挑戰(zhàn)常規(guī)發(fā)現(xiàn)人肝細(xì)胞抵抗hcv感染的代謝過(guò)程

挑戰(zhàn)常規(guī)發(fā)現(xiàn)人肝細(xì)胞抵抗hcv感染的代謝過(guò)程

病毒感染是二十一世紀(jì)面臨的主要醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一，從影響全球3%人口的丙肝病毒（hcv）流行病到最近爆發(fā)的西尼羅河病毒、寨卡病毒和埃博拉病毒感染。

病毒缺乏進(jìn)行自我復(fù)制所需的基礎(chǔ)代謝機(jī)制。為了解決這個(gè)問(wèn)題，它們劫持它們的宿主的代謝機(jī)制以便完成它們的生命周期和進(jìn)行增殖。然而，科學(xué)家們?nèi)匀徊](méi)有很好地理解病毒與它們感染的有機(jī)體之間在代謝上的相互作用。這主要是因?yàn)槿嘶蚺c代謝過(guò)程之間存在復(fù)雜的相互作用。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自以色列、美國(guó)、意大利和德國(guó)的研究人員系統(tǒng)性地鑒定出一組控制對(duì)hcv感染作出的代謝反應(yīng)的基因開(kāi)關(guān)。通過(guò)仔細(xì)地選擇靶向這些基因開(kāi)關(guān)的藥物，他們能夠發(fā)現(xiàn)這些基因如何控制代謝過(guò)程，如葡萄糖和脂質(zhì)代謝，并且建立這些過(guò)程如何影響這種病毒的生命周期。令人吃驚的是，盡管一些代謝過(guò)程對(duì)這種病毒是有利的，比如通過(guò)給它提供允許它快速增殖的用于構(gòu)建它的遺傳物質(zhì)的構(gòu)成單元，但是其他的代謝過(guò)程卻是抗病毒的，會(huì)干擾這種病毒的生命周期。

論文通信作者、以色列耶路撒冷希伯萊大學(xué)亞歷山大-格拉斯生物工程中心主任yaakov nahmias教授說(shuō)，“這首次表明我們的細(xì)胞能夠阻斷hcv和寨卡病毒等黃病毒科復(fù)制，阻斷方式是阻止它們獲得它們存活所需的至關(guān)重要的構(gòu)成單元。我們的結(jié)果提供一種新的方法來(lái)治療病毒感染：靶向?qū)Σ《疽蕾?lài)的代謝過(guò)程進(jìn)行的基因調(diào)節(jié)。”

核受體

代謝是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，主要是由被稱(chēng)作核受體的基因開(kāi)關(guān)所調(diào)節(jié)的。核受體是一類(lèi)在細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的能夠被脂肪酸和葡萄糖等代謝物激活的蛋白，通過(guò)調(diào)節(jié)上百種基因表達(dá)（即激活）而允許細(xì)胞檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)物變化（如吃早餐）并針對(duì)這種變化作出反應(yīng)。

hcv等病毒能夠干擾這種代謝調(diào)控。當(dāng)這發(fā)生時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致被感染的人患上脂肪肝和糖尿病。

為了發(fā)現(xiàn)hcv等病毒能夠干擾代謝調(diào)控的機(jī)制，研究人員利用一種新的由nahmias開(kāi)發(fā)的人肝細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室模型開(kāi)展研究。通過(guò)繪制被感染的肝細(xì)胞和正常的肝細(xì)胞的代謝圖，他們能夠著重關(guān)注受到干擾的代謝過(guò)程，并且鑒定出導(dǎo)致它們的調(diào)節(jié)異常的核受體。

一旦研究人員鑒定出控制受到干擾的代謝過(guò)程的基因開(kāi)關(guān)，他們就利用藥物阻斷每個(gè)核受體，并且研究這種抑制對(duì)hcv的影響。盡管阻斷葡萄糖代謝對(duì)hcv是有害的，但是阻斷脂質(zhì)代謝會(huì)產(chǎn)生相反的效果，事實(shí)上會(huì)增加hcv增殖。這些發(fā)現(xiàn)也在一小群hcv感染者體內(nèi)得到驗(yàn)證。

研究人員指出包括hcv、登革熱病毒、西尼羅河病毒、黃熱病毒和寨卡病毒在內(nèi)的黃病毒科病毒之前被認(rèn)為是老練的代謝工程師，能夠優(yōu)化對(duì)宿主代謝機(jī)制的劫持從而產(chǎn)生更多的病毒。論文共同作者、德國(guó)杜塞爾多夫大學(xué)病毒學(xué)研究所科學(xué)家說(shuō)，“非常令人吃驚地觀察到人肝細(xì)胞能夠利用代謝過(guò)程抵抗病毒感染。這違反了我們將病毒作為老練的代謝工程師的常規(guī)理解，從而提示著靶向病毒感染的新途徑?！?/p>

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