中藥附子有什么毒性怎樣可以防止？

附子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性辛、大熱，有毒，具有回陽救逆，補(bǔ)火助陽，散寒止痛之功效。歷代醫(yī)家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不當(dāng)，易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》即將附子列為“多毒，不可久服”之下藥，并記載其有致“墮胎”作用。為促進(jìn)臨床安全有效的運(yùn)用附子，本文試對其毒性的影響因素進(jìn)行初步探討如下：1藥材因素1.1品種及采收因素附子為毛莨科多年生草本植物烏頭AconitumcarmichaeliDebx.子根的加工品，主產(chǎn)于四川、湖北、湖南等地，尤以四川省江油、彰明兩地所產(chǎn)者為道地藥材。附子常因產(chǎn)地、采收季節(jié)不同及加工過程不規(guī)范等因素，導(dǎo)致其質(zhì)量和藥效差異很大，造成臨床應(yīng)用中毒性反應(yīng)的發(fā)生[1]。故唐?《新修本草》謂：“離其本土，則質(zhì)同而效異；乖于采摘，乃物是而實非?！备阶拥牟烧竟?jié)，各地因客觀條件不同，挖掘時間有早晚不同。日本學(xué)者研究表明，9～10月采集的附子其總生物堿、次烏頭堿及烏頭堿含量高并且穩(wěn)定，主要成分中烏頭堿含量11月達(dá)峰值。因此9月中旬至10月中旬為適宜的收獲時間[2]。1.2炮制因素古人已深刻認(rèn)識到附子辛、熱、有大毒的峻猛之性，內(nèi)服一般需經(jīng)過炮制。生、炮附子的臨床應(yīng)用不同，明?李時珍總結(jié)出“生用則發(fā)散，熟用則峻補(bǔ)”的規(guī)律，得到許多醫(yī)家的推崇。附子的炮制方法自漢代演變至今約有70余種。如梁?陶弘景曰：“凡用附子、烏頭、天雄，皆熱灰微炮令拆，勿過焦”。唐?孟冼在《食療本草》中云：“黑豆煮食之，殺烏頭、附子毒”。由漢代至唐代，附子的炮制均沿用“炮”、“燒”、“煨”、“炒”等火炮方法為主；至宋代在沿用火炮法的基礎(chǔ)上發(fā)展到用液體輔料制及藥汁制；明代以后基本沿用古法，但以蒸煮等濕法為主。因“炮”法的火候和時間不易掌握，常致影響療效，現(xiàn)幾乎已被浸漂法和濕熱法代替[3]。楊明等[4]采用多種藥理學(xué)方法比較附子不同炮制品毒性和藥效，發(fā)現(xiàn)微波附子毒性最低，但仍具有較緩的強(qiáng)心、抗心肌缺血作用和耐缺氧能力，表明恰當(dāng)?shù)呐谥品椒ㄓ休^好的減毒增效作用。附子炮制的目的皆為減毒，合理炮制后毒性可降低70%～80%。附子中含有的二萜雙酯類生物堿水解后含量下降而苯甲酰烏頭原堿含量升高，心臟毒性大大降低，按生藥計其LD50值提高10－100倍不等[5]。2臨床診療因素2.1劑量過大在《素問?五常政大論》中早有“大毒治病十去其六，……，傷其正也”等論述，揭示了有毒藥物治病應(yīng)中病即止及結(jié)合飲食調(diào)養(yǎng)的規(guī)律。現(xiàn)代研究表明，藥物劑量大小與有無毒性反應(yīng)及毒副反應(yīng)的強(qiáng)弱程度均有直接關(guān)系。瑞士毒理學(xué)家Paracelsus早就指出“所有的物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，只是劑量區(qū)別它是毒物還是藥物。”[6]。甚至有學(xué)者認(rèn)為[7]，藥物能否充分發(fā)揮治療作用而不引起中毒反應(yīng)，主要取決于用藥劑量。附子中毒問題有短期內(nèi)大量應(yīng)用所致者，如有人分析國內(nèi)因服用烏頭類藥物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量過大[8]。也有因長期少量應(yīng)用附子而致蓄積中毒者，如王新月[9]報道連續(xù)服用制附片8g一個月而出現(xiàn)手指麻木等神經(jīng)末梢損害癥狀。因此應(yīng)當(dāng)注意長期應(yīng)用附子的蓄積中毒問題，以避免其對組織器官的早期無癥狀性損害。2.2藥不對證中醫(yī)辨證論治的過程就是醫(yī)者根據(jù)患者疾病的性質(zhì)，以中藥之偏性對其進(jìn)行糾正的過程。如果辨證失誤，運(yùn)用毒性較大的中藥即會出現(xiàn)中毒反應(yīng)，即使是公認(rèn)安全的中藥，也可能導(dǎo)致毒副反應(yīng)的發(fā)生。故明?倪朱謨《本草匯言》云：“若病陰虛內(nèi)熱或陽極似陰證，誤用之，禍不旋踵”。由此可見，中醫(yī)藥辨證論治的準(zhǔn)確與否是導(dǎo)致藥物作用向“效”或“毒”轉(zhuǎn)化的重要條件。中藥的毒副作用是隨著機(jī)體狀態(tài)或疾病狀態(tài)而發(fā)生變化的。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》運(yùn)用有毒中藥“有故無殞，亦無殞也”的指導(dǎo)原則，在中藥毒性研究中應(yīng)牢固樹立“證”和“辨證論治”的概念，研究機(jī)體在“證”狀態(tài)下中藥毒性產(chǎn)生的規(guī)律是中藥毒理學(xué)研究的特色。現(xiàn)代毒理學(xué)也認(rèn)為：“藥物的任何作用對健康人和非適應(yīng)證的人都是有毒性作用的；在這種情況下，藥物具有毒物的性質(zhì)。”應(yīng)準(zhǔn)確掌握附子適應(yīng)證與禁忌證，凡現(xiàn)脈實數(shù)或洪大、大便熱結(jié)、高熱、內(nèi)熱外寒、真熱假寒的陰虛和熱證患者應(yīng)忌用；房室傳導(dǎo)阻滯患者及孕婦應(yīng)禁用；年老體弱、心功能減退及肝腎功能不全者應(yīng)慎用。2.3配伍不當(dāng)恰當(dāng)?shù)呐湮榭梢詼p低附子毒性，如梁?陶弘景《本草經(jīng)集注》有附子配伍以減毒的論述：“俗方每用附子，須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也”。同時，古人也認(rèn)識到附子配伍應(yīng)用不當(dāng)也會產(chǎn)生劇烈的毒副作用，如明?李時珍在《本草綱目》記載附子：“畏綠豆、烏韭、童溲、犀角。忌豆豉、稷米，”若配伍應(yīng)用不當(dāng)則易于中毒。據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗認(rèn)為附子辛熱有“墮胎”、損害胎元及助陽劫陰的作用，故孕婦及陰虛陽亢者忌用附子。附子與麻黃、吳茱萸、威靈仙、蟾酥等配伍時應(yīng)小心謹(jǐn)慎。如有報道34例附子或烏頭中毒病例中就有附子與麻黃配伍中毒或服藥期間飲酒中毒，分別停用麻黃、停飲白酒后再服用等量附子而未發(fā)生中毒[10]。3煎煮、制備方法因素附子毒性的大小與煎煮時間的長短密切相關(guān)，煎煮時間不足與煎煮方法不當(dāng)已被公認(rèn)為附子中毒的原因之一。如羅顯田等[11]即有附子6g煎煮5min內(nèi)服而致惡性心律失常的報道?！皳?jù)統(tǒng)計[12]《傷寒論》運(yùn)用生附子的方劑中煎煮時間平均用水3.4L，煮取藥汁1.4L，平均煎煮耗水2L；而運(yùn)用炮附子的方劑中平均用水6L，煮取藥汁2L，煎煮耗水3.8L。朱禎祿等[13]對不同水解時間的4種附子液進(jìn)行比較研究表明，隨附子液水解時間的延長有毒成分含量降低，毒性隨之減小，而有效成分總烏頭堿含量不變?，F(xiàn)代藥理研究[14]表明附子中所含的生物堿毒性較大，但經(jīng)較長時間煎煮后，可使毒性很強(qiáng)的雙酯類生物堿水解成毒性較小的單酯類生物堿等，而所含強(qiáng)心成份卻變化不大。4患者稟賦體質(zhì)因素機(jī)體因先天稟賦差異、過敏體質(zhì)或?qū)Ω阶拥哪褪苄圆煌?，也可致中毒。年老體弱者使用附子，即使是按規(guī)定劑量有時也可發(fā)生中毒，故用時宜從最小劑量開始[15]。不同個體對附子的耐受性不同，如《本草綱目》即記載了多例“體瘦而冷”、稟賦虛寒者長期服用附子湯、丸制劑未見中毒跡象，而“有人才服錢匕，即發(fā)躁不堪”，并明確指出“此皆臟腑稟賦之偏，不可以常理概論也”?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究[16]也表明機(jī)體的功能狀態(tài)與毒性作用密切相關(guān)。首先毒藥對機(jī)體的作用與神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)有關(guān)，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制、深睡或麻醉狀態(tài)時，機(jī)體對毒藥的敏感性降低。其次，與機(jī)體肝腎功能強(qiáng)弱也有關(guān)，如肝腎功能不足，解毒、排泄能力下降，則易于中毒。此外，寒冷、營養(yǎng)不良、過度疲勞等因素可以降低機(jī)體排泄器官的功能，降低機(jī)體的防御能力和處理毒性成分的能力，故易致中毒。5其他因素影響中藥毒性的因素還有很多，有研究[17]總結(jié)認(rèn)為用藥是否對證、劑量大小、藥材品種、藥材質(zhì)量、炮制、給藥途徑、劑型與制劑工藝、配伍、服藥方法、患者個體差異等均為影響中藥毒性的重要因素，尚有待進(jìn)一步探討。需要說明的是，影響和控制附子毒性的因素眾多且各有其特點(diǎn)，任何單因素控制方法都不能完全達(dá)到安全、有效用藥的目的，必須采取多因素綜合控制的方法。

附子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性辛、大熱，有毒，具有回陽救逆，補(bǔ)火助陽，散寒止痛之功效。歷代醫(yī)家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不當(dāng)，易出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。《神農(nóng)本草經(jīng)》即將附子列為“多毒，不可久服”之下藥，并記載其有致“墮胎”作用。為促進(jìn)臨床安全有效的運(yùn)用附子，本文試對其毒性的影響因素進(jìn)行初步探討如下：

1藥材因素

1.1品種及采收因素

附子為毛莨科多年生草本植物烏頭.子根的加工品，主產(chǎn)于四川、湖北、湖南等地，尤以四川省江油、彰明兩地所產(chǎn)者為道地藥材。附子常因產(chǎn)地、采收季節(jié)不同及加工過程不規(guī)范等因素，導(dǎo)致其質(zhì)量和藥效差異很大，造成臨床應(yīng)用中毒性反應(yīng)的發(fā)生[1]。故唐《新修本草》謂：“離其本土，則質(zhì)同而效異；乖于采摘，乃物是而實非?！备阶拥牟烧竟?jié)，各地因客觀條件不同，挖掘時間有早晚不同。日本學(xué)者研究表明，9～10月采集的附子其總生物堿、次烏頭堿及烏頭堿含量高并且穩(wěn)定，主要成分中烏頭堿含量11月達(dá)峰值。因此9月中旬至10月中旬為適宜的收獲時間[2]。

1.2炮制因素

古人已深刻認(rèn)識到附子辛、熱、有大毒的峻猛之性，內(nèi)服一般需經(jīng)過炮制。生、炮附子的臨床應(yīng)用不同，明李時珍總結(jié)出“生用則發(fā)散，熟用則峻補(bǔ)”的規(guī)律，得到許多醫(yī)家的推崇。附子的炮制方法自漢代演變至今約有70余種。如梁陶弘景曰：“凡用附子、烏頭、天雄，皆熱灰微炮令拆，勿過焦”。唐孟冼在《食療本草》中云：“黑豆煮食之，殺烏頭、附子毒”。由漢代至唐代，附子的炮制均沿用“炮”、“燒”、“煨”、“炒”等火炮方法為主；至宋代在沿用火炮法的基礎(chǔ)上發(fā)展到用液體輔料制及藥汁制；明代以后基本沿用古法，但以蒸煮等濕法為主。因“炮”法的火候和時間不易掌握，常致影響療效，現(xiàn)幾乎已被浸漂法和濕熱法代替[3]。楊明等[4]采用多種藥理學(xué)方法比較附子不同炮制品毒性和藥效，發(fā)現(xiàn)微波附子毒性最低，但仍具有較緩的強(qiáng)心、抗心肌缺血作用和耐缺氧能力，表明恰當(dāng)?shù)呐谥品椒ㄓ休^好的減毒增效作用。附子炮制的目的皆為減毒，合理炮制后毒性可降低70%～80%。附子中含有的二萜雙酯類生物堿水解后含量下降而苯甲酰烏頭原堿含量升高，心臟毒性大大降低，按生藥計其LD50值提高10－100倍不等[5]。

2臨床診療因素

2.1劑量過大

在《素問五常政大論》中早有“大毒治病十去其六，……，傷其正也”等論述，揭示了有毒藥物治病應(yīng)中病即止及結(jié)合飲食調(diào)養(yǎng)的規(guī)律?，F(xiàn)代研究表明，藥物劑量大小與有無毒性反應(yīng)及毒副反應(yīng)的強(qiáng)弱程度均有直接關(guān)系。瑞士毒理學(xué)家早就指出“所有的物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，只是劑量區(qū)別它是毒物還是藥物?！盵6]。甚至有學(xué)者認(rèn)為[7]，藥物能否充分發(fā)揮治療作用而不引起中毒反應(yīng)，主要取決于用藥劑量。附子中毒問題有短期內(nèi)大量應(yīng)用所致者，如有人分析國內(nèi)因服用烏頭類藥物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量過大[8]。也有因長期少量應(yīng)用附子而致蓄積中毒者，如王新月[9]報道連續(xù)服用制附片8g一個月而出現(xiàn)手指麻木等神經(jīng)末梢損害癥狀。因此應(yīng)當(dāng)注意長期應(yīng)用附子的蓄積中毒問題，以避免其對組織器官的早期無癥狀性損害。

2.2藥不對證

中醫(yī)辨證論治的過程就是醫(yī)者根據(jù)患者疾病的性質(zhì)，以中藥之偏性對其進(jìn)行糾正的過程。如果辨證失誤，運(yùn)用毒性較大的中藥即會出現(xiàn)中毒反應(yīng)，即使是公認(rèn)安全的中藥，也可能導(dǎo)致毒副反應(yīng)的發(fā)生。故明倪朱謨《本草匯言》云：“若病陰虛內(nèi)熱或陽極似陰證，誤用之，禍不旋踵”。由此可見，中醫(yī)藥辨證論治的準(zhǔn)確與否是導(dǎo)致藥物作用向“效”或“毒”轉(zhuǎn)化的重要條件。中藥的毒副作用是隨著機(jī)體狀態(tài)或疾病狀態(tài)而發(fā)生變化的。根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》運(yùn)用有毒中藥“有故無殞，亦無殞也”的指導(dǎo)原則，在中藥毒性研究中應(yīng)牢固樹立“證”和“辨證論治”的概念，研究機(jī)體在“證”狀態(tài)下中藥毒性產(chǎn)生的規(guī)律是中藥毒理學(xué)研究的特色。現(xiàn)代毒理學(xué)也認(rèn)為：“藥物的任何作用對健康人和非適應(yīng)證的人都是有毒性作用的；在這種情況下，藥物具有毒物的性質(zhì)?！睉?yīng)準(zhǔn)確掌握附子適應(yīng)證與禁忌證，凡現(xiàn)脈實數(shù)或洪大、大便熱結(jié)、高熱、內(nèi)熱外寒、真熱假寒的陰虛和熱證患者應(yīng)忌用；房室傳導(dǎo)阻滯患者及孕婦應(yīng)禁用；年老體弱、心功能減退及肝腎功能不全者應(yīng)慎用。

2.3配伍不當(dāng)

恰當(dāng)?shù)呐湮榭梢詼p低附子毒性，如梁陶弘景《本草經(jīng)集注》有附子配伍以減毒的論述：“俗方每用附子，須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也”。同時，古人也認(rèn)識到附子配伍應(yīng)用不當(dāng)也會產(chǎn)生劇烈的毒副作用，如明李時珍在《本草綱目》記載附子：“畏綠豆、烏韭、童溲、犀角。忌豆豉、稷米，”若配伍應(yīng)用不當(dāng)則易于中毒。據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗認(rèn)為附子辛熱有“墮胎”、損害胎元及助陽劫陰的作用，故孕婦及陰虛陽亢者忌用附子。附子與麻黃、吳茱萸、威靈仙、蟾酥等配伍時應(yīng)小心謹(jǐn)慎。如有報道34例附子或烏頭中毒病例中就有附子與麻黃配伍中毒或服藥期間飲酒中毒，分別停用麻黃、停飲白酒后再服用等量附子而未發(fā)生中毒[10]。

3煎煮、制備方法因素

附子毒性的大小與煎煮時間的長短密切相關(guān)，煎煮時間不足與煎煮方法不當(dāng)已被公認(rèn)為附子中毒的原因之一。如羅顯田等[11]即有附子6g煎煮5min內(nèi)服而致惡性心律失常的報道?！皳?jù)統(tǒng)計[12]《傷寒論》運(yùn)用生附子的方劑中煎煮時間平均用水3.4L，煮取藥汁1.4L，平均煎煮耗水2L；而運(yùn)用炮附子的方劑中平均用水6L，煮取藥汁2L，煎煮耗水3.8L。朱禎祿等[13]對不同水解時間的4種附子液進(jìn)行比較研究表明，隨附子液水解時間的延長有毒成分含量降低，毒性隨之減小，而有效成分總烏頭堿含量不變?，F(xiàn)代藥理研究[14]表明附子中所含的生物堿毒性較大，但經(jīng)較長時間煎煮后，可使毒性很強(qiáng)的雙酯類生物堿水解成毒性較小的單酯類生物堿等，而所含強(qiáng)心成份卻變化不大。

4患者稟賦體質(zhì)因素

機(jī)體因先天稟賦差異、過敏體質(zhì)或?qū)Ω阶拥哪褪苄圆煌?，也可致中毒。年老體弱者使用附子，即使是按規(guī)定劑量有時也可發(fā)生中毒，故用時宜從最小劑量開始[15]。不同個體對附子的耐受性不同，如《本草綱目》即記載了多例“體瘦而冷”、稟賦虛寒者長期服用附子湯、丸制劑未見中毒跡象，而“有人才服錢匕，即發(fā)躁不堪”，并明確指出“此皆臟腑稟賦之偏，不可以常理概論也”?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究[16]也表明機(jī)體的功能狀態(tài)與毒性作用密切相關(guān)。首先毒藥對機(jī)體的作用與神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)有關(guān)，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制、深睡或麻醉狀態(tài)時，機(jī)體對毒藥的敏感性降低。其次，與機(jī)體肝腎功能強(qiáng)弱也有關(guān)，如肝腎功能不足，解毒、排泄能力下降，則易于中毒。此外，寒冷、營養(yǎng)不良、過度疲勞等因素可以降低機(jī)體排泄器官的功能，降低機(jī)體的防御能力和處理毒性成分的能力，故易致中毒。

5其他因素

影響中藥毒性的因素還有很多，有研究[17]總結(jié)認(rèn)為用藥是否對證、劑量大小、藥材品種、藥材質(zhì)量、炮制、給藥途徑、劑型與制劑工藝、配伍、服藥方法、患者個體差異等均為影響中藥毒性的重要因素，尚有待進(jìn)一步探討。需要說明的是，影響和控制附子毒性的因素眾多且各有其特點(diǎn)，任何單因素控制方法都不能完全達(dá)到安全、有效用藥的目的，必須采取多因素綜合控制的方法。

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