,使病毒更難以進入人體細胞。
實驗中
,研究人員通過培養(yǎng)的類器官
、捐贈器官
、動物和人體實驗,確定熊去氧膽酸是一種可用于預防新冠病毒的藥物
。
圖片
(來源:Nature)
其中
,讓 6 只未經治療的倉鼠全部感染新冠病毒,它們在生病后體重開始下降
。而使用熊去氧膽酸預處理的 9 只動物中
,只有 3 只感染,并且病情嚴重程度較低
。
隨后
,他們用新冠病毒感染兩個捐獻的人體肺部,結果表明經過熊去氧膽酸預處理的肺
,可以顯著抵抗感染
。
圖片
圖 | 灌注肺(來源:Teresa Brevini)
在后續(xù)測試中,8 名人類志愿者接受了正常劑量的熊去氧膽酸
。之后
,他們接受了鼻拭子測試,結果顯示鼻上皮細胞上的 ACE2 受體的濃度顯著降低
。
這意味著一種關閉病毒大門的方法被發(fā)現(xiàn)
,從一開始就能阻止它進入人體細胞,從而保護我們免受感染
。
由于該藥物的治療方式,針對的是人體細胞
、而不是病毒
。因此,對于未來病毒的新變體
、以及可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒
,它有望產生相似的預防效果。
12 月 5 日
,相關論文以《抑制 FXR 可能通過降低 ACE2 來保護 SARS-CoV-2 感染》(FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2)為題
,發(fā)表在 Nature 上。
圖片
圖 | 相關論文(來源:Nature)
打個比方
,假如病毒是“敵人”
,每當遇到不同的“敵人”,我們都要為其制造一款“量身定制”的“武器”
,也就是疫苗
。而使用熊去氧膽酸,則是從我方角度出發(fā)
,通過增加自身“武力”
,以同一“招式”消滅眾多“敵人”
。
華東理工大學生物化工教授許建和表示,熊去氧膽酸(UDCA
,ursodeoxycholic acid)是人體內自然分泌
、具有生理活性的手性分子,屬于甾體化合物
。
雖然在人體內的分泌非常微量
,但具有增強肝細胞活性及其代謝功能的作用,目前尚未見到對人體有毒副作用的報道
。
同時
,熊去氧膽酸也已獲得臨床應用批準,并已被發(fā)現(xiàn)具有利膽
、治療膽固醇性膽囊結石
、以及膽汁淤積性肝病、預防藥物性結石形成等作用
。
另據(jù)悉
,劍橋大學領導的這項研究表明,新冠病毒之所以能侵入人體細胞
,離不開細胞中的一種名為 ACE2 的受體
,而熊去氧膽酸能夠“把這扇大門鎖上”。
如能在更大規(guī)模的臨床試驗中得到證實
,那么熊去氧膽酸或可成為一種重要的藥物
,以保護那些尚未接種疫苗、或者疫苗效力失效的高風險人群
。
眾所周知
,疫苗通過增強人體免疫系統(tǒng)來保護我們,即能夠識別并清除病毒
,或者至少削弱它
。但是,對于免疫系統(tǒng)薄弱的患者
,疫苗并不完全有效
。
而且,并非每個人都能獲得疫苗
。此外
,病毒還可以突變?yōu)樾伦凅w,以對體內的抗體
,這時疫苗效果就會有所降低
。
而熊去氧膽酸既能保護我們免受新冠病毒的感染,同時這種方法不依賴于免疫系統(tǒng),可以與疫苗接種互為補充
。
圖片
關閉新冠感染這扇“門”
在劍橋大學領導的合作團隊中
,有一位成員之前主要研究類器官,其曾使用“微型膽管”來研究膽管疾病
。另一位成員此前主要研究肝臟
,其培育了微型肝臟、即所謂的類器官
,以研究肝臟疾病的發(fā)展
、以及治療和預防的方法。
當 2020 年新冠病毒 SARS-CoV-2 出現(xiàn)時
,課題組也將注意力轉到這一新威脅
。后來,他們發(fā)現(xiàn)肝細胞表面攜帶大量的 ACE-2 分子
。這讓他們感到很驚訝
,因為這正是新型冠狀病毒的受體。而在此前
,研究團隊并不知道肝臟會特別受到感染
、或受到新冠病毒的影響。
利用類似的方法
,課題組偶然地發(fā)現(xiàn)一種名為 FXR(farnesoid X recepto
,法尼醇 X 受體)的分子,大量存在于這些膽管類器官中
。
他們還發(fā)現(xiàn)
,可以通過直接調節(jié)病毒,進入細胞所使用的“大門”
、即 ACE2 受體之內
,借此有效減少它的存在,就像是“把大門關上”一樣
。
隨后,他們研究了肝細胞上 ACE2 受體的數(shù)量
,到底是如何被控制的
。結果發(fā)現(xiàn)了一個有趣的機制:在膽管和膽囊內的上皮細胞里,有著高濃度的 ACE2 受體
。
然而
,如果不定期使用膽汁酸對其進行沖洗,它們就會失去 ACE2 的表達
。當在培養(yǎng)基中省略膽汁酸時
,細胞就失去了 ACE2 受體。因此
,他們確定膽汁酸可以作為 ACE2 受體的調節(jié)器
。
而這背后的機制則更為復雜:膽汁酸可以激活 FXR 受體
,F(xiàn)XR 受體進而刺激 ACE2 的產生。如果沒有膽汁酸
,就無法激活 FXR 受體
,也就沒有 ACE2 受體。
同樣的
,抑制膽汁酸也會降低肺和腸中的 ACE2 受體數(shù)量
。當然,他們也想知道這種相關性
,是否也存在于新冠病毒的目標組織
、也就是肺部和腸道中。
在論文中研究人員表示
,他們還在肺或腸細胞產生的類器官中發(fā)現(xiàn)了 FXR 受體
,這說明膽汁酸會導致 FXR 受體增多,進而導致 ACE2 受體的增多
。
接下來的問題是
,這一過程是否也可以逆轉:即 ACE2 受體的數(shù)量也可以通過這一途徑降低嗎?
比較幸運的是
,市場上已經有藥物可以降低肝臟疾病中膽汁酸的濃度
。研究團隊將這些物質添加到肝臟、肺和腸的不同類器官中
。結果顯示
,ACE22 受體濃度的確降低了。
沿著這個思路
,他們使用熊去氧膽酸進行實驗
,結果發(fā)現(xiàn)它可以對 FXR 產生作用,并且使其減少人體細胞中的 ACE2 受體
。
此外
,使用相同的方法也能關閉類器官“迷你肺”以及“迷你腸道”的 ACE2“大門”。如前所述
,肺部和腸道是新冠病毒的兩個主要攻擊目標
,因此關閉這扇“門”就能防止病毒感染。
圖片
圖 | 肺部類器官(來源:Teresa Brevini)
圖片
在小鼠實驗和人體實驗上均獲成功
下一步
,則要證明該藥物不僅能阻止實驗室培養(yǎng)細胞的感染
,也能防止生物體中的感染。
實驗證明
,這種藥物可以預防暴露于病毒的倉鼠的感染
。在過去,這一實驗也被視為是抗新冠藥物臨床前測試的“金標準”模型。
更重要的是
,接受熊去氧膽酸治療的倉鼠
,可以抵抗德爾塔變種(實驗時的新冠病毒最新變種)。而在當時
,主流疫苗對該病毒的效力已被證明有所下降
。
接下來,研究團隊讓新冠病毒感染肝臟
、肺
、腸的類器官,這些病毒是他們從受感染患者的鼻拭子中獲得的
。對于其中一些類器官
,使用熊去氧膽酸進行預處理;而另一些則沒有
。
圖片
圖 | 用熊去氧膽酸處理并暴露于 SARS-CoV-2 的膽管/肝臟類器官
,紅色表示病毒(圖片來源:Teresa Brevini)
結果顯示,這種藥物會讓感染率急劇下降
。服用了該藥物的小鼠和倉鼠的鼻
、肺、肝
、腸上皮細胞中的 ACE2 受體也顯著減少
。
也就是說,這種藥物可以保護倉鼠不受病毒感染
,證明它確實能有效地預防感染
。
當然,課題組更想在人類身上展示這一點
,而不是倉鼠
。后來,他們研究了捐贈的人體肺部
。這兩個肺分別被灌注藥物
,以便能夠檢查藥物對同一器官的影響。他們給一個肺灌注治療標準濃度的藥物
,給另一個肺灌注安慰劑
。
兩個肺的 ACE2 水平在實驗開始時是一樣的,之后就發(fā)生了變化
,被灌注了藥物的肺的 ACE2 受體數(shù)量則出現(xiàn)急劇下降。
在長期服用該藥物的先天性肝病患者的血清中
,ACE2 的濃度也低于未服用該藥物的患者
。
最后,對同時患有新冠和肝病的患者進行數(shù)據(jù)分析之后,他們還發(fā)現(xiàn)接受該藥物治療的患者的病程明顯較輕
,需要重癥監(jiān)護的患者相對較少
,死亡率也比較低。
對于器官移植來說
,這一發(fā)現(xiàn)可能也很重要
,考慮到新冠病毒通過移植器官傳播的風險,因此這可能為在器官移植前的藥物治療提供幫助
。
圖片
一種低成本
、低副作用的新冠藥物有望誕生
研究人員指出,雖然需要適當?shù)目刂齐S機試驗
,來證實這些發(fā)現(xiàn)
。但是,實驗數(shù)據(jù)所提供的證據(jù)令人信服
,即熊去氧膽酸可以作為藥物來預防新冠病毒和輔助疫苗接種
,特別是在弱勢群體中。
由于它直接針對 ACE2 受體
,因此他們希望它能對新冠病毒突觸的進化產生效果
,從而應對可能產生的病毒變異。
可以說
,研發(fā)新冠病毒干預措施的最大挑戰(zhàn)
,便是不斷出現(xiàn)新的病毒變異。而此次發(fā)現(xiàn)為一種低成本
、安全
、通用的治療方法帶來了真正的進展,也讓人類在對抗當前和未來的新冠病毒感染時
,擁有了一個新的潛力型方法
。
研究中,課題組使用了所有能想到的方法
,以證明熊去氧膽酸確實能將病毒拒之門外
,從而保護我們免受新冠病毒的感染。更重要的是
,這種藥物是對我們的細胞起作用
,所以它不受病毒突變的影響,即使出現(xiàn)新的變異毒株
,它也可能是有效的
。
同時,這是一種“負擔得起且有效的”方式
。臨床使用熊去氧膽酸已有多年
,已經明確它不僅安全
、而且耐受性也非常好,因此可以對新冠病毒高風險人群直接使用
。與病毒不同的是
,人體自身的 ACE2 受體不會改變,因此產生耐藥性的風險更小
。
同時
,這種藥物價格低廉,可以大量生產
,也易于儲存或運輸
,可以進行快速便捷的部署。研究人員甚至樂觀地認為
,這種藥物可能成為抗擊新冠疫情的重要武器
。
當然,還需要進行適當?shù)呐R床試驗來驗證這一希望
。但如果成功
,就會誕生一種低成本、低副作用的藥物
,并能迅速在全球范圍內普及
。
許建和分析稱,距離熊去氧膽酸真正上市成為新冠相關藥物
,可能還需要很長一段時間
,雖然已經有相關的熊去氧膽酸片制劑,但其適應癥并不是新冠引起的疾病
,所以將其作為新冠藥物
,仍然需要從臨床試驗開始做起。
“但是
,相比于全新藥物的臨床試驗來說
,可能在藥物安全性和可靠性的I期臨床試驗上會加快速度。目前主要是需要更多的臨床實驗
,以揭示其是否具有預防
、以及治療新冠感染癥狀的實際功效,”許建和說
。
圖片
許建和:啟動人工合成熊去氧膽酸
,為拯救黑熊而另辟蹊徑
事實上,許建和和團隊大約是從 2012 年左右
,開始研究酶法合成熊去氧膽酸這一手性分子
。
圖片
圖 | 許建和(來源:許建和)
他說:“當年是偶然間看到新聞報道說,熊去氧膽酸的來源仍然依賴于受到國際社會詬病的活熊取膽技術
,于是我當即決定啟動人工合成方法的研究
,當時的初衷是為了拯救黑熊而另辟蹊徑
。”
“因為我們團隊的主要研究方向
,就是利用酶工程等現(xiàn)代生物技術去合成具有單一手性異構體的功能分子;而把熊去氧膽酸的生產方式從動物提取變革為綠色高效的生物合成
,這也是合成生物學的使命和魅力所在
。”許建和補充稱
。
目前
,許建和團隊正在利用合成生物學及新一代多酶級聯(lián)催化技術,來大規(guī)模合成臨床上或工業(yè)上有用
、而又難以獲得的關鍵功能分子
。
“其中一個重要的應用方向,便是手性醫(yī)藥原料及其關鍵中間體
,而熊去氧膽酸正是我們的代表性產品之一
。”許建和最后表示
。
支持:Ren
、Bao
參考資料:
1.Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0
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評論 46
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用戶uviqb0u
18
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趕快研究生產吧
,控制病毒感染
,讓人們能健康快樂的生活
。
騰訊網友 · 19天前
頭像
阿華逗
20
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這個藥好幾十年前就有了,就叫熊去氧膽酸片
。
騰訊網友 · 19天前
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用戶j1bur8c
15
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希望許教授的人工合成熊去氧膽酸早日批量化上市
,現(xiàn)在人心惶惶之際太需要了,熊也能免受痛苦
!
騰訊網友 · 19天前
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用戶i084dpk
9
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早多年就有了
,一盒兩百多八天量去買吧
騰訊網友 · 19天前
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用戶cvje9i5
4
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熊膽?大家看過蘇膽汁的視頻
?太遭罪了
騰訊網友 · 19天前
頭像
用戶7b7s7t0
4
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這個是一個藥名和熊沒有一點關系吧
,這個是治療肝炎的藥,十幾年前300一盒
,一盒30片
騰訊網友 · 19天前
頭像
Paul
6
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看來我百毒不侵
,走在新冠病毒前邊了!
騰訊網友 · 19天前
頭像
一玉口中國
1
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我吃此藥已經有大半年了
,是用來預防膽管結石復發(fā)的
,一天一粒,德國進口的
,不便宜
。國產的相對便宜一些,但也挺貴的
。
騰訊網友 · 19天前
頭像
用戶4241772
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那你肯定沒感染吧
騰訊網友 · 18天前
頭像
Henry [壞笑]
5
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是不是賣熊膽川貝那個又要賣瘋了
騰訊網友 · 19天前
頭像
小衛(wèi)子
10
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那個叫蛇膽川貝
。
騰訊網友 · 19天前
頭像
小衛(wèi)子
2
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這個熊去膽酸是從熊的膽汁里提取的嗎?原材料能夠人工合成了吧已經
?
騰訊網友 · 19天前
頭像
巴拉納西
2
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拒絕熊膽制藥
騰訊網友 · 19天前
頭像
太陽
4
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如果用
,請合成。
騰訊網友 · 19天前
頭像
淡泊寧靜
7
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熊弟躺槍?div id="jfovm50" class="index-wrap">。
。?br>騰訊網友 · 19天前
頭像
錫鑫笑容
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不傷害其他動物不行嗎
?
騰訊網友 · 19天前
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藍色海豚
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可憐的熊們又要被傷害了吧?div id="jfovm50" class="index-wrap">。。
?div id="jfovm50" class="index-wrap">??...........
北京朝陽 · 19天前
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用戶w9jw_oz
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許教授就是研究的化學合成
。
騰訊網友 · 18天前
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將離玉簪
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當年就有過給活熊取膽汁的報道
,非常殘忍,現(xiàn)在又弄個這個發(fā)現(xiàn)
,是想犧牲地球上的其他物種來滿足人類所有的私利嗎
騰訊網友 · 18天前
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騰訊網友
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這兩年打了疫苗反應很大
,肝膽不好的癥狀很明顯
,肝火旺盛易爆易燥,消化不良?div id="m50uktp" class="box-center"> ,F(xiàn)在體檢出來有幾個肝膽指標不太好
,可以吃這個藥嗎?
騰訊網友 · 19天前
頭像
用戶c_o9kcr
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怎么個吃法
,吃多少劑量
騰訊網友 · 19天前
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隨心隨性隨緣
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新冠本來不可怕 不適當?shù)姆?損失身體就得不償失了 理性理智 思考 過猶不及
騰訊網友 · 18天前
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昵稱
1
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就算全力去研發(fā)也得里面的時間
騰訊網友 · 19天前
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用戶u2irkjr
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這是要搞幾個上市公司來
。
騰訊網友 · 19天前
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突然進來
1
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哪里有賣?我們要囤貨
騰訊網友 · 19天前
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春天里的小燕子
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家里正好有一盒
,吃吃
騰訊網友 · 19天前
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