生長激素缺乏癥

生長激素主要是腦垂體分泌的激素類型，主要是主宰著人的生長發(fā)育以及常見的功能性的生長，所以生長激素對(duì)于人體有很高的臨床意義，在生活中常見的疾病就是生長激素缺乏癥，生長激素的是人類促進(jìn)生長的影響的身高的因素很多，在兒童和青少年時(shí)期的主要是由于垂體分泌不足或者是缺乏都會(huì)出現(xiàn)一個(gè)生長的影響。

生長激素缺乏癥其他的原因還有一些營養(yǎng)不良種族遺傳以及社會(huì)心理因素，具體疾病包括內(nèi)分泌以及腦部疾病都會(huì)導(dǎo)致一些生長激素缺乏，所以在生活中的缺乏那也是有常見的表現(xiàn)的。

特發(fā)性生長激素缺乏癥患兒出生時(shí)身長、體重往往正常，數(shù)月后才開始生長發(fā)育延緩，但常不被發(fā)覺，多在2～3歲后和同齡兒童的差別愈見顯著，但生長并不完全停止，只是生長速度極為緩慢，一般每年不超過4～5cm。成年后身高一般不超過130cm。骨齡幼稚，骨骺久不融合，牙成熟遲緩。體態(tài)一般尚勻稱，成年后多仍保持童年體型和外貌，皮膚較細(xì)膩而干燥，有皺紋，皮下脂肪可略豐滿。

患者至青春期，性器官不發(fā)育，第二性征缺如。男性生殖器小，與幼兒相似，睪丸細(xì)小，多伴有隱睪癥，無胡須;女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，乳房不發(fā)育。單一生長激素缺乏者可出現(xiàn)性器官發(fā)育與第二性征，但往往明顯延遲。部分病人尚有TSH和(或)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏的表現(xiàn)，但多數(shù)僅在內(nèi)分泌激素檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

智力發(fā)育一般正常，學(xué)習(xí)成績與同年齡者無差別，但年長后常因身材矮小而抑郁寡歡，不合群，有自卑感。

孩子生長激素缺乏怎么辦？有哪些表現(xiàn)？

對(duì)于發(fā)育正常的孩子來說，生長激素能后通過血液在全身進(jìn)行循環(huán)，從而起到促進(jìn)生長的作用。而生長激素缺乏主要是指大腦中分泌該種激素的腦垂體出現(xiàn)功能性障礙，導(dǎo)致生長激素分泌不足，這也是常見的兒童內(nèi)分泌類疾病的一種。

那么兒童缺乏生長激素有什么表現(xiàn)呢？生長激素缺乏的直接表現(xiàn)就是生長發(fā)育比同齡孩子緩慢，不過生長發(fā)育緩慢和身材矮小還是有區(qū)別的，家長也需理性判斷，如果家族中身材矮小人比較多，那孩子也可能身材矮小，但是只要他的生長速度正常，就無大礙，所以家長們可以把生長發(fā)育緩慢作為一條重要的判別標(biāo)準(zhǔn)。家長還可以觀察自己的孩子是不是比同齡孩子身體瘦弱、是不是換新衣服的周期比較長等來判斷自己的孩子是不是生長發(fā)育遲緩。

如果出現(xiàn)了生長發(fā)育緩慢，家長該如何做呢？建議家長還是要帶看子去看兒童內(nèi)分泌的專家，通過體重、身高、骨齡、血液、骨齡等的檢查，得出孩子生長發(fā)育的真實(shí)情況。目前，治療兒童生長激素缺乏癥的主要醫(yī)學(xué)手段是注射生長激素，不過生長激素的作用發(fā)揮和孩子本身的身體素質(zhì)有關(guān)，越及時(shí)的治療，藥物作用越明顯，其次還要輔助以均衡營養(yǎng)的膳食、適量的運(yùn)動(dòng)以及積極樂觀地心理，所以家長們?cè)谂愫⒆舆M(jìn)行生長激素注射的治療時(shí)期一定不要有壓力，盡量給孩子創(chuàng)造一種樂觀、積極的氛圍，如此，孩子才能真正輕松、快樂，治療效果也才會(huì)更加明顯。

生長激素缺乏不僅會(huì)影響孩子外在的身體形象，身材矮小等還會(huì)造成孩子的自卑心理，影響孩子的社交、學(xué)習(xí)以及以后的擇業(yè)等，所以家長們一定要早發(fā)現(xiàn)，早治療。

生長激素缺乏癥是怎么引起的？

(一)發(fā)病原因
1特發(fā)性生長激素缺乏癥占此類病人的絕大多數(shù),其具體原因尚不十分清楚?，F(xiàn)有的資料表明,大多數(shù)特發(fā)性生長激素缺乏癥的原因病變?cè)谙虑鹉X,其生長激素釋放激素(GHRH)的釋放明顯減少，一些尸檢資料發(fā)現(xiàn)，垂體前葉內(nèi)有足夠的生長激素細(xì)胞數(shù)目與相當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)生長激素儲(chǔ)存，這些患兒對(duì)用GHRH及其類似物治療的反應(yīng)良好。GHRH不僅能促使垂體的生長激素細(xì)胞生長發(fā)育與分泌激素，它還能促使GH基因的表達(dá)，從而促進(jìn)GH基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯、合成與儲(chǔ)備?，F(xiàn)在較普遍認(rèn)為此癥是患兒有早期下丘腦病變，使GHRH細(xì)胞受損，最終GHRH的分泌頻率、分泌量均減少，使垂體的GH細(xì)胞接收不到足夠的信號(hào)，以致GH細(xì)胞發(fā)育不良，激素的儲(chǔ)存與分泌減少。導(dǎo)致下丘腦GHRH細(xì)胞受損的直接原因，現(xiàn)在看來是多因素的，包括出生前下丘腦發(fā)育不良，出生時(shí)和出生后的感染，甚至與自身免疫有關(guān)，還可能與出生時(shí)的缺氧、產(chǎn)傷有關(guān)。這些因素完全有可能引起其他下丘腦和垂體的激素分泌異常，但特發(fā)性生長激素缺乏癥幾乎都是孤立的生長激素缺乏。該類病人受致病因子作用后，如產(chǎn)生其他的釋放激素或釋放抑制激素，臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查在現(xiàn)有的激素檢測水平上應(yīng)能發(fā)現(xiàn);看來致病因子還不十分明確，上述可能的原因與GHRH細(xì)胞選擇性受損的環(huán)節(jié)還有待進(jìn)一步研究。另外有相當(dāng)一部分病人對(duì)GHRH治療無明顯反應(yīng)或反應(yīng)不良，特發(fā)性垂體性侏儒不僅有下丘腦的原發(fā)病變，垂體本身也可能因產(chǎn)傷、出生時(shí)感染和缺氧，以及出生后感染、自身免疫等因素引起病變。由于該病的病情是一種良性過程，目前尚缺乏直接與下丘腦和垂體有關(guān)的生理、生化、病理的詳細(xì)資料。
2.先天性生長激素缺乏癥先天性GH缺乏的病人出生時(shí)身高正常，仔細(xì)檢查第1年內(nèi)就可發(fā)現(xiàn)生長遲緩，1～2歲就有明顯的生長障礙，其GH缺乏的程度可重可輕，輕者生長也較明顯遲緩，因?yàn)檫@一類病人除GH缺乏外，多數(shù)還有其他下丘腦垂體激素的缺乏，患兒智力一般正常。CT或MRI可發(fā)現(xiàn)下丘腦和垂體部有器質(zhì)性病變，也可無特殊發(fā)現(xiàn);該病變部位可有或無解剖異常。
先天性垂體缺如是一種常染色體隱性遺傳病，該病非常罕見，患兒有嚴(yán)重的腺垂體功能減退，無或只有空的蝶鞍。
遺傳性生長激素缺乏癥實(shí)際上是GH基因缺失引起的，此類病人病情多嚴(yán)重，出生后6個(gè)月就能發(fā)現(xiàn)生長障礙。此類病人中最常見的是GH基因中7.5kb的堿基片段丟失引起的垂體性侏儒，按遺傳方式與對(duì)治療的反應(yīng)和體內(nèi)內(nèi)源性生長激素的活性，可分為4種(表1)。
3.下丘腦及垂體的器質(zhì)性病變下丘腦和垂體受到后天性破壞，可使病人出現(xiàn)獲得性的GH缺乏或減少。臨床上常見的情況有腫瘤(主要是顱咽管瘤)、席漢(Sheehan)綜合征、外傷、感染、垂體卒中、下丘腦和垂體受過放射源照射等。此類患兒多伴有其他垂體功能不足的癥狀，單一GH缺乏很少見;即使臨床以生長障礙為主，多半還能檢查到其他激素缺乏的表現(xiàn)。
4.社會(huì)心理因素此類病人在國內(nèi)未見報(bào)道?；純籂I養(yǎng)正常，但可有怪癖等心理障礙。垂體的GH細(xì)胞正常，GH分泌水平在一部分病人中低下，一部分正常，主要可能與GHRH的脈沖式分泌失常，導(dǎo)致GH的分泌方式、脈沖的頻率與時(shí)間和波幅異常有關(guān)。多認(rèn)為是患兒對(duì)生長的家庭環(huán)境不適應(yīng)，有抵觸或受虧待的心理，改變生活環(huán)境，多數(shù)患兒的生長可恢復(fù)正常;此類患兒用GH或GHRH替代的療效較差。
(二)發(fā)病機(jī)制
大多數(shù)患者無明顯原因可查，謂之特發(fā)性GH缺乏癥(idiopathicgrowthhormonedeficiency，IGHD)。由于很多IGHD患兒有圍生期病變史(如早產(chǎn)、難產(chǎn)、窒息等)，故IGHD(在有些文獻(xiàn)中孤立性GH缺乏癥也縮寫為IGHD)的發(fā)生可能與圍生期腦部的受損有關(guān)。IGHD患兒對(duì)單次GHRH反應(yīng)不佳，但若重復(fù)給予GHRH則多數(shù)患兒血GH可升至正常，說明GH的缺乏可能繼發(fā)于GHRH的不足。
有些GH缺乏癥表現(xiàn)出明顯的家族遺傳特點(diǎn)，謂之遺傳性或家族性GH缺乏癥(familialgrowthhormonedeficiency)。根據(jù)是否伴有其他垂體激素的缺乏，家族性GH缺乏癥分為孤立性GH缺乏癥(isolatedgrowthhormonedeficiency)和多激素型GH缺乏癥(或稱聯(lián)合性垂體激素缺乏癥)2種。根據(jù)遺傳特點(diǎn)，孤立性GH缺乏癥又分為3種類型：Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，Ⅲ型為Ⅹ-連鎖GH缺乏癥。其中Ⅰ型還分為ⅠA和ⅠB2個(gè)亞型。ⅠA亞型由GH-1基因(或稱GH-N基因)缺失所致，ⅠB亞型既可由GH-1基因突變引起，也可由GHRH受體基因突變引起，Ⅲ型的致病基因尚不清楚。同孤立性GH缺乏癥一樣，多激素型GH缺乏癥也分為3型，Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型為常染色體顯性遺傳，Ⅲ型為Ⅹ-連鎖GH缺乏癥。Ⅰ型多激素型GH缺乏癥多因Propl基因突變所致，Ⅱ型多因Pit-1基因突變所致，Ⅲ型的致病基因則不清楚。
大多數(shù)孤立性GH缺乏癥因GH-1基因突變所引起。GH-1基因位于17號(hào)染色體的長臂，GH-1基因的下游含有GH-2基因(或稱GI-V基因)及3個(gè)CS基因，它們與GH-1基因的同源性很高。這些基因可發(fā)生不等交換，從而造成GH-1基因的缺失。GH-1基因還可發(fā)生點(diǎn)突變。GH-1基因的缺失可造成機(jī)體不能合成和分泌GH從而產(chǎn)生嚴(yán)重的ⅠA型GH缺乏(但其他垂體激素不受影響)。此種病人在胎兒期即缺乏GH，不過由于胎兒的生長不依賴于GH，故患兒在宮內(nèi)生長不受影響?；純涸诎l(fā)育過程中由于缺乏GH，因此沒有形成對(duì)人GH(hGH)的免疫耐受，他們?cè)诮邮躧GH治療時(shí)極易產(chǎn)生抗hGH抗體從而對(duì)hGH產(chǎn)生抵抗。有些病人GH-1基因發(fā)生點(diǎn)突變或重排，但病人仍能表達(dá)GH，且表達(dá)的突變GH具有一定的功能(但活性降低)，為ⅠB型GH缺乏。此種病人于胚胎期已形成對(duì)hGH的免疫耐受，外源性hGH治療不易產(chǎn)生抗體。GHRH受體的突變使GHRH的作用減弱從而引起GH缺乏，也屬于ⅠB型GH缺乏癥。從理論上說，GHRH基因的突變亦可引起GH缺乏，但迄今尚沒有在人類GH缺乏癥中發(fā)現(xiàn)該基因的突變。
為什么GH-1基因的突變既可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳(Ⅰ型)，又可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳呢(Ⅱ型)?常染色體隱性GH缺乏癥的形成機(jī)制是容易理解的，因?yàn)殡s合子含有一個(gè)正常的GH-1基因，其表達(dá)產(chǎn)物可維持正常的GH分泌，故雜合子不發(fā)病。常染色體顯性GH缺乏癥的形成機(jī)制可能與顯性負(fù)(dominantnegative)效應(yīng)有關(guān)。這類病人的突變基因可能編碼一種無功能GH，此種無功能GH可與正常GH競爭GH受體。雜合子病人雖有1個(gè)正常的GH-1基因，但其表達(dá)的正常GH因突變GH的存在而失去了功能，這就是所謂顯性負(fù)效應(yīng)。顯性負(fù)效應(yīng)使得雜合子也發(fā)病，從而表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。
多激素型GH缺乏癥一般由一些在垂體發(fā)育和垂體激素基因表達(dá)中具有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子突變所引起。Pit-1是一種垂體特異的轉(zhuǎn)錄因子，為POU家族成員，屬螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋形轉(zhuǎn)錄因子。GH-1基因啟動(dòng)子上游含有Pit-1，反應(yīng)元件，可結(jié)合Pit-1同二聚體(2個(gè)Pit-1單體組成的復(fù)合體)。Pit-1二聚體與Pit-1反應(yīng)元件的結(jié)合可增加GH-1基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)GH的合成和分泌。Pit-1對(duì)于維持垂體GH細(xì)胞的增殖也具有重要的作用。因此，Pit-1基因的突變可引起GH細(xì)胞的萎縮及GH的缺乏。Pit-1蛋白以二聚體形式發(fā)揮作用，這是其突變以顯性方式遺傳的基礎(chǔ)。如果來自雙親一方的Pit-1基因發(fā)生突變，表達(dá)的蛋白質(zhì)失去功能，這種無功能的突變Pit-1蛋白與正常Pit-1蛋白形成的二聚體失去激活GH-1基因轉(zhuǎn)錄的功能，從而干擾正常Pit-1蛋白的功能.這也是一種顯性負(fù)現(xiàn)象。因此，病人只要有來自雙親任一方的Pit-1基因發(fā)生突變，就可發(fā)病，故表現(xiàn)為顯性遺傳。Pit-1在PRL及TSH基因的表達(dá)中也具有重要的作用，因此，Pit-1基因的突變也引起PRL和TSH缺乏。病人還可有LH，F(xiàn)SH甚至ACTH的缺乏。
轉(zhuǎn)錄因子Prop-1為Pit-1的表達(dá)所必需，Prop-1的突變可引起為Pit-1表達(dá)下降，因而也能引起GH及其他垂體激素的缺乏。轉(zhuǎn)錄因子Lhx-3(或稱P-LIM)和HesX1(或稱Rpx)的突變可影響垂體的發(fā)育，從而引起GH等垂體激素的缺乏。
某些先天發(fā)育畸形如無腦畸形、前腦無裂畸形、垂體缺如、神經(jīng)垂體錯(cuò)位、面中線發(fā)育缺陷、蛛網(wǎng)膜囊腫等也可影響下丘腦-垂體的功能，從而產(chǎn)生GH缺乏癥。
下丘腦和垂體的腫瘤、炎癥、刨傷、手術(shù)、放射等均可導(dǎo)致GH不足，這些可統(tǒng)稱為獲得性GH缺乏癥。

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