吸入用布地奈德混懸液、氨茶堿聯(lián)合霧化吸入治療成人哮喘療效觀察

吸入用布地奈德混懸液、氨茶堿聯(lián)合霧化吸入治療成人哮喘療效觀察

目的：吸入用布地奈德混懸液、氨茶堿聯(lián)合霧化吸入治療成人哮喘療效。方法：將臨床確診為哮喘的136例隨機(jī)分為兩組：兩組均在給予抗感染、口服β2受體激動(dòng)劑、口服糖皮質(zhì)激素等全身用藥綜合治療基礎(chǔ)上，觀察治療組68例加用吸入用布地奈德混懸液、氨茶堿聯(lián)合霧化吸入；對(duì)照組68例只給予地塞米松霧化吸入。觀察用藥后患者咳嗽、喘息、呼吸困難及肺部喘鳴音減輕、消退時(shí)間及肺功能變化。結(jié)果：與對(duì)照組比較，治療組的癥狀、體征改善優(yōu)于對(duì)照組，病程縮短，且治愈率明顯高于對(duì)照組（P〈0．01）。兩組患兒均未發(fā)現(xiàn)的副作用及不良反應(yīng)。結(jié)論：吸入用布地奈德混懸液、氨茶堿聯(lián)合霧化吸入治療成人哮喘，可以明顯改善癥狀及縮短病程，提高治愈率，值得臨床推廣。

完成機(jī)構(gòu)：內(nèi)邱縣人民醫(yī)院,河北內(nèi)邱054200

兒童支氣管哮喘的5種常見治療藥物

作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 張海威

支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶，常在夜間或凌晨發(fā)作或加劇。

在我國支氣管哮喘初發(fā)多在1-6歲，多見于3歲以內(nèi)發(fā)病，發(fā)病率達(dá)0.5%-3.33%，多數(shù)患兒可經(jīng)治療緩解或自行緩解，部分兒童哮喘在青春期可完全消失。但也有患兒持續(xù)存在氣道高反應(yīng)性和可變性氣流受阻，隨著病程延長，可形成不可逆的氣道重構(gòu)，增加兒童成年后發(fā)生慢阻肺疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，兒童哮喘治療應(yīng)盡早開始，并堅(jiān)持長期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化治療原則。治療哮喘的藥物包括控制藥物和緩解藥物?？刂扑幬锸情L期使用的藥物，用于抑制氣道炎癥。緩解藥物是指能快速緩解支氣管收縮及其他伴隨急性癥狀的藥物，用于哮喘急性發(fā)作期，按需使用。

兒童哮喘發(fā)作的最常見體征為呼氣哮鳴音，如果臨床表現(xiàn)不明顯，則可做支氣管激發(fā)試驗(yàn)，陽性結(jié)果提示存在氣道高反應(yīng)性，陰性結(jié)果對(duì)排除哮喘有價(jià)值；另外如果每日最大呼氣流量變異率大于13%，或吸入短效β2受體激動(dòng)劑后15分鐘一秒用力呼氣量增加12%等，都有助于提高兒童哮喘的診斷率。

一、 誘發(fā)因素

兒童支氣管哮喘發(fā)作的誘發(fā)因素有多種，根除誘因是關(guān)鍵。

1.呼吸道感染（尤其是病毒及支原體感染）；

2.吸入過敏原（花粉、塵螨、動(dòng)物毛屑及排泄物、蟑螂、真菌等）；

3.食入過敏原（牛奶、魚、蝦、雞蛋和花生等）；

4.強(qiáng)烈的情緒變化；

5.運(yùn)動(dòng)和過度通氣、冷空氣；

6.粉塵及氣體等；

二、急性發(fā)作期的治療

兒童哮喘急性發(fā)作，主要臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生或加重的咳嗽和喘息，肺部可聞及呼氣相哮鳴音。哮喘急性發(fā)作期治療的主要目的在于解除氣道痙攣，減少氣道炎癥，迅速控制病情，因此其非藥物治療包括氧療和機(jī)械通氣，藥物治療主要包括吸入短效β2受體激動(dòng)劑、吸入抗膽堿能藥物、糖皮質(zhì)激素、茶堿等 。

非藥物治療： 氧療：氧氣，有低氧血癥者,維持血氧飽和度在0.94~0.98。機(jī)械通氣：氧氣和空氣，經(jīng)合理聯(lián)合治療，癥狀仍持續(xù)加重，并出現(xiàn)呼吸衰竭征象時(shí)，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用，治療前禁用鎮(zhèn)靜劑。

藥物治療：

1、吸入選擇性短效β2受體激動(dòng)劑：沙丁胺醇、特布他林是急性發(fā)作的首選一線藥物

2、吸入短效抗膽堿能藥物:異丙托溴銨是急性發(fā)作聯(lián)合治療藥物，與吸入選擇性短效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)用可增加支氣管舒張效應(yīng)

3、糖皮質(zhì)激素：

早期應(yīng)用大劑量吸入型糖皮質(zhì)激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松等有助于急性發(fā)作的控制，可短期使用。但病情嚴(yán)重時(shí)不能替代全身糖皮質(zhì)激素治療，全身用糖皮質(zhì)激素如潑尼松、甲潑尼龍、氫化可的松等。

4、其他治療藥物：

硫酸鎂有助于危重哮喘癥狀的緩解；氨茶堿不常規(guī)使用，如哮喘發(fā)作經(jīng)上述藥物治療仍不能有效控制，可酌情使用。

三、兒童哮喘長期治療方案

控制哮喘需要醫(yī)生和病人共同的努力，必須堅(jiān)持長期治療才能控制。 6歲兒童哮喘的長期治療方案（分5級(jí)），<6歲兒童哮喘長期治療方案（分4級(jí)），通過對(duì)兒童哮喘癥狀控制水平及急性發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重度的綜合評(píng)估，考慮適時(shí)升級(jí)或降級(jí)治療。

1、吸入糖皮質(zhì)激素 ：吸入糖皮質(zhì)激素是兒童哮喘控制的優(yōu)選藥物，但是長期使用要注意可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。對(duì)于小于6歲患兒使用低劑量吸入激素，維持良好控制3~6個(gè)月，可考慮停藥。

2、白三烯受體拮抗劑 ：此類藥物如孟魯司特鈉，可有效抑制半胱氨酰白三烯，改善呼吸道炎癥，是兒童哮喘控制治療的備選一線藥物。既可單藥用于輕度兒童哮喘的控制治療，也可與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用于中、重度兒童哮喘的治療。

3、吸入激素+長效β2受體激動(dòng)劑 ：對(duì)于部分不愿或不能持續(xù)使用吸入激素控制治療的6歲及以上兒童，可以考慮按需使用吸入激素+長效β2受體激動(dòng)劑（如布地奈德福莫特羅等），有利于降低吸入激素的劑量。

4、對(duì)于難治和重癥哮喘，抗IgE單克隆抗體如奧馬珠單抗、長效抗膽堿能藥物如噻托溴銨等可作為前述控制藥物的附加治療，但不能單獨(dú)使用。抗白細(xì)胞介素5抗體如美泊利單抗已在國外被批準(zhǔn)用于6歲及以上嚴(yán)重嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的兒童。

四、關(guān)于兒童霧化吸入給藥的問與答

1. 問：哮喘急性發(fā)作什么時(shí)間給藥？

答：急性發(fā)作需在第一時(shí)間內(nèi)予以及時(shí)恰當(dāng)?shù)闹委?，以迅速緩解氣道阻塞癥狀。

2. 問：兒童霧化吸入給藥的優(yōu)點(diǎn)?

答：霧化吸入給藥直接作用于呼吸道，局部濃度高、吸收好、起效快，所需劑量較小，全身不良反應(yīng)較輕；藥物劑量易控制且使用方法方便，只需平靜呼吸即可使肺部吸入較高的藥量等優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于打針、吃藥容易哭鬧，配合度低的兒童患者。

3.問：兒童霧化吸入給藥的方法？

答：建議使用氧氣作為驅(qū)動(dòng)力，氧氣流量宜為6-8L/min。；.吸入用布地奈德混懸液用前應(yīng)振搖小瓶；吸入用布地奈德、異丙托溴銨溶液等可用生理鹽水稀釋至終體積2-4ml，不適宜過大。

4. 問：兒童霧化吸入給藥時(shí)需要注意什么？

答：霧化吸入前30分鐘不應(yīng)進(jìn)食，清潔口腔；霧化時(shí)取坐位或半坐位，使用面罩時(shí)務(wù)必將面罩罩住口鼻，使用口含嘴時(shí)含嘴不要太深入喉部；霧化吸入布地奈德混懸液后要用水洗臉和用水或氯化鈉溶液漱口，防止感染。

5. 吸入β2受體激動(dòng)劑起效迅速、療效好可以長期使用嗎？

答：霧化吸入β2受體激動(dòng)劑不應(yīng)長期用藥，否則形成耐受性，療效降低，甚至可能使喘息加重。霧化吸入不能隨意增加藥物劑量或使用次數(shù)，反復(fù)過量使用可導(dǎo)致支氣管痙攣，如有發(fā)生應(yīng)立即停藥或咨詢醫(yī)生換藥。

6.吸入性糖皮質(zhì)激素的使用會(huì)不會(huì)影響兒童生長發(fā)育？

答：有研究表明低劑量吸入激素治療對(duì)兒童生長發(fā)育、骨質(zhì)代謝、下丘腦-垂體-腎上腺軸沒有明顯的抑制作用，但兒童應(yīng)避免長期大劑量使用。

參考文獻(xiàn)：

[1]《臨床藥物治療學(xué)-兒科疾病》（2016年版）

[2] 兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議（2020年版）

吸入用布地奈德混懸液的藥理毒理

本品不為含鹵素的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有抑制呼吸道炎癥反應(yīng)，減輕呼吸道高反應(yīng)性，緩解支氣管痙攣等作用。布地奈德是一種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素活性和弱鹽皮質(zhì)激素活性的抗炎性皮質(zhì)類固醇藥物。在標(biāo)準(zhǔn)體外模型及動(dòng)物模型中，布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和力約為皮質(zhì)醇的200倍，其局部抗炎能力約為后者的1000倍（大鼠巴豆油致耳水腫試驗(yàn)）。作為全身活性評(píng)價(jià)結(jié)果，布地奈德在大鼠胸腺退化試驗(yàn)中，經(jīng)皮下給藥的效能約為皮質(zhì)醇的40倍，而其口服給藥的效能約為后者的25倍。吸入用布地奈德混懸液的活性來自于其活性藥物布地奈德。在糖皮質(zhì)激素受體親和力研究中，22R構(gòu)型的活性約為其差向異構(gòu)體22S構(gòu)型的2倍。體外研究顯示，兩種構(gòu)型的布地奈德之間并不相互轉(zhuǎn)化。糖皮質(zhì)激素在哮喘炎癥中的確切作用機(jī)制尚不清楚。炎癥是哮喘發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要部分。糖皮質(zhì)激素已被認(rèn)證實(shí)對(duì)多種細(xì)胞類型(如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞)和介導(dǎo)因子(如組胺、類花生酸類及細(xì)胞因子類)參與的過敏性或非過敏性炎癥存在廣泛的抑制作用。糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘的治療效果可能歸功于其抗炎作用。在針對(duì)哮喘患者進(jìn)行的一系列包括吸入驅(qū)動(dòng)劑、多劑量干粉吸入劑、霧化吸入混懸劑在內(nèi)的不同配方及給藥系統(tǒng)的廣泛吸入性布地奈德制劑的研究表時(shí)，局部抗炎活性與糖皮質(zhì)激素全身給藥治療相比顯示出了優(yōu)勢(shì)。這一現(xiàn)象可以解釋為局部給藥所獲得的相對(duì)更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收藥物顯著的肝臟首過降解效應(yīng)(85%-95%)以及低效能的代謝產(chǎn)物。藥效學(xué)傳統(tǒng)劑量的吸入布地奈德的治療效果很大程度上可以通過其對(duì)呼吸道的局部作用加以解釋。為了確認(rèn)全身吸收并非吸入性布地奈德臨床療效的顯著影響因素，因而在成年哮喘患者中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究用于比較400ug布地奈德經(jīng)配有定距管的加壓定量吸入裝置給藥與1400ug口服給藥以及安慰劑治療的效果差異。該研究證實(shí)，盡管兩種制劑的系統(tǒng)藥物濃度水平大體接近，吸入性布地奈德存在治療效果，而口服布地奈德卻未顯示出臨床療效。在吸入布地奈德混懸液后，對(duì)哮喘癥狀控制情況的改善出現(xiàn)于開始治療后的2-8天內(nèi)，但在隨后的4-6周仍沒有達(dá)到該藥的最大治療收益。已經(jīng)通過多種應(yīng)激性模型(包括組胺、乙酰甲膽堿、焦亞硫酸鈉以及單磷酸腺苷)證實(shí)了布地奈德經(jīng)干粉吸入器給藥可以減少哮喘患者的支氣管高反應(yīng)性。但這些模型與臨床實(shí)踐的關(guān)聯(lián)性尚不明確。布地奈德采用1600ug每日劑量(每次800ug，每天兩次)經(jīng)干粉吸入器進(jìn)行預(yù)防性給藥2周后，可以減少宿主吸入變應(yīng)原刺激后的急性期過敏反應(yīng)(早期反應(yīng))以及延緩(后期反應(yīng)中)FEV1的下降。吸入用布地奈德混懸液對(duì)HPA功能軸的影響通過三項(xiàng)，為期12周，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行了探索，研究對(duì)象為年齡在6個(gè)月到8歲之間，持續(xù)存在哮喘的293名兒童患者。對(duì)于大多數(shù)患者，在給予推薦劑量的吸入用布地奈德混懸液治療后，采用短期二十四肽促皮質(zhì)素(ACTH)刺激試驗(yàn)評(píng)價(jià)的應(yīng)激反應(yīng)中皮質(zhì)醇生成增加的能力并未發(fā)生變化。在年齡6個(gè)月至2歲的患兒亞組(n=21)中，患者分別接受每日總給藥劑量相當(dāng)于0.25mg(n=5)、0.5mg(n=5)、1mg(n=8)的吸入用布地奈德混懸液或者安慰劑(n=3)給藥治療后，在12周的ACTH-刺激的皮質(zhì)醇水平相對(duì)于基線時(shí)的平均變化有所下降，而安慰劑組在12周時(shí)峰皮質(zhì)醇水平有所增加。這些變化與安慰劑相比平均差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。另一項(xiàng)試驗(yàn)在141名年齡6-12個(gè)月，患有輕度至中度哮喘或復(fù)發(fā)/特續(xù)性哮鳴的兒童患者中進(jìn)行了研究。所有患者隨機(jī)分配接受每日一次的0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混懸液，或者安慰劑治療。在0.5mg、1mg的吸入用布地奈德混懸液，及安慰劑治療組中分別有總計(jì)28、17和31名患者在研究的基線期和試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行了ACTH刺激后的血清皮質(zhì)醇水平的評(píng)價(jià)。吸入用布地奈德混懸液治療的患者與安慰劑治療組相比，12周時(shí)ACTH刺激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇扣除基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇水平后，與基線期相比的平均水平改變沒有顯示出腎上腺抑制。然而，這一試驗(yàn)中的7名患者(其中4人接受本品0.5mg,2人接受本品1mg，另外1人接受安慰劑治療)在第12周時(shí)顯示出了正?；€刺激皮質(zhì)醇水平(500nmol/L) 朝著低于正常水平([500nmol/L)的偏移。在接受吸入用布地奈德混懸液治療的這些患者中的4人，皮質(zhì)醇水平接近了500nmol/L的截?cái)嘀怠Ｎ胗貌嫉啬蔚禄鞈乙?.5mg，每日兩次給藥，以及吸入用布地奈德混懸液1mg和2mg，每日兩次給藥(分別為臨床推薦每日最高總劑量的2倍和4倍)對(duì)24小時(shí)尿皮質(zhì)醇排泄的影響，在18名6-15歲的持續(xù)哮喘的兒童患者中，采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)(每個(gè)劑量水平治療4周)進(jìn)行了研究。以2倍和4倍于臨床推薦每日劑量給藥可以使尿液中皮質(zhì)醇排泄量呈現(xiàn)劑量依賴性的減少。與研究的導(dǎo)入期相比，這兩種更高劑量的吸入用布地奈德混懸液(1mg和2mg，每日兩次)能夠顯著性地減少(43-52%)尿液中皮質(zhì)醇的排泄。吸入用布地奈德混懸液的最高推薦劑量，即每日總劑量1mg，并未被證實(shí)能夠相比于導(dǎo)入期水平顯著性降低尿液中皮質(zhì)醇的排泄。

吸入用布地奈德混懸液可以長時(shí)間用嗎 會(huì)產(chǎn)生耐藥嗎

地奈德混懸液就是一種化學(xué)藥品，長期使用對(duì)身體有一定的影響，特別是用量過大的朋友。還有一個(gè)問題是長期應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液身體會(huì)不會(huì)產(chǎn)生耐藥。 哮喘病人需要長期使用吸入用布地奈德混懸液，副作用很小，用后要漱口，最好看看什么過敏，避免過敏原刺激。一般半年沒有復(fù)發(fā)可以減量，避免延誤刺激還有異味刺激，化妝品味道太大也不行。 嬰幼兒哮喘多由于對(duì)感染過敏所致，患兒往往有患濕疹或其他過敏史。哮喘有反復(fù)發(fā)作的傾向，一旦確診，須堅(jiān)持治療。吸入用布地奈德混懸液是激素類的止咳劑，雖然是局部用藥，但是也是有副作用的，建議不要長期使用。文獻(xiàn)報(bào)道及吸入用布地奈德混懸液上市后的使用經(jīng)驗(yàn)提示可能發(fā)生以下不良反應(yīng) ：輕度喉部刺激，咳嗽、聲嘶 ;口咽部念珠菌感染;速發(fā)或遲發(fā)的過敏反應(yīng)，包括皮疹、接觸性皮炎、蕁麻疹、血管性水腫和支氣管痙攣 ;精神癥狀，包括緊張、不安、抑郁和行為障礙等。極少數(shù)病例報(bào)道，用吸入糖皮質(zhì)激素治療后產(chǎn)生皮膚淤血;在極少數(shù)病例，吸入糖皮質(zhì)激素后發(fā)生支氣管痙攣，機(jī)制不詳 ;極少數(shù)病例在吸入糖皮質(zhì)激素后產(chǎn)生全身用藥作用的癥狀和體征，包括腎上腺功能減退和生長減緩，這或許與用藥劑量、時(shí)間、合用激素及先前使用激素情況、個(gè)人敏感性有關(guān)。

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