“砒霜”治療白血病的精彩傳承

有一味古老的中藥因其神奇療效受世界矚目，它就是劇毒藥砒霜。來自砒霜的砷制劑，正在現(xiàn)代白血病治療領(lǐng)域發(fā)揮越來越大的作用。2015年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院終身教授張亭棟，因在使用砒霜（三氧化二砷）治療白血病上所作出的奠基性貢獻(xiàn)，榮膺年度“求是杰出科學(xué)家獎”。讓我們撥動時間的齒輪，回顧這一傳奇中藥制劑的代代傳承。

【史記】

上古時期——以毒攻毒——毒藥攻邪

上古之人，渾沌蒙昧，認(rèn)為人患病為各種魑魅魍魎附體作祟所致，治病需驅(qū)除這些鬼魅，除了詛咒祈禱，便采取以毒藥直接攻殺。實際生活中，部分毒物確實顯示出獨特的療效。《素問》曰：“毒藥攻邪，五谷為養(yǎng)?！?/p>

但運用毒藥必有代價，對此古人也爭議極大。 《論語·鄉(xiāng)黨》曰：“康子饋藥，拜而受之曰：‘丘未達(dá)，不敢嘗’”，孔子因不了解藥物的屬性，而不敢嘗試別人的贈藥。

有毒中藥在癌癥、風(fēng)濕病、皮膚病等領(lǐng)域運用最多，流傳下來并且至今在臨床仍有使用的有狼毒、烏頭、砒霜、鴉膽子、附子、巴豆等。

【緣起】

1971年

林甸縣民主公社衛(wèi)生院——713——張亭棟

當(dāng)年，林甸縣民主公社衛(wèi)生院采用有毒藥物醫(yī)治惡性腫瘤，效果很好，時任黑龍江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會理事長、原哈醫(yī)大一院中醫(yī)科主任張亭棟教授被任命為專家組組長、帶隊“采風(fēng)探秘”。

這種秘方由中藥砒霜、輕粉、蟾蜍等幾味劇毒物配制而成，最初用來治鼠瘡——淋巴結(jié)核，后來被改成針劑肌肉注射攻治各種癌癥，命名“713”。張亭棟調(diào)查發(fā)現(xiàn)，“713”對食道癌等惡性腫瘤有確切療效。

【奠基】

1974年

砒霜---張亭棟、韓太云---亞砷酸注射液

張亭棟經(jīng)過反復(fù)篩選和試驗，去掉秘方中的蟾蜍和輕粉，僅留下砒霜，發(fā)現(xiàn)仍有顯著作用。

砒霜的主要成分是三氧化二砷（亞砷酸），有劇毒，內(nèi)服治哮喘，外涂治惡瘡、頑癬，用時須慎之又慎。在已故朝鮮族藥劑師韓太云的配合和幫助下，張亭棟課題組大膽創(chuàng)新，將砒霜提純，最終精制成亞砷酸注射液。

1974年，亞砷酸注射液被用于治療白血病尤其是急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3型），取得可喜療效。

【出世】

20世紀(jì)80～90年代

急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3型）——張亭棟、王振義、陳竺——國家二類新藥

白血病俗稱為“血癌”，兒童和青少年死亡率較高。其中急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3型）是一種伴有特殊染色體異常的急性粒細(xì)胞白血病，起病急驟、病情兇險、病程短促、死亡率高。1986年，上海血液病研究所王振義等人在國際上率先應(yīng)用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化治療白血病M3型獲成功，可惜一旦因耐藥而復(fù)發(fā)，患者的存活非常渺茫。

王振義以及時任上海血液病研究所所長的陳竺，發(fā)現(xiàn)砷劑對急性早幼粒細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，并使癌細(xì)胞凋亡——即使其走向程序化死亡的“自殺”之路。對維甲酸化療耐藥的M3型病人，經(jīng)砷劑治療絕大部分獲得完全緩解，世界著名的《血液》雜志發(fā)表了陳竺和張亭棟共同撰寫的論文。

1996年，在奧蘭多召開的國際血液病學(xué)術(shù)大會上，陳竺院士代表課題組宣讀論文，題目是《三氧化二砷誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡及其分子機(jī)制的初步研究》。1999年，亞砷酸注射液被國家藥品食品管理局批準(zhǔn)為二類新藥。2000年，美國FDA在經(jīng)過驗證后亦批準(zhǔn)了亞砷酸的臨床使用。

【推進(jìn)】

21世紀(jì)

哈醫(yī)大一院——張廷棟、周晉—糾正并發(fā)癥、惠及兒童患者

科學(xué)的探索永無止境。作為砷劑治療白血病的發(fā)源地，哈醫(yī)大一院醫(yī)生代代傳承，對砒霜研究的“接力棒”始終步步延續(xù)。

黑龍江省醫(yī)學(xué)會血液病專業(yè)委員會主任委員、血液科主任周晉發(fā)現(xiàn)，精確控制亞砷酸靜脈輸注的速度和用藥量，可以極大程度地糾正沿用三十多年的三氧化二砷常規(guī)靜點時發(fā)生率較高的“高白細(xì)胞血癥”，降低致死性腦血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生率。周晉的這一發(fā)明因此于2004年獲國家教育部科技進(jìn)步一等獎。

與此同時，周晉領(lǐng)銜的另一項課題《單一應(yīng)用亞砷酸治療初發(fā)性兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病的研究》，代表性地發(fā)現(xiàn)亞砷酸治療兒童M3型白血病，與維甲酸聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素方案療效相當(dāng)，且不存在明顯的慢性砷中毒及繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險。

【展望】

未來

靶點、數(shù)控——周晉課題組、全國——更高效、更低毒、更廣譜、更經(jīng)濟(jì)

砒霜是劇毒藥，怎樣做到更高效更低毒？周晉領(lǐng)銜的課題組“鎖定”了亞砷酸作用的3個細(xì)胞膜靶點（正是這些靶點引起了亞砷酸細(xì)胞毒損傷），明確了亞砷酸療法不良反應(yīng)的癥結(jié)所在；發(fā)明的“亞砷酸持續(xù)緩慢輸注法”和“數(shù)學(xué)模型控制下的甘露醇助透法”，經(jīng)哈醫(yī)大第一醫(yī)院及國內(nèi)十余家高等醫(yī)藥院校附屬醫(yī)院臨床統(tǒng)計資料表明，在減少并發(fā)癥、降低死亡率方面效果突出。新的給藥方式對急性早幼粒細(xì)胞白血病，首次用藥完全緩解率較傳統(tǒng)方法高11.5%，且對傳統(tǒng)給藥不敏感的部分其他白血病亞型亦呈現(xiàn)出肯定的療效。而且，醫(yī)療費用較傳統(tǒng)用藥方法大大降低。

目前，哈醫(yī)大一院正繼續(xù)擴(kuò)大亞砷酸抗白血病的臨床樣本，對其長期療效和遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行追蹤隨訪。同時，該院已將此方法推廣到對癌性胸水和肝癌的動脈內(nèi)持續(xù)灌注等實體瘤的治療中。未來，亞砷酸這個“中國奇跡”將譜寫更精彩的篇章。

【對話】

張亭棟

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院終身教授，因發(fā)明亞砷酸注射液榮獲國家中醫(yī)藥管理局科技進(jìn)步二等獎、國家自然科學(xué)二等獎、中國專利優(yōu)秀獎及第三屆國際發(fā)明專利獎。2014年榮獲中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎，榮膺2015年度“求是杰出科學(xué)家獎”?！皝喩樗嶙⑸湟骸北辉u為20世紀(jì)中國十大科技發(fā)明之一。

大眾醫(yī)學(xué)：您發(fā)明的亞砷酸是注射液，有網(wǎng)上消息稱港大醫(yī)學(xué)院研制成功砒霜口服處方藥，用于不限于M3型的白血病治療，此消息是否屬實？

張亭棟：我院血液內(nèi)科現(xiàn)在只以三氧化二砷注射液治療白血病M3型，關(guān)于砒霜有無口服方藥劑，本人不知情，不做評價。

大眾醫(yī)學(xué)：

砷劑來自民間偏方，您的成就使古老的中醫(yī)藥獲得世界矚目。民間也因此掀起偏方熱，尤其是癌癥病人，對中醫(yī)以毒攻毒療法投注很大的熱情。對此，您有何忠告？

張亭棟：無論是白血病還是其他癌癥，肯定是一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)正規(guī)就醫(yī)。砒霜屬劇毒，不可私自服用。關(guān)于以毒攻毒的忠告，個人有以下想法：以毒攻毒是指某些毒性較大的藥物有著顯著的治療效果，在保證用藥安全的前提下，可用適量的毒藥來治療某些腫瘤、惡瘡、腫毒等。我們當(dāng)前對以毒攻毒的深入理解應(yīng)該進(jìn)一步提高，要用現(xiàn)代的科學(xué)方法，進(jìn)行多方面的研究、觀察。不但要搞清它的效果如何，還要搞清它的機(jī)制，否則有可能傷及生命。

周晉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院院長，教授，血液內(nèi)科主任。黑龍江省血液腫瘤研究所所長，中華醫(yī)學(xué)會黑龍江省血液病專業(yè)委員會主任委員。擅長白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病診治及造血干細(xì)胞移植，尤其是三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病和惡性腫瘤診療方法的創(chuàng)新。

大眾醫(yī)學(xué)：

亞砷酸注射液治療M3型白血病，貴院的病人隨訪情況怎樣？近年有哪些特別有意義的病例？

周晉：我科經(jīng)治的大多數(shù)白血病，可存活3～5年；治療有效并好轉(zhuǎn)的M3型患者，能夠長期存活，其中存活時間最長的患者已渡過37年“新生”，有的患者已經(jīng)結(jié)婚，有的已生下了孩子。

2006年，廣州的鄭先生在當(dāng)?shù)卮_診為急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3），來我院時已伴彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），病情非常危重。我科采取了亞砷酸儲蓄緩慢靜脈輸出法，經(jīng)過30天的治療，病人癥狀緩解，血象、骨髓象等相關(guān)檢查恢復(fù)了正常，達(dá)到了完全緩解。這樣的病例驗證了三氧化二砷持續(xù)緩慢靜脈輸注法對沿用30多年的常規(guī)靜點法的優(yōu)化。目前，這一療法已在國內(nèi)外多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步臨床推廣和應(yīng)用。

2011年，江西6歲的小江因口腔血泡、牙齦滲血、鼻腔出血發(fā)熱，在當(dāng)?shù)卮_診為急性早幼粒細(xì)胞白血病伴DIC（彌散性血管內(nèi)凝血），經(jīng)維甲酸化療沒有好轉(zhuǎn)跡象，生命垂危。而且同時伴有支氣管哮喘，更為嚴(yán)重的是地塞米松過敏。一家人絕望之際由痊愈的老病人指引來到我院，經(jīng)亞砷酸緩慢輸注法治療32天轉(zhuǎn)危為安。這是亞砷酸療法在兒童白血病治療方面的成功范例，可愛的小江現(xiàn)在已上小學(xué)，成績非常優(yōu)秀。

大眾醫(yī)學(xué)：

未來，亞砷酸注射液將怎樣讓更多的病人受益？

周晉：作為東三省的領(lǐng)頭羊，我院建立了遠(yuǎn)程會診中心，可以連接周邊省市醫(yī)院的疑難病例；也可以連接美國、加拿大、澳大利亞等海外地區(qū)，對疑難病例實現(xiàn)無縫會診。

有研究表明，亞砷酸對其他類型白血病也有效，例如急性粒細(xì)胞白血病部分分化型、急性單核細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病等，還在多發(fā)性骨髓瘤、婦科腫瘤、泌尿系腫瘤的實驗室及臨床治療中取得了長足的進(jìn)展。在皮膚疾病治療方面的探索，我們也正在積極研究中。

古代的“天下第一奇毒”鶴頂紅，究竟是什么東西？

古代的天下第一奇毒鶴頂紅其實就是我們所說的砒霜，從化學(xué)的成分來說，它其實就是三氧化二砷。這種毒藥的顏色是血紅色的，非常的鮮艷，這種顏色就非常像我們仙頂鶴頭頂上的那一塊紅色印記，所以鶴頂紅的名字就是這樣由來的。這種毒藥只是和丹頂鶴頭頂上的那一塊紅色印記，其實只有顏色上相像而已，并不是用丹頂鶴頭上的那塊印記來入藥所制成的毒藥，所以大家應(yīng)該不用去誤解他。

砒霜這種藥材我們在中藥里是非常常見的一味藥，平常有一些人要開中藥，有時候醫(yī)生也會給你開少量的砒霜?，F(xiàn)在有一些醫(yī)學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)砒霜竟然還可以用來治療白血病。它可以使癌細(xì)胞進(jìn)行一個凋亡作用。所以，有一些白血病患者也會用砒霜進(jìn)行治療。

當(dāng)時古代的人們所用的砒霜量都非常少，所以身體也不會有太大的變化，如果砒霜一旦有非常多的量進(jìn)入到了人體，那么砒霜中的砷元素就會使血液細(xì)胞的溶氧機(jī)制遭到一場使血液發(fā)生質(zhì)的改變。這種改變會讓我們的血液運送氧氣的能力變差，導(dǎo)致我們的新陳代謝會逐漸的降低，人也會因此而變得頹廢。他所以在古代的時候，如果要下砒霜這個毒藥給別人。他們都是每一天放一點點，因為這種藥其實是慢性毒藥，這樣殺人才會使人死的沒有線索可循。

所以鶴頂紅。也就是砒霜才會在古代受到如此高的評價，被稱為天下第一奇毒，就是因為它可以殺人于無形。它溶于水是沒有顏色的。只有用銀針才可以將它試出來，因為銀針會被它里面的砷元素氧化。銀針一旦被氧化就會生成氧化銀，而氧化銀是黑色的，所以古代試毒都是用銀針去試。

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