三七加丹參比列多少？

丹參三七組方配比優(yōu)選及信息綜合評價

商洪才＊高秀梅郭利平張萌潘桂湘張伯禮

（天津中醫(yī)學院中醫(yī)藥研究中心，，天津）

摘要：配伍配比是方劑的核心與靈魂所在，是中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢，它既不是簡單的藥物作用在數(shù)量上的相加，也不是機械的毒副反應的抵消，而是在辨證立法基礎上，以法統(tǒng)方，立方遣藥，有序組合而成的有制之師。本研究以復方丹參方中的丹參、三七為對象，采用整體動物模型和離體細胞模型，對二者的配伍配比進行了優(yōu)選研究，并利用數(shù)學方法對實驗所得生物信息進行綜合評價，得到適宜配比，為中成藥的二次開發(fā)建立了一種新模式。

關鍵詞：丹參三七配比優(yōu)選信息綜合評價

中圖分類號：

復方丹參方是經(jīng)三十多年臨床實踐檢驗過的有效方劑，方中丹參為君，三七為臣，冰片為佐使。丹參和三七發(fā)揮了主要藥效作用，而且兩味藥的臨床和實驗研究均具備了較深厚的基礎，但目前的研究工作尚不足以解釋治療機制，其深層次的作用機理研究更少，二者的配比優(yōu)選研究也未見報道，處方中的配比擬定沒有科學的數(shù)據(jù)支撐，僅憑經(jīng)驗的積累。

丹參和三七的主要藥理作用是趨向一致，還是靶點各異？丹參、三七是否有一最佳配比，最佳配比劑量是否即為藥典所述？中藥的最佳配比僅是一個點，還是一個閾值（范圍）？為闡明本研究的核心問題，建立了基線等比增減設計方法【1】，采用整體和細胞兩個層次的模型，著眼于全成分，結(jié)合藥化分析，對丹參/三七的不同比例：10/0、10/1、10/3、10/6、10/10、1/10、0/10進行了多效應的藥效學比較研究，同時開展了對高維數(shù)小樣本多效應生物信息綜合評價方法的研究，分述如下：

1丹參三七配比優(yōu)選研究

1.1整體實驗部分

方法：在經(jīng)典模型上加以改造，應用犬冠狀動脈左前降支結(jié)扎法造成急性心肌缺血模型，并與血流動力學模型有機結(jié)合，著眼于全方組分、整體動物、多效應指標動態(tài)觀察，對丹參/三七的不同比例：10/0、10/1、10/3、10/6、10/10、1/10、0/10進行了多效應比較藥效學研究。效應評價指標涉及到心外膜心電圖（Σ-ST、N-ST）、心肌組織缺血區(qū)范圍、心肌生化標志物（cTnI、CK-MB）、冠脈血流量、心肌耗氧量、血流動力學、一氧化氮、內(nèi)皮素、自由基等。

結(jié)果：

1.1.1丹參三七不同配比對模型犬心電及心肌組織染色的影響【2】

以丹參為主的四個藥對比例組，即10/6、10/3、10/1、10/0，有明顯改善犬心肌缺血的作用，減輕由心外膜心電圖所標測的心肌缺血程度，減少通過TTC染色所顯示的缺血區(qū)。其中尤以10/6、10/3兩組作用突出。

1.1.2丹參三七不同配比對模型犬心肌生化標志物的影響【3】

以丹參為主的藥對比例組對心肌鈣蛋白的增高有明顯的抑制作用，反映了丹參對心血管的直接作用強于三七。這與心外膜心電圖、心肌染色所反映的結(jié)果基本一致。

1.1.3丹參三七不同配比對模型犬冠脈循環(huán)指標的影響

在對冠脈血流量有效增加的各組中，以丹參為主的藥組（10/0、10/3、10/6）作用較強。消心痛組在給藥后30min即發(fā)揮作用，但很快減弱；而中藥組（10/0、10/3、10/6）作用平穩(wěn)而持久、穩(wěn)中有升，遠后效應明顯。

1.1.4丹參三七不同配比對模型犬血流動力學的影響

給藥后，各中藥比例組均表現(xiàn)出一定的作用；綜合而言，10/6、10/3兩組可以明顯改善左室收縮及舒張功能，增加心輸出量及心臟指數(shù)，減少血管總外周阻力，而左室做功沒有明顯增加，心率、平均動脈壓的波動較小。

1.1.5丹參三七不同配比對模型犬內(nèi)皮素、一氧化氮及自由基的影響

0/10組（單純?nèi)撸┘却龠MNO的釋放、保護SOD活性，又降低ET含量、減少MDA的產(chǎn)生，表現(xiàn)出較強的生物效應。

1.1.6丹參三七不同配比對正常家兔血漿血小板聚集性、粘附性的影響【4】

對正常家兔血漿血小板聚集性和粘附性的的抑制，丹參∶三七最佳配伍不同，前者為10∶3、后者為0∶10。而10∶3抗聚集最佳，粘附抑制率排列第三，0∶10，也就是單純?nèi)呖咕奂畈?，二者兼顧最佳配伍應?0∶3。

1.2細胞實驗部分【5】

方法：在正常、缺氧兩種培養(yǎng)條件下，觀察丹參、三七7種不同比例對心臟微血管內(nèi)皮細胞MTT、NO、ET、LDH的影響。

結(jié)果：

1.2.1丹參三七不同配比對正常培養(yǎng)心臟微血管內(nèi)皮細胞的影響

正常培養(yǎng)條件下，丹參、三七各配比組均可降低CMEC的LDH水平（均P<0.01）；對于CMEC釋放NO和分泌ET都有降低趨勢，但無統(tǒng)計學意義；然而在提高細胞活力方面，單純丹參組（10∶0組）具有顯著差異，較其它組為優(yōu)，從趨勢來看，單純?nèi)呓M（0∶10組）無效，10∶1~10∶10均有效，但隨著丹參量的減少和三七量的加大，其效果逐漸減弱。

1.2.2丹參三七不同配比對缺氧損傷心臟微血管內(nèi)皮細胞的影響

在缺O(jiān)2損傷作用下，各配比組均可顯著降低CMEC釋放LDH活性（均P<0.01）；除10∶6組外，各配比組均可顯著降低CMEC對NO釋放（P<0.01或0.05），10∶6組也有降低趨勢；對于ET的分泌，各配比組均有降低趨勢，但以10∶1組、10∶6組最明顯；在提高細胞存活率方面，單純丹參組（10∶0組）效果最佳，單純?nèi)呓M（0∶10組）有負向趨勢，10∶1~10∶6之間，隨三七量的加大，效果逐漸加強，10∶10~1∶10之間隨著丹參量減少，三七量的加大，逐漸負向趨勢。

2信息綜合評價方法研究

在實驗中，通過小樣本隨機化分組、動態(tài)觀測多種效應指標得到一系列真實信息，未做剔除和篩選，稱為高維數(shù)小樣本多效應復雜信息。利用常規(guī)統(tǒng)計方法處理這些信息，由于分組多、樣本小，結(jié)果反映更多的是趨勢和朝向，而統(tǒng)計學上沒有顯著意義。既不可能依靠無限制的增加樣本例數(shù)以求得統(tǒng)計學上的顯著差異；同時利用專業(yè)知識進行綜合分析的能力相對不足，可能會造成信息丟失。因此更多地寄希望于新的思維和方法出現(xiàn)。與清華大學生物信息研究所和北京大學數(shù)學院通力協(xié)作，從新的角度對藥理實驗數(shù)據(jù)進行了再挖掘，獲得了一些成果：

2.1丹參三七不同配比的多目標模糊優(yōu)化研究【6】

方法：針對中藥方劑配伍研究中最優(yōu)劑量配比的分析和預測，結(jié)合多目標優(yōu)化、模糊綜合評判方法，對丹參、三七7種不同劑量組合治療實驗性急性心肌缺血犬的數(shù)據(jù)進行了處理。

結(jié)果：

結(jié)果表明，消心痛治療對照組和假手術(shù)組在各個時間點相對于模型組的綜合指標都明顯改善，說明本次數(shù)據(jù)處理結(jié)果是可信的。7種配比中，丹參、三七10/6、10/3組可明顯改善冠狀動脈結(jié)扎犬的病變，對病變的改善程度與消心痛對照組接近，提示二者及相應的區(qū)間為最優(yōu)配比。如果適當增加配比數(shù)，本方法還可進一步用于最佳配比的預測。同時，丹參、三七的組合效果在整體調(diào)節(jié)功能上優(yōu)于兩種藥的單獨運用（10/0，0/10），這為中醫(yī)方劑配伍的有效性也提供了依據(jù)。

2.2系統(tǒng)聚類分析在丹參三七配比優(yōu)選中的運用【7】

方法：將藥效學實驗的組別看作不同的類別，對8個主要觀測指標（心外膜心電圖∑ST、NST；缺血區(qū)/左室；缺血區(qū)/全心；CK-MB；心肌鈣蛋白；冠脈血流量；心肌耗氧量）進行綜合計算，然后進行聚類。

結(jié)果：

用距離系數(shù)把9個實驗組分為三大類、6小類。10/6與10/3兩組的均數(shù)離消心痛組最近，與模型組的距離最遠，因此10/6、10/3是中藥最佳比例組。

3總結(jié)

丹參的作用靶點側(cè)重于血管，其擴張冠脈的效應強于三七；三七的作用靶點側(cè)重于心肌，其對缺氧心肌的保護作用強于丹參；明確改善心肌缺血為主效應時，藥理實驗及藥化分析均提示丹參三七相伍的最佳比例范圍是10/3-10/6。

在正常培養(yǎng)條件下或缺O(jiān)2損傷條件下，丹參促使CMEC增殖，三七抑制其增殖，各配比組中單純丹參組促增殖作用最強（與其他組比較均P<0.01或0.05），尤其在缺O(jiān)2損傷條件下，各配比組均可顯著降低CMEC的NO釋放和ET分泌，在降低ET分泌方面以10：1和10：6效果最佳。

結(jié)合化學結(jié)果【8】分析得出：二者配伍后存在協(xié)同互補效應，三七皂苷類成分可使丹參水溶、脂溶成分的含量穩(wěn)定。丹參水溶性成分吸收入血較快（藥后30min），擴冠效應強，更適于速效；而丹參脂溶性成分和三七皂苷類成分吸引入血較慢（藥后60min），遠后效應明顯，更適宜長效。

（致謝：清華大學生物信息研究所李梢博士、北京大學數(shù)學院耿直教授協(xié)助進行了信息處理工作。）

1商洪才，張伯禮，王永炎，等.一種適用于中藥小復方配比優(yōu)選設計方法的建立.中國實驗方劑學雜志，2003，9（3）：1－3

2商洪才，張伯禮，高秀梅，等.丹參三七藥對不同配比藥效學比較研究.遼寧中醫(yī)雜志，2002，29（5）：297－299

3商洪才，張伯禮，高秀梅，等.丹參三七不同配比對急性心肌缺血犬心肌生化標志物的影響.天津中醫(yī)，2002，19（2）：43－44

4劉婷，秦彩玲，張毅，等.丹參、三七不同比例配伍對正常家兔血漿血小板聚集性、粘附性的影響.中國中藥雜志，2002，27（8）：608－611

5郭利平.丹酚酸B預適應的心臟細胞保護作用及機制研究：【學位論文】.天津：天津中醫(yī)學院，2002

6商洪才，李梢，高秀梅，等.丹參、三七不同配比的多目標模糊優(yōu)化研究.北京中醫(yī)藥大學學報，2003，26（4）：28－31

7商洪才.丹參/三七不同配比藥效學比較研究——基線等比增建設計方法的建立：【學位論文】.天津：天津中醫(yī)學院，2002

8潘桂湘.復方丹參方主要化學成分的研究：【學位論文】.北京：北京中醫(yī)藥大學，2002

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【簡介】

本課題屬于國家重點基礎研究發(fā)展規(guī)劃項目——方劑關鍵科學問題研究（）的一部分。項目首席科學家：王永炎院士、張伯禮教授。

課題先后獲得2002年度“天津市科學技術(shù)獎科技進步一等獎”、2003年度“中華中醫(yī)藥學會科學技術(shù)獎一等獎”。課題組郭利平博士學位論文獲2004“全國優(yōu)秀博士論文獎”。

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