國(guó)際首例！廣州醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一基因位點(diǎn)突變可能致嚴(yán)重胎兒心臟畸形！

3次人流、2次引產(chǎn)的41歲超高齡孕婦獲益生出健康寶寶

日前，記者從中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院獲悉，該院生殖醫(yī)學(xué)中心梁曉燕教授團(tuán)隊(duì)通過體外驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，在國(guó)際上首次證明了FLNC基因突變導(dǎo)致嚴(yán)重胎兒心臟畸形（法洛氏四聯(lián)征），并成功運(yùn)用第三代試管嬰兒胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)-單基因病技術(shù)（下稱PGT-M），通過對(duì)染色體拷貝數(shù)的檢測(cè)、基因致病位點(diǎn)的檢測(cè)以及家系連鎖分析等手段，為因上述原因無(wú)奈2次引產(chǎn)的41歲超高齡孕婦進(jìn)行移植并獲得臨床妊娠。今年8月17日，產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)順利產(chǎn)下一個(gè)6.58斤健康的大胖小子。目前，小寶貝已滿月，各項(xiàng)檢查均正常。

梁曉燕教授與小美母子合影

3次人流、2次引產(chǎn)，41歲超高齡孕婦陷入生育焦慮

孩子呱呱墜地，能聽到第一聲響亮的啼哭聲是每個(gè)家庭最幸福的時(shí)刻。然而對(duì)于小美（化名）及家人來說，他們經(jīng)歷了太多次從希望到絕望的反復(fù)循環(huán)。滿滿一頁(yè)的“既往病史”，記錄了她自結(jié)婚到現(xiàn)在，20年間經(jīng)歷了3次人流、2次引產(chǎn)...

“在最好的年齡結(jié)婚，不曾想到懷孕生子是一條披荊斬棘的坎坷之路，感覺天都要塌了……”小美說道。早年被診斷為“不孕癥”的她在2016年開始就在中山六院生殖中心進(jìn)行兩次人工授精，但均未成功；2017年及2019年，小美兩次經(jīng)過一代試管嬰兒成功受孕，但均在孕22周左右B超查出胎兒為嚴(yán)重心臟畸形（室間隔缺損、肺動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈騎跨等法洛氏四聯(lián)征表現(xiàn)），無(wú)奈含淚引產(chǎn)。

據(jù)介紹，2017年第一胎時(shí)，胎兒羊水染色體核型及染色體微陣列檢測(cè)均未見異常，小美自己也做了心臟彩超檢測(cè)，亦未見異常，但B超已提示胎兒心臟嚴(yán)重畸形，只能無(wú)奈引產(chǎn)；但是2019年懷第二胎相同的B超結(jié)果再次出現(xiàn)，這立刻也引起了醫(yī)生和小美的警惕——第二胎羊水家系全外顯子組測(cè)序檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶了FLNC基因的一個(gè)未報(bào)道過的新的突變位點(diǎn)，該突變遺傳自小美。

生殖中心團(tuán)隊(duì)對(duì)小美第二胎的檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步的分析，并找出其4年前引產(chǎn)的第一胎做過的組織石蠟切片，對(duì)石蠟切片中的組織進(jìn)行DNA提取并進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)第一次引產(chǎn)的胎兒也攜帶了該基因突變。

前兩次的孕中引產(chǎn)給小美帶來了極大的心理陰影，她不敢再貿(mào)然懷第三胎。但孩子是一個(gè)家庭愛的延續(xù)，隨著小美的年齡越來越大，她自己也害怕因?yàn)槟挲g問題而永遠(yuǎn)錯(cuò)失了生育孩子的機(jī)會(huì)。2021年，不想放棄的小美找到了梁曉燕教授。

兩次胎兒嚴(yán)重心臟畸形系基因突變所致？

梁曉燕介紹到，法洛四聯(lián)癥是臨床上最常見的先天性發(fā)紺性心血管病，患病率估計(jì)為 0.02%-0.04%。它的病因通常是未知的，危險(xiǎn)因素包括飲酒、患有糖尿病、40 歲以上或在懷孕期間患風(fēng)疹的母親，它還可能與唐氏綜合癥和其他導(dǎo)致先天性心臟缺陷的染色體缺陷或基因突變有關(guān)。

生殖中心梁曉燕教授出診中

仔細(xì)查看病史，梁曉燕發(fā)現(xiàn)小美并沒有任何心臟異常表現(xiàn)。不過在她的追問下，小美回憶起家族中有幾位成員患有不同程度的心臟?。盒∶赖膵寢層袛U(kuò)張性心肌病，30多歲起病，57歲時(shí)去世；小美的大姨有肥厚性心肌病，經(jīng)基因檢測(cè)并未攜帶FLNC基因突變；小美的小姨有二尖瓣脫垂，30多歲起病，基因檢測(cè)顯示攜帶FLNC基因突變；小美小姨的女兒30多歲時(shí)發(fā)現(xiàn)有室間缺損，后做了手術(shù)修復(fù)，其基因檢測(cè)同樣攜帶FLNC基因突變。

考慮到患者家系的復(fù)雜性：一方面，多位家庭成員患有心臟疾病，但臨床表現(xiàn)卻不一樣；另一方面，攜帶該基因突變的家族成員從無(wú)癥狀到胎兒期嚴(yán)重心臟畸形均有呈現(xiàn)。梁曉燕教授與方叢主任醫(yī)師、徐麗南副主任醫(yī)師及實(shí)驗(yàn)室人員經(jīng)過反復(fù)討論并查閱相關(guān)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)小美攜帶的該突變位點(diǎn)并未有文獻(xiàn)報(bào)道過，人群數(shù)據(jù)庫(kù)也無(wú)記錄，其致病性尚不確定。且目前FLNC突變報(bào)道的臨床表型均在兒童期及成年期，并無(wú)該基因變異會(huì)導(dǎo)致胎兒期心臟異常的報(bào)道。一個(gè)難題擺在了醫(yī)護(hù)人員面前：FLNC基因突變是否導(dǎo)致小美兩次胎兒嚴(yán)重心臟畸形（法洛氏四聯(lián)征）的原因尚不明確，這為是否對(duì)這對(duì)夫婦實(shí)施PGT-M進(jìn)行法洛氏四聯(lián)征阻斷帶來困難。

梁曉燕毅然做出決定，考慮到小美已經(jīng)是41歲的高齡孕婦，卵巢功能在直線下降，如果不盡快進(jìn)行PGT-M的話，年齡越大，成功的概率就越小。

大鼠心肌細(xì)胞圖

團(tuán)隊(duì)迅速設(shè)計(jì)了專屬的體外驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)——采用體外培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞制作了與小美一樣有FLNC基因突變的細(xì)胞模型，用特殊病毒將異常的基因?qū)氲酱笫蟮男募〖?xì)胞中，并對(duì)心肌細(xì)胞的蛋白表達(dá)以及相關(guān)功能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，進(jìn)一步明確了該突變的致病性。經(jīng)該院倫理委員會(huì)同意后，為小美進(jìn)行了PGT-M的檢測(cè)，通過對(duì)染色體拷貝數(shù)的檢測(cè)、基因致病位點(diǎn)的檢測(cè)以及家系連鎖分析，選擇了一枚染色體拷貝數(shù)正常并且不攜帶FLNC基因突變的胚胎進(jìn)行移植并獲得臨床妊娠。在2021年12月11日移植了一枚第6天胚胎評(píng)分為4BB，同時(shí)染色體拷貝數(shù)正常并且不攜帶母源突變的胚胎。

培養(yǎng)室張志強(qiáng)、何姝靜技師，檢測(cè)室王丹丹技師通過家系共分離分析及體外動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證

過五關(guān)斬六將，超高齡媽媽喜獲健康寶寶

移植12天后，小美懷著忐忑的心情去驗(yàn)孕，結(jié)果陽(yáng)性，成功邁出了第一步。接下來孕7周的看胎，孕12周的NT篩查，16周的羊水產(chǎn)前診斷染色體核型也都正常，基因檢測(cè)也顯示胎兒不攜帶FLNC的基因突變。

時(shí)間很快到了今年4月28日，孕20多周。因?yàn)榍?次都是在這個(gè)孕周發(fā)現(xiàn)胎兒心臟畸形的，因此，小美特別緊張。B超檢查結(jié)果令人振奮，顯示胎兒心臟結(jié)構(gòu)未見明顯異常，胎兒大小與孕周相符。小美喜極而泣，過五關(guān)斬六將，終于闖過了最難的這一關(guān)。接下就是安心等待生產(chǎn)了，由該院產(chǎn)科高羽主任團(tuán)隊(duì)為其保駕護(hù)航，整個(gè)孕期平穩(wěn)，終于在8月17日，順利剖娩下一名健康男嬰。在新生兒科郝虎主任團(tuán)隊(duì)的密切關(guān)注下，新生兒各方面都十分健康，心臟B超也顯示未見結(jié)構(gòu)異常。

該院產(chǎn)科高羽主任團(tuán)隊(duì)為小美進(jìn)行剖宮產(chǎn)

梁曉燕坦言，F(xiàn)LNC基因突變導(dǎo)致法洛氏四聯(lián)征的機(jī)理仍需要繼續(xù)研究，但突變位點(diǎn)的確定無(wú)疑有著重要意義。

她提醒，38歲以上女性有生育需求的；有過胎?；蚍磸?fù)不明原因自然流產(chǎn)；懷孕產(chǎn)檢異常，如B超異常等；夫妻雙方或雙方家族中有單基因病，如地中海貧血、血友病、多囊腎、遺傳性耳聾、苯丙酮尿癥等的，需注意檢查是否存在染色體或基因方面的問題。

(本報(bào)訊 通訊員：簡(jiǎn)文楊、戴希安、唐小雨)

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