2016年09月08日訊 7月26日
，國家總局在廣州召開了“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價培訓(xùn)班”，根據(jù)答疑錄音，整理筆記如下。無刪減，力爭客觀1. 在1622個品種里面
答疑：官方關(guān)于仿制藥一致性評價的表述.png)
答：臨床生產(chǎn)和研制現(xiàn)場核查在本次一致性評價沒有進行單獨制定規(guī)則
2. 參比制劑的尋找：
答：自制產(chǎn)品為膠囊
3. 處方工藝、包裝是否必須與原研一致：
答：任何講解中都沒有說要必須一致
4. 是否質(zhì)量一致和生物等效就可以？
答：具體品種具體分析
5. 如果具有區(qū)分力的溶出曲線進入質(zhì)量標準涉及變更，變更的質(zhì)量標準由哪里批準
答：最終進入質(zhì)量標準的為溶出度
6. 阿莫西林膠囊《中國藥典》標準為30min達到80%，但參比制劑的溶出速度很慢
答：該產(chǎn)品為何慢
7. 相同品種收載于日本橙皮
答：到底使用什么樣的方法
8. 參比制劑批內(nèi)和批間差異較大
答：首先第一要確認是否參比制劑是否真的是批間批內(nèi)差異大
，或者該差異由你自己的方法產(chǎn)生的，是否是因方法導(dǎo)致批間批內(nèi)差異大。如果方法沒有問題，是區(qū)分力適度的方法，參比制劑確實批內(nèi)批件不均一，那么該樣品實際上是不能作為參比制劑的，應(yīng)該需要換參比。9. 大規(guī)格與小規(guī)格膠囊在處方與工藝完全相同只是裝量不同，體外溶出曲線可否只與大規(guī)格進行對比
？答：實際上兩個規(guī)格都要做
，雖然處方與工藝完全相同，但他們的主藥含量不一樣；主藥含量不同，有可能體外溶出是不一致的，這還是需要通過實驗來進行驗證。10. 體外溶出
、體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的：答：體內(nèi)外的不是完全相關(guān)的，直接做BE風(fēng)險肯定有點大
，但并不是說一定不等效，在這種情況下，我們當(dāng)然是以BE結(jié)果為最終判斷結(jié)果，即體外的溶出和體內(nèi)的不一樣11. 原料藥的雜質(zhì)譜與原研的制劑比較，雜質(zhì)譜多了兩個小于萬分之一的雜質(zhì)：
答：雜質(zhì)譜的分析
，需要跟原研制劑在相同的色譜條件下進行比較，如果雜質(zhì)很小，根據(jù)SOS規(guī)定，只要千分之一以上，就需要標定該雜質(zhì)為何物；若非常小，低于萬分之一的雜質(zhì)，如果萬分之一非常靈敏（萬分之一已經(jīng)到檢測限以下），根據(jù)SOS規(guī)定，萬分之一的需要根據(jù)每天服用的劑量來分析。我覺得這實際上是一個綜合的判斷：與原研相比，你多的雜質(zhì)是什么東西，能不能說明，另外，量是不是相對多，如果量比較大，超過千分之一甚至是千分之二以上，那么你要作出該雜質(zhì)到底是什么東西，是否會影響藥效，是否有毒副作用；如果非常低甚至萬分之一，那么能不能重現(xiàn)，一般萬分之一是一個基本的檢出限，是每一批都能重復(fù)出現(xiàn)，還是說只是偶然的情況才出現(xiàn)的，這都需要根據(jù)具體問題來具體判斷。但是如果萬分之一是一個已知的具有毒性的雜質(zhì)，根據(jù)國外藥典，如USP、EP，他們對原料藥的控制，對于已知毒性的，我見到的最低的能控制到0.1PPM，所以也不能說萬分之一我們就控制住了12. 境內(nèi)使用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)
，在美國、歐盟、日本上市的藥品，原境內(nèi)上市申報資料是2005年上報的，其與最近獲批的申報資料有些區(qū)別，這是否會影響到審批結(jié)論：答：問題寫得不是太具體，我覺得可能是說國內(nèi)注冊資料和國外最新的注冊資料是有區(qū)別的
，對于這一點上，實際上，我理解的是現(xiàn)在強調(diào)的是注冊上的許可，同時又強調(diào)同一條生產(chǎn)線，使用的是相同的處方工藝和相同的管理來生產(chǎn)的制劑，通過一致性評價來證明這個是一致的，這是前提。在申報資料上的區(qū)別，我不知道你是不是在歐美新的有工藝的變更，該變更的工藝是否影響產(chǎn)品的質(zhì)量，道理上你應(yīng)該是借這次一致性評價把國內(nèi)上市資料和國外上市的資料一致的是前提，如果涉及到補充申請注冊，這次也要把全部相關(guān)的要加上評價的結(jié)論，一致的結(jié)論前提是這些質(zhì)量都是一致的。13. 一致性進口注冊是六月出臺的
，國外參比制劑是在六月之前購買的，那么這些6月之前購買的參比制劑是否能用于藥學(xué)研究？答：我覺得如果它符合各種要求，只是時間上的問題
14. 關(guān)于一致性評價生產(chǎn)檢查批是否可用于上市銷售
答：如果一致性評價的批次是安全有效的，且產(chǎn)品都是在合法合規(guī)的前提下生產(chǎn)的
15. 參比制劑的規(guī)格：橙皮書里收載的規(guī)格與本廠或企業(yè)生產(chǎn)的不同
答：這個問題還有包括劑型的不一致，統(tǒng)一的來看的話
16. 按照總局文號，07年10月1號前批準上市的
，需要在在18年之前完成一致性評價，那么我10月1號之后獲得上市許可的，是不是不需要在18年底完成上市申報，如果在18年之后是否就不受理了？答：文件里說得很清楚，對于2007年10月1號前批準上市的
17. 一致性進口：
答：一致性進口是我們總局為了大家開展藥學(xué)研究
18. 一致性進口申報材料提交通道什么時候打開，廣東省對提交資料有哪些，是3選1還是1+2選1
答：這個問題是給我們省局提的
（針對有參比的參比制劑
19. 我能查到很多標準
答：這些所選的文獻參考或者所用的
20. 美國參比制劑RLD一般都是大規(guī)格
，同廠家的小規(guī)格是否可作為一致性評價？答：（這個問題不是我講的
，但是我可以把我的理解告訴大家）首先，我們在選擇時應(yīng)該遵循指導(dǎo)原則以及目前出臺的各種文件，我們做一致性評價參比制劑選擇首選的是原研，這里，如果同劑型同規(guī)格，從方法上來說21. 三批參比存在差異
答：如果參比差異非常大
22. 建立方法是采用哪種樣品
答：其實剛才的PPT里講到了，我們開展的預(yù)實驗建立方法采用的是參比制劑
23. 藥檢所所用到的參比制劑由企業(yè)提供還是藥檢所自己解決
答：審核時的參比制劑由企業(yè)提供。
24. BE實驗中
答：我剛才講到我們?yōu)槭裁丛谑茉囌哌@方面會有所調(diào)整
25. 有一個具體的藥物
，人體吸收率較低，國外采用的指標進行一致性評價，那么我們是否也可以采用這個？答：我覺得國外的一些指導(dǎo)原則參考我們是可以借鑒的，你要結(jié)合你自己的品種
，實驗設(shè)計時一定要以臨床療效評價為指標，要結(jié)合患者實際用藥的情況。那么你選擇的這個指標夠不夠完備，是不是足以說明臨床的療效，還是要根據(jù)這個藥物的藥理作用、臨床作用的機制是什么、臨床觀察中有哪些指標可以參考26. 溶出曲線的穩(wěn)定性考察是做一條還是多條
答：今天上午我說了，之所以考察溶出曲線穩(wěn)定性
，是對于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的產(chǎn)品。前期我們會查閱一些文獻，如果有報道說這個不是很穩(wěn)定，那么你就要小心了，就要多做一些工作了；但是如果是很穩(wěn)定，可以先做一條試一下，做一條比較苛刻的，如強酸，看變化是否大。其實，我們不是要求你溶出穩(wěn)定性是一個必做的，對于理化性質(zhì)不穩(wěn)定的；但是如果你不放心的話，你最好做一下，我們也不是要求你各個曲線都做，為了心中有數(shù)，你可以做一條或者多條，這個沒有強制要求，因為這個本身就是為了你后面的復(fù)核做基礎(chǔ)的，所以我們沒有必須非得你做，必須做一條或者必須做四條，或者更多更少。如果很穩(wěn)定，你也可以不做，如果你很有信信心的話。另外，參比制劑是一批還是多批？如果你就（只）買了一批，也不可能要求你做多批，另外，做多批的目的也就是考察參比批間的均一性和整體的穩(wěn)定性。所以沒有一個強制的標準，這個都是大家自己在研究過程中判斷的。27. 對于特殊的品種
答：雖然這些品種是中國內(nèi)的制劑，但是它的療效與質(zhì)量能否得到保證
28. 參比制劑備案繁瑣
答：我在這里澄清一點
29. 相同品種
答：我也不好說國家局認不認可
30. 一個品種有三家通過一致性評價工作招標采購沒有通過一致性評價的藥品
答：1類新藥是1點幾類的
31. 如果大規(guī)格做BE了
答：大規(guī)格做了BE，小規(guī)格也要做溶出曲線
32. 大規(guī)格已完成了還沒拿到批件
，已經(jīng)上市的是低規(guī)格的，現(xiàn)在申請增加的高規(guī)格的已經(jīng)完成了BE試驗，那么低規(guī)格的是否可以豁免？答：首先完成BE試驗就要有詳細的是試驗數(shù)據(jù)，另外要有給你批準了的高規(guī)格的（即拿到批件）
，你還要證明你的低規(guī)格與高規(guī)格的處方是完全成比例的。首先你得拿到批件，不然僅是做完BE試驗是不夠的。33. 不同規(guī)格
，有的規(guī)格在槳法50rpm就可以達到平臺（即全部溶出），但其它的20mg規(guī)格需要75rpm，也就是這兩個曲線是不一致的，那么這兩個規(guī)格中的10mg的能否豁免BE試驗？答：首選要確認處方是否一致
34. 預(yù)實驗是否需要備案
答：是的，需要
35. 如果預(yù)實驗失敗了
答：是的，每一次臨床實驗都需要同樣的對待
36. 預(yù)實驗的BE報告是否也按照新的標準
答：這個沒有嚴格的規(guī)定
。37. 如果已經(jīng)獲得了臨床批件
，是否還需要備案？答：我不知道為什么會有這樣的疑問
，這兩者是相輔相成的，有臨床批件了也可以備案，這并不影響臨床實驗的開展。38. 對于需要進行工藝變更的情形一致性評價申報資料要求進行變更后
，工藝和參比制劑的研究，而變更工藝的補充申請需要變更前后變更后空間的研究，故本次一致性評價變更工藝是否涉及需要進行變更前、變更后和參比制劑三者之間的研究？答：對于一致性評價來說
，任何變更的目的都是要將你變更后的產(chǎn)品和參比制劑進行研究，看他們是否一致，那么變更前的肯定就不用再研究；但若不是一致性評價方面的工作，僅是你報補充申請，那么你需要對變更前和變更后的產(chǎn)品進行研究。就看你用來干嘛。39. 開展溶出曲線人員是不是需要資質(zhì)認證
？答：剛才也講到
，人員是影響實驗結(jié)果的一個因素，那么人員肯定是需要經(jīng)過培訓(xùn)的，至于經(jīng)過什么樣的培訓(xùn)就覺得他能適合開展這方面的工作，這個是由企業(yè)自己來決定的。40. 溶出曲線可否采用F1小于15這種差異因子的方法來評價
？答：是可以的
。不僅差異因子，活性依賴法也可以。你用什么樣的方法，或者跳出這樣的方法用其他的方法，都行，但是你要說清楚。我們用相似因子法，因為大家都熟悉、都在使用，你就不需要做太多的解釋，F(xiàn)2大于50就可以了，我們就認為是相似的；對于其它我們不熟悉的方法，你就要解釋清楚：首先你要讓審評員明白這個方法是適用的，然后你才能使用。41. 藥物在ph1.2的介質(zhì)中不穩(wěn)定
，即1小時內(nèi)可能會降解2%，該怎么去研究？答：剛才也說了
，對于溶出曲線的研究的時候，一定要在人體內(nèi)不同器官、不同部位的溶解變化，而且他考察的是仿制制劑與參比制劑之間的差異，那么，如果我們有降解，那原研或者參比制劑是否也有降解，我們是不是和他降得一樣，畢竟體外這一塊與體內(nèi)還是有差異的：在體內(nèi)降解，很可能是溶出多少他就是吸收多少，來不及降解。所以這里遵循一個原則就可以了，你做到和參比制劑或原研制劑一樣的溶出行為就可以了。42. 仿制制劑與參比制劑的外形尺寸上有差異
，比如一個是圓形片、一個是異形片？答：這種外形的差異
，包括顏色的差異（如一個包衣一個沒有包衣），這些都不是本質(zhì)的原因。我們要考察的是他的質(zhì)量與療效的一致，差異沒有關(guān)系，只要最后的療效一致就行了。43. 怎么建立一個有區(qū)分力度的溶出曲線
？答：這不是一個太容易回答的問題
