Cancer,Res：重磅！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)基因突變和癌癥轉(zhuǎn)移之間的新關(guān)聯(lián)

Cancer,Res：重磅！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)基因突變和癌癥轉(zhuǎn)移之間的新關(guān)聯(lián)

2017年2月6日 訊 /生物谷BIOON/ --最近，來(lái)自烏普薩拉大學(xué)的研究人員通過(guò)研究鑒別出了和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散相關(guān)的基因突變，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Cancer Research上，該研究或能幫助科學(xué)家鑒別哪些患者能夠從未來(lái)療法中獲益，同時(shí)還能夠幫助開(kāi)發(fā)新型策略來(lái)監(jiān)測(cè)患者疾病的復(fù)發(fā)情況。

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的癌癥，在瑞典每年大約有6000人會(huì)接受結(jié)直腸癌的檢查，原發(fā)性的結(jié)直腸癌通常能夠通過(guò)手術(shù)移除來(lái)治愈患者，但對(duì)于很多類(lèi)型的癌癥而言，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移就會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生致命性的傷害。然而，并不是所有的患者發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)都相同，本文研究中，研究人員鑒別出了和轉(zhuǎn)移性癌癥發(fā)生相關(guān)的特殊基因突變，他們分析了來(lái)自癌癥轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移患者機(jī)體的腫瘤樣本，同時(shí)在大部分癌癥轉(zhuǎn)移患者機(jī)體中發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)突變的特殊基因，這些突變或許在臨床上能夠幫助預(yù)測(cè)患者癌癥的轉(zhuǎn)移情況。

文章第一作者Lucy Mathot表示，能夠鑒別出癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加或降低的患者對(duì)于我們而言非常重要，這能夠幫助患者避免不必要療法帶來(lái)的副作用，同時(shí)也能夠讓癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加的患者接受更為合適的療法來(lái)改善其生存的幾率。

這些突變基因的正常功能就是產(chǎn)生名為肝配蛋白受體（ephrin receptors）的蛋白質(zhì)，在健康細(xì)胞中，這些蛋白質(zhì)能夠參與控制腸道中不同細(xì)胞類(lèi)型的位置，但當(dāng)編碼該受體蛋白的基因突變后，該蛋白就會(huì)失去正常的功能，從而就會(huì)增加細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的能力。最后研究者說(shuō)道，此前研究人員發(fā)現(xiàn)肝配蛋白受體和癌癥的發(fā)生以及轉(zhuǎn)移相關(guān)，本文研究或許就能夠幫助我們解釋這種關(guān)聯(lián)背后存在的分子機(jī)制，比如肝配蛋白受體如何參與癌細(xì)胞擴(kuò)散的增加，這對(duì)于后期深入研究來(lái)開(kāi)發(fā)抵御癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的新型療法提供了新的線索和希望。

醫(yī)學(xué)博士列抗癌食物清單，一舉剝奪癌細(xì)胞的生存燃料！

【Joseph Mercola 約瑟?摩卡拉（醫(yī)學(xué)博士）】 一種抗癌的策略 最近幾年，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不是因?yàn)榛蛲蛔儗?dǎo)致癌癥，而是因?yàn)榱＞€體先受到了傷害。粒線體功能受損會(huì)產(chǎn)生ROS，之前有提到，如此一來(lái)可能會(huì)導(dǎo)致基因突變，使突變成為異常呼吸作用的一個(gè)影響。然后ROS又進(jìn)一步破壞粒線體，接著是呼吸作用，如此產(chǎn)生了一個(gè)惡性循環(huán)。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)花了數(shù)十年才拼湊出來(lái)。一九二四年，奧托?瓦爾堡博士──一九三一年被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他發(fā)現(xiàn)了「瓦氏效應(yīng)」，癌癥細(xì)胞與健康細(xì)胞相比，具有根本上不同的能量代謝。 瓦氏效應(yīng)告訴我們，大多數(shù)癌細(xì)胞內(nèi)的粒線體是沒(méi)有功能性，而且無(wú)法利用氧氣去有效地燃燒燃料，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈Υx脂肪的代謝靈活性。因?yàn)檫@個(gè)原因，癌細(xì)胞始終依賴(lài)發(fā)酵去增加細(xì)胞質(zhì)中的葡萄糖量，而不是在粒線體中氧化葡萄糖，這是一種效率很低，稱(chēng)為乳酸發(fā)酵的能量取得方式。 （編輯推薦：癌細(xì)胞愛(ài)吃糖！醫(yī)師：做4件事促進(jìn)代謝就是在防癌） 感謝約翰霍普金斯的彼得?佩德森博士的發(fā)現(xiàn)，我們又知道一個(gè)癌細(xì)胞的普遍特性，就是它們具有完全功能的粒線體數(shù)目是極端地減少。 國(guó)際知名學(xué)者湯瑪士?賽佛瑞博士，主要研究代謝和疾病之間的關(guān)系，也是二○一二年的指標(biāo)書(shū)籍《癌癥是一種代謝疾病》（Cancer as a Metabolic Disease）的作者。他解釋有些癌癥沒(méi)有出現(xiàn)基因突變，但是仍然依賴(lài)發(fā)酵而不是呼吸去制造能量，再次重?fù)袅恕赴┌Y是基因疾病」的這個(gè)理論。 另外他也解釋有些已知的致癌物質(zhì)，如：砷和石棉并不會(huì)直接造成基因突變。更確切地說(shuō)，它們是破壞粒線體的呼吸功能，進(jìn)而導(dǎo)致瓦氏效應(yīng)和癌癥。 賽佛瑞博士也說(shuō)明當(dāng)腫瘤細(xì)胞核轉(zhuǎn)變成含有正常粒線體的正常細(xì)胞時(shí)，增生的癌細(xì)胞就會(huì)消失。此外，當(dāng)健康細(xì)胞的粒線體取代了異常乳癌細(xì)胞的粒線體，除了腫瘤細(xì)胞核仍持續(xù)存在外，乳癌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移行為就會(huì)消失。 這些都是許多指出癌癥不可能是基因疾病的其他發(fā)現(xiàn)。 所有的研究發(fā)現(xiàn)都表示當(dāng)你從飲食中移除加工食品、糖分、谷物和高凈碳水化合物等燃料，其實(shí)就是在透過(guò)剝奪癌細(xì)胞最?lèi)?ài)的代謝燃料去打壓它們?！綣oseph Mercola 約瑟?摩卡拉（醫(yī)學(xué)博士）】 一種抗癌的策略 最近幾年，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不是因?yàn)榛蛲蛔儗?dǎo)致癌癥，而是因?yàn)榱＞€體先受到了傷害。粒線體功能受損會(huì)產(chǎn)生ROS，之前有提到，如此一來(lái)可能會(huì)導(dǎo)致基因突變，使突變成為異常呼吸作用的一個(gè)影響。然后ROS又進(jìn)一步破壞粒線體，接著是呼吸作用，如此產(chǎn)生了一個(gè)惡性循環(huán)。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)花了數(shù)十年才拼湊出來(lái)。一九二四年，奧托?瓦爾堡博士──一九三一年被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他發(fā)現(xiàn)了「瓦氏效應(yīng)」，癌癥細(xì)胞與健康細(xì)胞相比，具有根本上不同的能量代謝。 瓦氏效應(yīng)告訴我們，大多數(shù)癌細(xì)胞內(nèi)的粒線體是沒(méi)有功能性，而且無(wú)法利用氧氣去有效地燃燒燃料，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈Υx脂肪的代謝靈活性。因?yàn)檫@個(gè)原因，癌細(xì)胞始終依賴(lài)發(fā)酵去增加細(xì)胞質(zhì)中的葡萄糖量，而不是在粒線體中氧化葡萄糖，這是一種效率很低，稱(chēng)為乳酸發(fā)酵的能量取得方式。 （編輯推薦：癌細(xì)胞愛(ài)吃糖！醫(yī)師：做4件事促進(jìn)代謝就是在防癌） 感謝約翰霍普金斯的彼得?佩德森博士的發(fā)現(xiàn)，我們又知道一個(gè)癌細(xì)胞的普遍特性，就是它們具有完全功能的粒線體數(shù)目是極端地減少。 國(guó)際知名學(xué)者湯瑪士?賽佛瑞博士，主要研究代謝和疾病之間的關(guān)系，也是二○一二年的指標(biāo)書(shū)籍《癌癥是一種代謝疾病》（Cancer as a Metabolic Disease）的作者。他解釋有些癌癥沒(méi)有出現(xiàn)基因突變，但是仍然依賴(lài)發(fā)酵而不是呼吸去制造能量，再次重?fù)袅恕赴┌Y是基因疾病」的這個(gè)理論。 另外他也解釋有些已知的致癌物質(zhì)，如：砷和石棉并不會(huì)直接造成基因突變。更確切地說(shuō)，它們是破壞粒線體的呼吸功能，進(jìn)而導(dǎo)致瓦氏效應(yīng)和癌癥。 賽佛瑞博士也說(shuō)明當(dāng)腫瘤細(xì)胞核轉(zhuǎn)變成含有正常粒線體的正常細(xì)胞時(shí)，增生的癌細(xì)胞就會(huì)消失。此外，當(dāng)健康細(xì)胞的粒線體取代了異常乳癌細(xì)胞的粒線體，除了腫瘤細(xì)胞核仍持續(xù)存在外，乳癌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移行為就會(huì)消失。 這些都是許多指出癌癥不可能是基因疾病的其他發(fā)現(xiàn)。 所有的研究發(fā)現(xiàn)都表示當(dāng)你從飲食中移除加工食品、糖分、谷物和高凈碳水化合物等燃料，其實(shí)就是在透過(guò)剝奪癌細(xì)胞最?lèi)?ài)的代謝燃料去打壓它們。因?yàn)檫@個(gè)原因，我相信MMT是其中一個(gè)預(yù)防癌癥最有效的策略，因?yàn)樗鼓愕牧＞€體功能最佳化，所以粒線體會(huì)較少受損，也較不會(huì)產(chǎn)生基因突變，導(dǎo)致癌癥發(fā)生的機(jī)率將澈底減少。 如果你已經(jīng)在對(duì)抗癌癥，MMT還會(huì)提供你巨大的好處。當(dāng)身體轉(zhuǎn)變成燃燒酮類(lèi)后，你就剝奪了癌細(xì)胞的基本燃料，造成對(duì)它們不利的壓力。同時(shí)，你提供了更干凈和更理想的燃料給健康的細(xì)胞，這樣會(huì)降低氧化的壓力，保護(hù)抗氧化劑，并且最佳化粒線體功能。加總效應(yīng)就是健康細(xì)胞開(kāi)始茁壯成長(zhǎng)，而癌細(xì)胞卻必須費(fèi)力生存。 （編輯推薦：2019諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)抗癌新策：缺氧讓癌細(xì)胞更強(qiáng)大！5招削弱它） MMT友善食物 影印這張清單，在你前幾次前往商店采買(mǎi)時(shí)，記得帶著它。它可以幫助你重新把廚房裝滿(mǎn)適合脂肪燃燒的食物。 蔬菜： 蘆筍 酪梨 花椰菜 球芽甘藍(lán) 高麗菜 白花椰菜 芹菜 小黃瓜 羽衣甘藍(lán) 蘑菇 沙拉綠葉蔬菜 炒蔬菜 菠菜 櫛瓜 在你適應(yīng)脂肪后，可以開(kāi)始攝取少量的這些食物： 茄子 大蒜 洋蔥 歐洲防風(fēng)草 胡椒 蕪莖甘藍(lán) 番茄 冬季南瓜（非常少量） 水果： 莓果（一小撮，代替一份蔬菜） 葡萄柚（幾片，代替一份蔬菜） 蛋白質(zhì)： 草飼牛肉（理想上需具有AGA美國(guó)草飼認(rèn)證） 羔羊肉 豬肉（可包含少量的培根和香腸） 家禽肉（最好是放牧和有機(jī)的） 海鮮（野生捕獲的魚(yú)和貝類(lèi)） 沙丁魚(yú)和鳀魚(yú) 野禽肉 蛋（最好是放牧和有機(jī)的） 有機(jī)肉 本文摘自《生酮抗癌》／Joseph Mercola 約瑟?摩卡拉（醫(yī)學(xué)博士）／高寶出版社

Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer（上）

本文是一篇綜述，選自nature? review

摘要：調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡過(guò)程的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了癌癥治療的進(jìn)展。在過(guò)去的十年中，鐵死亡，一種由過(guò)度脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的鐵依賴(lài)形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，與各種類(lèi)型腫瘤的發(fā)展和治療反應(yīng)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)試劑(如erastin和RSL3)、批準(zhǔn)的藥物(如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀類(lèi)和青蒿素)、電離輻射和細(xì)胞因子(如IFNγ和TGFβ1)可誘導(dǎo)鐵死亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，鐵死亡性損傷可以在腫瘤微環(huán)境中引發(fā)炎癥相關(guān)的免疫抑制，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。鐵死亡對(duì)腫瘤生物學(xué)的影響程度尚不清楚，盡管一些研究發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因(如RAS和TP53)突變、編碼參與應(yīng)激反應(yīng)途徑(如NFE2L2信號(hào)傳導(dǎo)、自噬和缺氧)的蛋白質(zhì)的基因突變、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化與激活鐵死亡的治療反應(yīng)之間的重要相關(guān)性。在這里，我們介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，描述了鐵死亡和腫瘤相關(guān)信號(hào)通路之間的相互作用，并討論了鐵死亡在全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。

大多數(shù)癌癥治療策略旨在選擇性地消除癌細(xì)胞，而不傷害非惡性細(xì)胞。調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)過(guò)程的不同致死子程序不同地影響腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)。與意外細(xì)胞死亡相比，RCD由特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制，這些途徑可以通過(guò)藥理學(xué)或遺傳干預(yù)來(lái)調(diào)節(jié)。最廣泛研究的RCD類(lèi)型是細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死和鐵死亡，每一種都有獨(dú)特的分子機(jī)制。死亡受體和線粒體途徑是凋亡激活的兩種最常見(jiàn)的機(jī)制，一個(gè)稱(chēng)為胱天蛋白酶的細(xì)胞內(nèi)蛋白酶家族負(fù)責(zé)這些形式的RCD的效應(yīng)期。焦亡也是一個(gè)半胱天冬酶依賴(lài)的過(guò)程，其效應(yīng)期需要半胱天冬酶1或半胱天冬酶11介導(dǎo)的gasdermin D的裂解來(lái)釋放其N(xiāo)端結(jié)構(gòu)域，從而可以寡聚化并在質(zhì)膜中形成孔。壞死的發(fā)生沒(méi)有半胱天冬酶的激活，而是涉及其他效應(yīng)分子，如假激酶MLKL，由RIPK3介導(dǎo)的磷酸化激活。

鐵死亡這個(gè)術(shù)語(yǔ)是在2012年提出的，指的是一種由無(wú)限制的脂質(zhì)過(guò)氧化和隨后的質(zhì)膜破裂引起的鐵依賴(lài)性RCD。鐵死亡可通過(guò)外在或內(nèi)在途徑誘發(fā)。外源途徑是通過(guò)抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(也稱(chēng)為系統(tǒng)xc)或通過(guò)激活鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來(lái)啟動(dòng)的。內(nèi)在途徑通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GPX4)而被激活。盡管這一過(guò)程不涉及胱天蛋白酶、MLKL或gasdermin D的活性， 但鐵死亡的效應(yīng)分子仍有待鑒定 。值得注意的是，氧化損傷，一種由谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞xc系統(tǒng)抑制引起的氧化損傷，其分子機(jī)制與鐵死亡相似。

細(xì)胞凋亡在過(guò)去的30年里得到了廣泛的研究；然而，腫瘤學(xué)中以凋亡調(diào)節(jié)因子(如來(lái)自半胱天冬酶或BCL-2家族的蛋白質(zhì))為靶點(diǎn)的治療藥物的臨床應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)。對(duì)凋亡的抵抗是癌癥的標(biāo)志，因此，靶向非凋亡的RCD過(guò)程可能提供抑制腫瘤生長(zhǎng)的替代策略。三個(gè)早期臨床前觀察支持某些致癌信號(hào)和鐵死亡誘導(dǎo)之間的聯(lián)系:(1)鐵死亡激活劑erastin被鑒定，因?yàn)樗軌蜻x擇性地在含有突變型而非野生型RAS的癌細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞死亡；(2)RAS-RAF-MEK-ERK通路的激活是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的和(3)鐵，已知對(duì)癌細(xì)胞增殖很重要，也是erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡所必需的。隨后的研究發(fā)現(xiàn)了一種通過(guò)鐵積累、脂質(zhì)過(guò)氧化和膜損傷控制鐵死亡的復(fù)雜信號(hào)通路。

該網(wǎng)絡(luò)作為腫瘤學(xué)中潛在的新靶點(diǎn)已經(jīng)引起了極大的關(guān)注(表1)。特別是，對(duì)傳統(tǒng)療法有抵抗力或具有高轉(zhuǎn)移傾向的癌細(xì)胞可能特別容易發(fā)生鐵死亡敏感，從而開(kāi)辟了靶向治療研究的新領(lǐng)域。作為對(duì)先前綜述的補(bǔ)充，我們旨在深入了解鐵死亡在腫瘤發(fā)展中的機(jī)制和功能，并將其作為潛在的治療靶點(diǎn)。我們描述了腫瘤異質(zhì)性和與鐵死亡敏感閾值相關(guān)的信號(hào)，并強(qiáng)調(diào)了臨床應(yīng)用的潛在治療藥物。

鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡過(guò)程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。

與非惡性細(xì)胞相比，癌細(xì)胞(尤其是癌癥干細(xì)胞)的生長(zhǎng)強(qiáng)烈依賴(lài)于微量元素鐵。流行病學(xué)證據(jù)表明，高膳食鐵攝入量增加了幾種癌癥類(lèi)型的風(fēng)險(xiǎn)(如肝細(xì)胞癌(HCC)和乳腺癌)。這些特點(diǎn)表明，鐵螯合藥物(如去鐵胺)或增加鐵介導(dǎo)毒性的藥物(如索拉非尼、柳氮磺吡啶、他汀類(lèi)和青蒿素等誘導(dǎo)鐵死亡的藥物)可用于治療癌癥患者。

在動(dòng)物模型中，由于多種水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵流出)導(dǎo)致的鐵積累增加通過(guò)整合的信號(hào)通路促進(jìn)鐵死亡。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)或乳轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)的鐵攝取通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)和/或另一種未知受體促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，而SLC40A1介導(dǎo)的鐵輸出抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)。鐵蛋白(一種鐵儲(chǔ)存蛋白)的自噬降解通過(guò)增加細(xì)胞間鐵水平來(lái)增強(qiáng)鐵死亡，而外泌體介導(dǎo)的鐵蛋白輸出抑制鐵死亡。參與鐵硫簇生物發(fā)生鐵利用的幾種線粒體蛋白(包括NFS1、ISCU26、CISD1和CISD2)可能通過(guò)降低有效的氧化還原活性鐵含量來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)鐵死亡。 過(guò)量的鐵通過(guò)至少兩種機(jī)制促進(jìn)隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化:通過(guò)依賴(lài)鐵的芬頓反應(yīng)產(chǎn)生活性氧和激活含鐵的酶(例如，脂氧合酶) 。因此，鐵螯合劑和抗氧化劑可防止鐵中毒。鐵螯合劑去鐵胺聯(lián)合常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的安全性和有效性目前正在不能切除的HCC患者中進(jìn)行研究(NCT03652467)。

在鐵死亡過(guò)程中，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺素酸，最容易發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙層的破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸的生物合成和重塑需要酶ACSL4和LPCAT3。ACSL4催化游離花生四烯酸或腎上腺素酸和輔酶a的結(jié)合，分別形成衍生物AA–CoA或AdA–CoA，然后LPCAT3促進(jìn)它們酯化成膜磷脂酰乙醇胺，形成AA–PE或AdA–PE。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為它們的?；o酶a酯，以結(jié)合到膜磷脂中，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵敏感性。AMPK介導(dǎo)的beclin1磷酸化通過(guò)抑制還原型谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生而促進(jìn)鐵死亡，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過(guò)限制PUFA的產(chǎn)生而抑制鐵死亡。這些研究擴(kuò)展了AMPK的已知功能，揭示了這種激酶作為能量傳感器的作用，通過(guò)不同下游底物的磷酸化決定細(xì)胞命運(yùn)。過(guò)氧化物酶體介導(dǎo)的縮醛磷脂生物合成為鐵缺乏癥期間的脂質(zhì)過(guò)氧化提供了另一種PUFA來(lái)源。最后，不同的脂氧合酶在介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化以產(chǎn)生氫過(guò)氧化物AA-PE-OOH或AdA-PE-OOH方面具有環(huán)境依賴(lài)性作用，這些氫過(guò)氧化物促進(jìn)鐵死亡。例如，脂氧合酶ALOX5、ALOXE3、ALOX15和ALOX15B負(fù)責(zé)來(lái)源于各種腫瘤類(lèi)型(BJeLR、HT-1080或PANC1細(xì)胞)的人細(xì)胞系中的鐵死亡，而ALOX15和ALOX12在來(lái)源于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的H1299細(xì)胞中介導(dǎo)p53誘導(dǎo)的鐵死亡。

幾種膜電子轉(zhuǎn)移蛋白，特別是POR和NADPH氧化酶(NOXs)有助于鐵死亡脂質(zhì)過(guò)氧化的活性氧產(chǎn)生。在其他情況下，哺乳動(dòng)物線粒體電子傳遞鏈和三羧酸循環(huán)，再加上谷氨酰胺分解和脂質(zhì)合成信號(hào)，參與了鐵死亡的誘導(dǎo)，盡管線粒體在鐵死亡中的作用目前仍有爭(zhēng)議。當(dāng)新的治療方法可用時(shí)，進(jìn)一步評(píng)估不同類(lèi)型腫瘤中脂質(zhì)過(guò)氧化調(diào)節(jié)因子的表達(dá)譜對(duì)指導(dǎo)患者選擇是至關(guān)重要的

抗氧化酶GPX4可以直接將磷脂氫過(guò)氧化物還原為羥基磷脂，從而作為癌細(xì)胞中鐵死亡的中心阻遏物。GPX4表達(dá)和生存結(jié)果之間的關(guān)系是腫瘤類(lèi)型依賴(lài)性的。例如，GPX4的高表達(dá)水平與乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，但與胰腺癌患者的良好生存結(jié)果呈正相關(guān)。GPX4在鐵死亡中的表達(dá)和活性依賴(lài)于谷胱甘肽和硒的存在。 谷胱甘肽是由半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸三種氨基酸合成的；半胱氨酸的可用性是這一過(guò)程的主要限制因素。 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，xc系統(tǒng)在將胱氨酸(半胱氨酸的氧化形式)導(dǎo)入細(xì)胞用于隨后的GCL介導(dǎo)的谷胱甘肽生產(chǎn)中起主要作用。系統(tǒng)xc由兩個(gè)子單元組成，SLC7A11和SLC3A2。 SLC7A11的表達(dá)和活性進(jìn)一步被NFE2L2正向調(diào)節(jié)，并被腫瘤抑制基因負(fù)向調(diào)節(jié)，如TP53、BAP1和BECN1 。這種雙重調(diào)節(jié)構(gòu)成了一種微調(diào)機(jī)制來(lái)控制鐵死亡中的谷胱甘肽水平。谷胱甘肽的其他來(lái)源可能包括反式硫化途徑，該途徑由氨?；?tRNA合成酶家族負(fù)調(diào)節(jié)，如CARS1，CARS1中的一些多態(tài)性與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 GPX4以谷胱甘肽為底物，將膜脂氫過(guò)氧化物還原為無(wú)毒的脂醇 。在GPX4中用半胱氨酸殘基取代硒代半胱氨酸(U46C)增加了它的鐵死亡抗性。對(duì)系統(tǒng)xc(用伊拉斯汀、柳氮磺胺吡啶或索拉非尼)或GPX4(用RSL3、ML162、ML210、FIN56或FINO2)的藥理學(xué)抑制誘導(dǎo)鐵死亡。同樣，SLC7A11或GPX4的基因缺失會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，并導(dǎo)致某些細(xì)胞或組織的鐵死亡。 GPX4缺失還介導(dǎo)小鼠中的其他RCD過(guò)程(如凋亡、壞死和焦亡)，表明脂質(zhì)過(guò)氧化位于這些途徑的十字路口，盡管下游效應(yīng)物可能有所不同 。

幾個(gè)非GPX4途徑，包括AIFM2–CoQ10、GCh1–BH4和ESCRT- III膜修復(fù)系統(tǒng)，在防止鐵死亡期間的氧化損傷方面也具有作用。這些修復(fù)途徑之間可能存在協(xié)同或互補(bǔ)效應(yīng)。事實(shí)上，AIFM2調(diào)節(jié)還原性CoQ10產(chǎn)生，但也可以通過(guò)激活ESCRT-III膜修復(fù)系統(tǒng)來(lái)防止癌細(xì)胞的鐵死亡。

RAS家族(HRAS、NRAS和KRAS)的癌基因是所有人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的突變。在發(fā)現(xiàn)索托菲尼之前，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“undruggable”，索托菲尼是KRAS-G12C突變蛋白質(zhì)的直接抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌患者中具有很好的活性，盡管對(duì)這種化合物的獲得性抗性是常見(jiàn)的。KRAS-G12C的另一種選擇性抑制劑阿達(dá)格列西布也顯示出對(duì)KRAS-G12C陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌和其他實(shí)體腫瘤患者的令人鼓舞的臨床活性。其他針對(duì)RAS信號(hào)傳導(dǎo)的間接策略依賴(lài)于篩選RAS依賴(lài)性生長(zhǎng)抑制劑或特定細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑時(shí)識(shí)別的小分子。 鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3對(duì)工程化RAS突變腫瘤細(xì)胞顯示出選擇性致死作用 。 RAS或其下游信號(hào)分子(BRAF、MEK和ERK)的遺傳或藥理學(xué)抑制逆轉(zhuǎn)了erastin和RSL3的抗癌活性 ，可能是因?yàn)橥蛔兊腞AS信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因(如TFRC、FTH1和FTL19)的表達(dá)豐富了細(xì)胞鐵庫(kù)。KRAS突變型肺腺癌細(xì)胞對(duì)SLC7A11抑制劑誘導(dǎo)的鐵敏感；此外，在EGFR具有上游突變的非小細(xì)胞肺癌衍生細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。 這些臨床前的發(fā)現(xiàn)支持了鐵死亡的誘導(dǎo)可能是對(duì)抗致癌性RAS攜帶腫瘤的合適策略的觀點(diǎn) 。

在臨床前研究中，致癌RAS突變體(NRASV12、KRASV12和HRASV12)的異位表達(dá)降低了RMS13橫紋肌肉瘤衍生細(xì)胞的鐵死亡易感性，表明這些突變可能在特定情況下抑制鐵死亡。此外，對(duì)117種癌細(xì)胞系對(duì)erastin的反應(yīng)的分析揭示了RAS依賴(lài)和RAS非依賴(lài)鐵死亡機(jī)制，這些試圖破譯使某些癌癥易受鐵死亡誘導(dǎo)的特定遺傳特征的努力正在進(jìn)行中。

在大約50%的人類(lèi)癌癥中，TP53是雙等位基因突變或缺失的，導(dǎo)致野生型P53活性的喪失和腫瘤進(jìn)展。所有人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的六種TP53突變包括R175H(5.6%)、R248Q (4.37%)、R273H (3.95%)、R248W (3.53%)、R273C (3.31%)和R282W(2.83%)。眾所周知， p53是一種轉(zhuǎn)錄因子，它與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合，然后激活或抑制基因合成 。例如，p53主動(dòng)調(diào)節(jié)BBC3(也稱(chēng)為PUMA)和BAX的表達(dá)，以誘導(dǎo)凋亡。相比之下， p53介導(dǎo)的SLC7A11轉(zhuǎn)錄抑制促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡 。TP53改變(突變或多態(tài)性)改變了P53促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡的能力。p53 3KR (K117R，K161R，K162R)乙酰化缺陷突變株不能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但完全保留了誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系鐵死亡的能力。另一個(gè)乙酰化缺陷突變體p53 4KR(K98R和3KR)和p53 P47S(一種位于p53 N端反式激活結(jié)構(gòu)域的多態(tài)性)也不能誘導(dǎo)鐵死亡。有趣的是，p53 R273H和R175H不能結(jié)合DNA，但仍然可以通過(guò)抑制其他轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)抑制SLC7A11的表達(dá)，從而表明整合的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)控制了鐵死亡主要調(diào)控因素的表達(dá)。

一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR和GLS2，已被報(bào)道為在各種條件下負(fù)責(zé)p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶標(biāo)，從而強(qiáng)調(diào)了p53在鐵死亡中作為參與代謝的基因的調(diào)節(jié)劑的重要性。p53還具有通過(guò)直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來(lái)抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞中氮氧化物介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化或通過(guò)誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來(lái)限制鐵死亡的能力。DPP4抑制劑(如vildagliptin、alogliptin和linagliptin)用于降低2型糖尿病患者的血糖水平，并可能限制鐵死亡激活劑的抗癌活性。 迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅暗示脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的關(guān)鍵因素，而且單一p53靶基因或結(jié)合蛋白在鐵死亡中的總體重要性可能是細(xì)胞類(lèi)型特異性的 。此外，MDM2和MDMX這兩種結(jié)合p53并調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)以與p53無(wú)關(guān)的方式促進(jìn)癌細(xì)胞中的鐵死亡，從而強(qiáng)調(diào)了鐵死亡中p53的穩(wěn)定性可能不依賴(lài)于來(lái)自MDM家族的蛋白質(zhì)。Eprenetapopt和COTI-2都旨在重新激活突變型p53，目前正在應(yīng)用于急性髓系白血病(AMLNCT03931291)和各種實(shí)體惡性腫瘤(NCT04383938和NCT02433626)；這些藥物的臨床活性可能與鐵死亡有關(guān)。

NFE2L2是氧化應(yīng)激信號(hào)的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤進(jìn)展中具有雙重作用:NFE2L2活性不足可導(dǎo)致早期腫瘤發(fā)生，而NFE2L2高組成性活性可觸發(fā)腫瘤進(jìn)展和對(duì)治療的抵抗。NFE2L2在癌細(xì)胞中的表達(dá)不僅受KEAP1介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)，還受致癌信號(hào)通路(如KRAS-BRAF-MYC)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。臨床前研究表明NFE2L2信號(hào)是抵抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并與HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的抗性有關(guān)。Sequestosome 1是一種多功能支架蛋白，可結(jié)合KEAP1，并防止其在癌細(xì)胞的鐵死亡過(guò)程中結(jié)合新合成的NFE2L2。

NFE2L2通過(guò)反式激活鐵代謝 (包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1)、 谷胱甘肽代謝 (包括SLC7A11、GCLM和CHAC1) 和ROS解毒酶 (包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1)中涉及的幾種細(xì)胞保護(hù)基因來(lái) 抑制鐵死亡中的氧化損傷 。NFE2L2中的功能獲得突變或KEAP1中的功能喪失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過(guò)來(lái)可能影響對(duì)鐵死亡的抗性。NFE2L2對(duì)鐵死亡抗性的貢獻(xiàn)和NFE2L2抑制劑(如布魯塞爾醇和葫蘆巴堿)增強(qiáng)鐵死亡的治療潛力需要在臨床前和臨床研究中進(jìn)一步探討。

缺氧促進(jìn)腫瘤形成和治療抵抗。缺氧的主要調(diào)節(jié)因子——缺氧誘導(dǎo)因子包括一個(gè)氧不穩(wěn)定的α亞單位(包括缺氧誘導(dǎo)因子1α、EPAS1(也稱(chēng)為缺氧誘導(dǎo)因子2α)和缺氧誘導(dǎo)因子3α)和一個(gè)組成型表達(dá)的β亞單位(ARNT)。在常氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子EGLN家族的成員將缺氧誘導(dǎo)因子1α和EPAS1羥基化，然后被E3泛素連接酶VHL識(shí)別用于蛋白酶體降解。在低氧條件下，羥化酶失活導(dǎo)致HIF1α和EPAS1積累并與ARNT形成異二聚體，從而誘導(dǎo)參與低氧適應(yīng)和存活的基因轉(zhuǎn)錄。HIF1α和EPAS1表達(dá)在多種癌癥類(lèi)型中都升高，通常與患者預(yù)后不良有關(guān).

在臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)探索了使用小分子，如2-甲氧基雌二醇(NCT00030095)、BAY 87-2243 (NCT01297530)、PX-478 (NCT00522652)和PT2385抑制缺氧誘導(dǎo)因子信號(hào)的策略。在這些藥物中，PT2385可以稍微提高轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(RCC)患者的生存率，而長(zhǎng)期使用PT2385會(huì)導(dǎo)致獲得耐藥性。在臨床前研究中， 缺氧誘導(dǎo)因子似乎在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞鐵死亡中具有雙重作用 。EGLN用于催化缺氧誘導(dǎo)因子羥基化，不僅是氧的鐵依賴(lài)性傳感器，也是半胱氨酸的鐵依賴(lài)性傳感器。鐵螯合劑可能通過(guò)抑制EGLN的活性來(lái)提高缺氧誘導(dǎo)因子的穩(wěn)定性。在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)的HIF1α表達(dá)通過(guò)增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來(lái)抑制鐵死亡，從而促進(jìn)脂肪酸攝取并增加脂質(zhì)儲(chǔ)存能力以避免隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化。相反，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，EPAS1的激活通過(guò)上調(diào)HILPDA的表達(dá)而促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化。相比之下，在腎細(xì)胞癌衍生的細(xì)胞中，活化的EPAS1通過(guò)上調(diào)HILPDA的表達(dá)促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過(guò)氧化。因此，有效控制缺氧誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的信號(hào)是維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以調(diào)控鐵死亡反應(yīng)所必需的。如果將腫瘤細(xì)胞中鐵死亡調(diào)控蛋白基因的表達(dá)作為納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)中缺氧誘導(dǎo)因子抑制劑的使用可能會(huì)得到改善。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是上皮細(xì)胞失去與上皮表型相關(guān)的極性和細(xì)胞間粘附特性，并逐漸獲得與間充質(zhì)表型相關(guān)的遷移和侵襲能力的過(guò)程。在臨床實(shí)踐中，EMT被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生癌癥干細(xì)胞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散并導(dǎo)致治療耐藥性。EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性是由轉(zhuǎn)錄因子刺激的，如SNAI1、TWIST1和ZB1，它們都是腫瘤學(xué)中潛在的治療靶點(diǎn)。除了限制大多數(shù)抗癌治療的效果，EMT信號(hào)還可以促進(jìn)鐵死亡(圖3)。人類(lèi)癌細(xì)胞系和器官樣細(xì)胞中的高度間充質(zhì)樣細(xì)胞狀態(tài)與對(duì)鐵死亡易感性相關(guān)。ZB1的高基線轉(zhuǎn)錄水平與細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感性相關(guān)，部分歸因于ZB1誘導(dǎo)的PPARγ的上調(diào)，PPARγ是肝臟脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)因子。EMT的積極調(diào)節(jié)因子蛋白LYRIC(也稱(chēng)為間粘附素)通過(guò)抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴(lài)性鐵內(nèi)吞作用的增加促進(jìn)了鐵依賴(lài)性去甲基化酶的活性，從而促進(jìn)了與EMT信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因的表達(dá)，從而使乳腺癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。來(lái)自這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明， EMT可能賦予鐵死亡治療的敏感性 。

EMT的第一步涉及上皮細(xì)胞之間接觸的中斷。鈣粘蛋白1介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸據(jù)報(bào)道可防止鐵死亡。相反，SNAI1、TWIST1或ZB1表達(dá)增加可恢復(fù)鐵死亡敏感性。其他細(xì)胞粘附促進(jìn)劑，如整合素亞單位α6和β4，也能保護(hù)體外乳腺癌衍生細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡。相比之下，參與HIPPO途徑的轉(zhuǎn)錄因子(如YAP1和WWTR1(也稱(chēng)為T(mén)AZ，通常在發(fā)育過(guò)程中控制細(xì)胞數(shù)量和器官大小)的激活通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡調(diào)節(jié)劑(如ACSL4、TFRC、EMP1和ANGGPTL4)的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的鐵死亡?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理論上的使用鐵死亡誘導(dǎo)藥物特異性消除具有間充質(zhì)樣表型的癌細(xì)胞的可能性。

未完待續(xù)………………

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