Cell：科學家發(fā)現(xiàn)新型基因突變,為癌癥診斷和治療提供思路

Cell：科學家發(fā)現(xiàn)新型基因突變,為癌癥診斷和治療提供思路

威爾康奈爾醫(yī)學院和紐約基因組中心的一項最新研究在癌細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種新的基因突變類型，或為了解癌癥起源提供線索，同時也為開發(fā)新的治療方法提供靶點。

借助下一代基因測序技術(shù)，科學家們已經(jīng)知道癌癥的根源在于破壞蛋白質(zhì)序列的突變。突變會導致細胞合成異?；钴S或發(fā)生功能紊亂的蛋白，也會導致細胞無法合成一些蛋白，最終導致癌癥的發(fā)生。在最近發(fā)表在Cell上的這項研究中，研究人員介紹了一種可能導致癌癥發(fā)生的新型突變：在基因組的非編碼區(qū)域發(fā)生微小DNA序列（1到50個堿基）的插入或缺失，也叫做“indels”。

“這些非編碼區(qū)域也有重要作用，因為它們包含了一些能夠影響基因調(diào)控的序列。我們已經(jīng)知道這些區(qū)域有非常重要的生物學意義，問題在于這些區(qū)域如何影響癌癥發(fā)育?！蔽恼伦髡逥r. Marcin Imielinski教授這樣說道。

在這項研究中，研究人員對幾個公共數(shù)據(jù)庫中腫瘤樣本的基因序列信息進行了分析，著重研究基因組中占98%的非蛋白編碼區(qū)域。他們從肺腺癌這種最常見的肺癌開始，發(fā)現(xiàn)這些樣本的基因組中最常見的indel突變區(qū)域位于編碼表面活性蛋白的基因中。

之前沒有研究將這些對健康肺功能非常重要的基因與肺癌聯(lián)系在一起。但是它們在發(fā)展為肺腺癌的細胞類型中存在高水平特異性的表達。

研究人員還對12種其他類型癌癥的基因組進行分析，發(fā)現(xiàn)在肝臟、胃和甲狀腺腫瘤中存在類似的模式。

“在每一種癌癥中，非編碼的indel突變都會聚集在對器官功能非常重要的基因上，但是這些基因之前都未與癌癥聯(lián)系在一起。”Imielinski教授表示。這些非編碼的indel突變非常常見，20%~50%的相關(guān)癌癥中都存在這種突變。

“這種突變發(fā)生的頻率與最著名的致癌突變一樣高，任何基因或序列以這種頻率發(fā)生突變都可能導致癌癥發(fā)生。如果我們可以證明這一點，那將會是令人感到非常興奮的結(jié)果。”

“這些突變可以用作生物標志物幫助我們進行癌癥的早期診斷，或者當存在轉(zhuǎn)移灶無法定位原發(fā)灶的時候可以用于指示原發(fā)灶。這項研究的發(fā)現(xiàn)可以有許多可能的臨床應用?！?/p>

外國科學家發(fā)現(xiàn)HTLV-1病毒誘導炎癥和癌癥的新機制

平滑肌細胞中Nrk之表現(xiàn)具有減緩發(fā)炎與血管內(nèi)膜增生之功能Nature：中風引起的腦血管異常與腸道細菌有關(guān)據(jù)國外統(tǒng)計，新冠病毒的感染可能受到自身血型而有所影響外國科學家表示，未來有針對腎衰竭的新型治療方法 促炎和抗炎細胞因子的平衡對于組織動態(tài)平衡很重要。眾所周知，促炎細胞因子的過量產(chǎn)生促進了腫瘤的發(fā)展。人類逆轉(zhuǎn)錄病毒1型人類T細胞白血病病毒（HTLV-1）引起惡性和炎性疾病。這項研究表明，HTLV-1將感染細胞的免疫表型改變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），并使用抗炎細胞因子IL-10（而非促炎性IL-6）來加速感染細胞的增殖。病毒因子HTLV-1 bZIP因子在細胞因子信號傳導的這種失調(diào)中起著核心作用，并因此觸發(fā)異常分化T細胞的發(fā)生。

IL-6的消失會促使加速HBZ-Tg小鼠的炎癥和淋巴瘤的形成

為了評估HBZ介導的發(fā)病機制與炎性因子之間的相關(guān)性，我們集中于兩種促炎細胞因子IFN-γ和IL-6，它們因與癌癥相關(guān)而眾所周知。為了評估這種可能性，我們通過將HBZ-Tg小鼠與IL-6 KO小鼠雜交來產(chǎn)生HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠（20），并將它們的表型與HBZ-Tg小鼠的表型進行比較。正如我們先前研究所提到，到24周齡時，約有45％的HBZ-Tg小鼠發(fā)展為皮炎（圖1A和表1）和組織病理學分析顯示，其中30％在那個年齡有淋巴瘤（圖1C和表1）。令人驚訝的是，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠患皮炎的時間明顯早于HBZ-Tg小鼠（中位值分別為86 d和255 d；危險比[HR]為0.1726； 95％置信區(qū)間[CI]為0.09454至0.3152） （圖1A）。

外，每12只HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中有10只（83％）在24周齡時出現(xiàn)淋巴瘤（圖1 C和D和表1）。在WT和IL-6 KO小鼠中均未觀察到皮炎和淋巴瘤，并且親本菌株之間的總存活率沒有顯著差異。這些結(jié)果表明IL-6的喪失加速了體內(nèi)HBZ引起的炎癥和淋巴瘤的發(fā)展。

IL-6的丟失會加速HBZ-Tg小鼠的炎癥和淋巴瘤的形成。(圖源：PNAS)

HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠體內(nèi)產(chǎn)生IL-10的CD4 + T細胞增多。

為了確認HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的免疫表型，我們接下來分析了CD4 + T細胞中的T細胞亞群和細胞因子的產(chǎn)生。分離來自4周齡小鼠的脾細胞，并進行流式細胞術(shù)分析。效應記憶T細胞和CD4的百分比+ Foxp3的+與WT和IL-6 KO小鼠。在28周齡的小鼠中，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的Foxp3 + T細胞百分比明顯高于HBZ-Tg小鼠。

由于HBZ通過激活TGF-β/ Smad信號傳導途徑誘導Foxp3，這些結(jié)果顯示，剔除HBZ-Tg小鼠的IL-6可以增強HBZ的作用，該作用將CD4 + T細胞分化為Treg樣。組織病理學分析顯示，與HBZ-Tg小鼠相比，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的淋巴瘤組織中Foxp3 +細胞的百分比更高。我們還發(fā)現(xiàn)，與HAM / TSP患者和無癥狀攜帶者（AC）中的非白血病感染細胞相比，ATL患者的白血病細胞中Foxp3 +細胞顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)表明Foxp3表達與HTLV-1的致癌作用有關(guān)。

轉(zhuǎn)錄組分析揭示了HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的發(fā)病機理和相關(guān)基因。

為了了解與HBZ-Tg小鼠相比HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中炎癥和腫瘤發(fā)生加速的分子機制，我們使用來自四種品系WT，HBZ-Tg的脾CD4 + T細胞進行了RNA -seq分析，IL-6 KO和HBZ-Tg / IL-6 KO。我們假設(shè)HBZ和IL-6的丟失將在促進炎癥和淋巴瘤的形成中協(xié)同作用。我們首先確認了RNA-seq結(jié)果與我們先前發(fā)表的通過微陣列和定量RT-PCR獲得的結(jié)果相符；許多HBZ靶基因，包括Ccr4，Trp73，Neo1，Tigit和Cxcr3，被再現(xiàn)地鑒定。 HBZ-Tg小鼠與WT小鼠的比較表明，在該研究中1,035個基因被上調(diào)，而469個基因被下調(diào)（圖3 A和B）。

每個菌株中脾CD4 + T細胞的表達譜。(圖源：PNAS)

每個菌株中脾CD4 + T細胞的表IL-10是一種免疫調(diào)節(jié)性細胞因子，對于抑制過度的免疫活化和隨后的組織損傷至關(guān)重要。幾種病毒利用IL-10的免疫抑制功能建立持續(xù)感染。 IL-10抑制樹突狀細胞（DC）和引線的T細胞的耗竭。許多潛伏病毒（例如幾種皰疹病毒）在其基因組中編碼IL-10同源物，這表明誘導細胞/病毒IL-10是逃避宿主免疫系統(tǒng)的有效策略。

總之，HTLV-1編碼的病毒蛋白HBZ通過誘導感染細胞分化為具有Treg樣特征的細胞，增加IL-10的產(chǎn)生并調(diào)節(jié)IL-10在HTLV-1介導的發(fā)病機制中起著核心作用。 / JAK / STAT信號指示淋巴增生狀態(tài)（圖6）。這項研究證明了HBZ和免疫調(diào)節(jié)細胞因子之間以前未知的聯(lián)系，詳細機制的闡明可有助于開發(fā)治療HTLV-1誘導的難治性疾病的新策略。

HBZ介導的T細胞增殖示意圖。HBZ和IL-6的丟失增強了Treg的分化和IL-10的產(chǎn)生。IL-10的增加會激活STAT蛋白，HBZ會調(diào)節(jié)IL-10 / JAK / STAT信號轉(zhuǎn)導為促炎和增生特性。(圖源：PNAS)

臺灣多數(shù)肺癌患者沒吸菸，致命基因突變影響細胞癌化！

【吳慧禎】肺癌是全球癌癥死亡的主因，即使藥物治療近年有長足的進展，5年存活率仍低于20％，目前肺癌蟬聯(lián)多年兩性10大癌癥之首，號稱臺灣人癌癥死亡頭號殺手。 在美國，不吸菸的人大概只占肺癌患者的2成，肺癌傳統(tǒng)也被認為與吸菸畫上等號，不過，臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多，根據(jù)統(tǒng)計，在臺灣有50％以上的肺癌病患并不吸菸，超過一半，尤其這些年來「不吸菸女性」罹患肺癌人數(shù)逐年攀升，竟有超過9成得肺癌的女性都不抽菸，還有年輕化的趨勢，在女性十大癌癥發(fā)生率排行榜中名列第三。 （編輯推薦：肺癌不一定咳嗽，不抽菸也會得肺癌！預防肺癌哪些檢查你該做？） 癌癥成因相當復雜，基因背景、人體老化、飲食環(huán)境等等，想要確切診斷與治療，癌癥患者的背景與罹病機制或許都有一定關(guān)系。 如今，臺灣研究團隊針對肺癌致病機制有了新發(fā)現(xiàn)，中研院召開記者會公布最新肺癌醫(yī)療研究結(jié)果，由中研院化學研究所陳玉如所長、臺大醫(yī)學院內(nèi)科教授楊泮池與跨單位研究團隊，找到了不吸菸肺癌患者可能的致病機制。 研究主要有三個發(fā)現(xiàn)，首先是癌細胞基因突變結(jié)果顯示，肺癌和體內(nèi)酵素APOBEC突變特征的高低有關(guān)，其次則是與致癌物的曝露有關(guān)；最后更發(fā)現(xiàn)一個從未被發(fā)現(xiàn)的新亞型肺癌，及其致癌基因突變的差異，有助早期發(fā)現(xiàn)臨床潛在的高風險肺癌患者。 （編輯推薦：肺癌風險高10倍！不可忽視的肺部5大隱形殺手有哪些？） 臺灣半數(shù)肺癌患者沒吸菸！中研院找到 肺癌致病關(guān)鍵 為厘清不吸菸罹肺癌的致病機制，此研究分析東亞地區(qū)103名肺癌病患，探究早期不吸菸肺癌的發(fā)病與進展。 癌細胞基因突變結(jié)果顯示，東西方病人突變的基因背景大為不同；肺腺癌癌變與APOBEC的突變特征很有關(guān)。罹癌患者中，高達74％從未吸菸年輕女性（小于60歲）和所有無肺癌「表皮生長因子受體（EGFR）」 驅(qū)動突變的女性患者APOBEC突變特征程度高，顯示 APOBEC的突變特征可能為女性早期肺癌的驅(qū)動因素 。 而高APOBEC突變特征又與免疫療法療效呈正相關(guān)。因此，APOBEC突變特征可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標志物。 此外，研究也發(fā)現(xiàn)，暴露于致癌物而引起的基因體編輯突變特征，亦可能是癌癥早期的主要驅(qū)動因素。在部分大于70歲的較年長女性中程度較高，化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調(diào)節(jié)異常。換言之，減少生活中致癌物的暴露率，是預防肺癌最有效的策略之一。 發(fā)現(xiàn)「新亞型」肺癌！有助早期發(fā)現(xiàn)潛在高風險肺癌患者 過去研究已知，臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發(fā)生Del19和L858R兩種突變，病患若是發(fā)生L858R突變，存活率比較低，且容易產(chǎn)生惡性胸腔積液和癌細胞轉(zhuǎn)移，不過至今仍未發(fā)現(xiàn)明確的生物機轉(zhuǎn)。而本次研究透過蛋白體學特征可將肺腺癌分為5個亞型，其中有一個從未被發(fā)現(xiàn)的新型早期肺癌「類晚期」亞型。 此亞型可區(qū)分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌癥的惡性特征。因此，臨床醫(yī)師有機會可藉惡性特征發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者，進一步提供密集的監(jiān)測和考慮可能的佐劑加以治療。此外，「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發(fā)現(xiàn)顯著增加的蛋白，如間質(zhì)溶解素MMP11等，可能可以作為檢測的生物標志。 臺美「癌癥登月計畫」重大發(fā)現(xiàn)，精準醫(yī)療研究登頂尖期刊 肺癌團隊主持人楊泮池指出，「蛋白基因體學發(fā)現(xiàn)不吸菸肺癌患者在腫瘤發(fā)生和癌癥進程上存在著人種和地域上的獨特性，此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。 除中研院之外，該跨單位研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫(yī)學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數(shù)據(jù)及檢測技術(shù)。研究主持人陳玉如表示，「這是東亞第一套結(jié)合深度多體學大數(shù)據(jù)及完整臨床資料，深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」，也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯(lián)盟（CPTAC）首次和國際聯(lián)盟團隊（臺灣）攜手合作，以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。 臺美二個獨立成果于今（2020）年7月9日同步發(fā)表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上，并共同登上該期雜志封面。 參考資料: 論文全文連結(jié)：Cell〈Proteogenomics of Non- *** oking Lung Cancer in East Asia Delineates Molecular Signatures of Pathogenesis and Progression〉

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