對抗腫瘤，科學(xué)家寄希望于“第三種藥”

干擾蛋白比干擾基因更容易

最近幾十年腫瘤起源學(xué)說最重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一是，癌癥是由基因突變引起的。臨床中將此研究發(fā)現(xiàn)用于改善腫瘤的治療卻步履維艱。位于得克薩斯州休斯頓的MD安德森癌癥中心最近對2600名病人的研究顯示，基因分析僅令其中6.4%的病人和某一專門針對其致病突變的藥物成功配對。這是因為引發(fā)癌癥的基因突變中僅有少數(shù)是常見的，因而對癥的藥物也很少。而其他致病的基因突變種類繁多，卻很罕見--罕見到?jīng)]有什么治療方法，而且考慮到新藥研發(fā)的巨額成本，人們也不大愿意做。

這樣的現(xiàn)實，讓許多腫瘤生物學(xué)家開始質(zhì)疑，用基因方法去理解和治療腫瘤到底有多少實際意義。有的人不僅局限于挑戰(zhàn)和質(zhì)疑，而是著手行動了，如紐約哥倫比亞大學(xué)的安德烈·卡利法諾。他發(fā)現(xiàn)，對于同一種腫瘤，不論引發(fā)癌癥的突變?yōu)楹?，維持腫瘤存活的基因表達(dá)模式以及相關(guān)的蛋白活性在不同的病人身上幾乎完全相同。以此出發(fā)點，人們能用一種新方法尋找新藥研發(fā)的靶點。理論上來看，對誘發(fā)癌細(xì)胞行為的少數(shù)蛋白實施干擾，要比對最初啟動癌癥突變的無數(shù)突變路徑實施干擾更容易。

卡利法諾和他哥大的同事馬里亞諾·阿爾瓦雷斯于去年12月在《自然評論：癌癥》上發(fā)表文章，闡述了調(diào)控腫瘤的蛋白如何發(fā)揮作用，這項長達(dá)10年的研究發(fā)現(xiàn)了一種蛋白調(diào)控腫瘤的模式"腫瘤建筑"。

300個蛋白質(zhì)，可能調(diào)控了大多數(shù)腫瘤

要畫出癌癥的"腫瘤建筑"藍(lán)圖，可以從分析腫瘤樣本基因圖譜開始?；驁D譜分析可以看到，那種基因在腫瘤細(xì)胞DNA中較為活躍，以及活躍的強度。這是因為，基因編碼蛋白質(zhì)讓我們了解到細(xì)胞產(chǎn)生了哪些蛋白質(zhì)，以及產(chǎn)生蛋白質(zhì)的量。許多蛋白質(zhì)會參與調(diào)控細(xì)胞活動，包括細(xì)胞生長和分裂(腫瘤就是這2個過程發(fā)生錯誤的后果)，一種蛋白的信號通路會導(dǎo)致其他蛋白的行為改變(有時是幾百種甚至是上千種蛋白質(zhì)參與)，行為改變的蛋白質(zhì)繼而改變其他的蛋白質(zhì)，這個過程會一直延續(xù)。卡利法諾博士應(yīng)用一種信息論的數(shù)學(xué)分支管理這些數(shù)據(jù)，并繪出單個細(xì)胞內(nèi)的連接地圖。

該項研究最重要的發(fā)現(xiàn)之一是，所有的連接網(wǎng)絡(luò)僅有少數(shù)是"主調(diào)控"蛋白質(zhì)在發(fā)揮作用。卡利法諾博士將這些發(fā)揮"主調(diào)控"作用的蛋白質(zhì)比作是有組織犯罪集團(tuán)的老大。而他的工作就是找出蛋白質(zhì)間的關(guān)系，就像警察調(diào)查犯罪組織找到罪犯頭目一樣。

到目前為止，卡利法諾博士分析了20000份腫瘤樣本數(shù)據(jù)，繪出了36種癌癥地圖，并且發(fā)現(xiàn)了約300個蛋白質(zhì)，在至少一種腫瘤中發(fā)揮主調(diào)控作用。這些蛋白在每種癌癥中分成10-30個小組，有可能承擔(dān)著調(diào)控人類大多數(shù)腫瘤的作用。

國外已有專家招募腫瘤患者測試效果

研究證明，是影響轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)在發(fā)揮著主調(diào)控作用。蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄是將DNA的信息復(fù)制給信使分子，再將這些信息帶到細(xì)胞合成蛋白質(zhì)工廠?？ɡㄖZ博士認(rèn)為，藥廠應(yīng)該將注意力集中在這些發(fā)揮主調(diào)控作用的蛋白質(zhì)上，應(yīng)為相比專注基因突變的藥物，修飾蛋白質(zhì)活性的藥物應(yīng)用可能更為廣泛。

德州大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的約翰·明納博士同時提出對主調(diào)控蛋白學(xué)說還需謹(jǐn)慎。一、許多已知的和疑似的主調(diào)控因子都是一類蛋白質(zhì)，這類蛋白被證明很難受藥物的調(diào)控。二、并不是所有卡利法諾博士模型發(fā)現(xiàn)的主調(diào)控因子都像實驗中那樣發(fā)揮作用，還需更多的實驗以篩選識別。

為回答上述問題，已有幾項研究在進(jìn)行中。其一就是哥大自己開展的驗證，招募腫瘤患者測試，攻擊這些主調(diào)控蛋白是否有效，應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)的方法，或?qū)⒛[瘤種到老鼠上。如果這些研究產(chǎn)生好的結(jié)果，則證明攻擊主調(diào)控蛋白將為治療癌癥提供一個有效的新路徑。

已有一些明確的靶向藥物，和新的調(diào)動機體免疫能力抗擊腫瘤的藥物，那攻擊主調(diào)控蛋白將是第三種對腫瘤這樣可怕疾病發(fā)起精準(zhǔn)打擊的藥物了。

執(zhí)業(yè)藥師《藥一》重點知識：抗腫瘤藥

抗腫瘤藥

抗腫瘤藥物為治療腫瘤疾病的一類藥物。簡單說來有化療藥物、生物制劑。近年來，分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明;大規(guī)模快速篩選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進(jìn)程;抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)已進(jìn)入一個嶄新的時代。目前，國際上臨床常見的抗腫瘤藥物約80余種，大致可分為以下6類：細(xì)胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體藥物、其他類藥物及輔助藥。作用于細(xì)胞毒類藥物主要有以下幾種：

(1)作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物

①烷化劑和氮芥類(如：氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖等)、塞替派類(如：塞替派等)、亞硝基脲類(如：卡莫司汀、司莫司汀等)和甲基磺酸酯類(如：白消安等);

②鉑類化合物(如：順鉑、卡鉑和奧沙利鉑等);

③絲裂霉素(如：絲裂霉素等);

(2)影響核酸合成的藥物

①二氫葉酸還原酶抑制劑(如：甲氨蝶呤、培美曲塞等);

②胸腺核苷合成酶抑制劑(如：5-FU、FT-207、卡培他濱等);

③嘌呤核苷酸合成酶抑制劑(如：6-巰基嘌呤、6-TG等);

④核苷酸還原酶抑制劑(如：羥基脲等);

⑤DNA多聚酶抑制劑(如：阿糖胞苷、吉西他濱等);

(3)作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物

選擇性作用于DNA模板，抑制DNA依賴的RNA聚合酶，從而抑制RNA合成的藥物(如：放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素等);

(4)作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑(如：伊立替康、拓?fù)涮婵?、羥基喜樹堿等);

(5)主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物(如：紫杉醇、多西他賽、長春花堿、去甲長春花堿、鬼臼堿類、高三尖杉酯堿等)。

以上就是小編整理的2021年執(zhí)業(yè)藥師考試《藥一》復(fù)習(xí)知識的相關(guān)內(nèi)容，希望能給大家?guī)韼椭Ｍ瑫r祝愿各位考生都能認(rèn)真?zhèn)淇?，順利通過考試。更多關(guān)于執(zhí)業(yè)藥師考試的備考技巧，備考干貨，歡迎大家及時關(guān)注本平臺!

藥物分析——抗腫瘤抗生素

抗腫瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。主要有多肽類和蒽醌類。

一、多肽類

博萊霉素（Bleomycin）屬于多肽類抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。同類藥物還有放線菌素D（Actinomycin D），又稱更生霉素，分子中有吩惡嗪結(jié)構(gòu)和兩個多肽鏈。

二、蒽醌類

阿霉素（Adriamycin，多柔比星）與柔紅霉素（Daunorubicin）是蒽醌類抗生素，結(jié)構(gòu)中含有蒽醌環(huán)與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。阿霉素的抗瘤譜廣，對急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲狀腺癌、肺癌、等實體瘤有效，但對心臟毒性大；柔紅霉素用于白血病治療。也有心臟毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心臟毒性低于阿霉素。

為減小阿霉素等的心臟毒性，設(shè)計了以蒽醌為母核的合成藥物米托蒽醌（Mitoxantrone） 米托蒽醌（Mitoxantrone）化學(xué)名為1，4-二羥基-5，8-雙[[2-[（2-羥乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮，抗瘤譜廣，對晚期乳腺癌、白血病有較好療效，心臟毒性較阿霉素小。

絲裂霉素C（Mitomycin C）是放線菌培養(yǎng)液中分離出的一種抗生素，本品的水溶液不穩(wěn)定，酸、堿或高溫都能加速其分解。 結(jié)構(gòu)中含醌、氨基甲酸酯與乙撐亞胺基團(tuán)，在進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶作用生成雙功能的烷化劑，導(dǎo)致DNA交連。用于消化道癌的治療。

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