Nature遺傳學：四鏈DNA是一種新調(diào)控？

2016年09月12日訊 DNA通常是螺旋梯一樣的雙螺旋，這種結(jié)構(gòu)是最具代表性的生物學圖標之一。實際上DNA還有一種獨特的形態(tài)，那就是纏結(jié)在一起的四鏈體結(jié)構(gòu)。在體外實驗中，富含鳥嘌呤的DNA鏈很容易形成四鏈體。人們發(fā)現(xiàn)，這種四鏈體結(jié)構(gòu)的確也存在于人類活細胞，可能具有重要的生物學功能。

2013年劍橋大學的研究團隊在Nature Chemistry雜志上發(fā)表文章，通過有力證據(jù)首次證明G四鏈體結(jié)構(gòu)的確存在于人體活細胞中。研究人員設(shè)計了一種特殊抗體，該抗體能夠特異性的結(jié)合G四鏈體結(jié)構(gòu)，但不能與雙鏈DNA螺旋結(jié)合。他們將這種抗體與人類細胞在體外共同孵育，發(fā)現(xiàn)抗體結(jié)合在染色體上的多個不同位點。

現(xiàn)在這個團隊又取得了新的突破。他們在Nature Genetics雜志上發(fā)表文章指出，G四鏈體往往位于基因（尤其是癌基因）的調(diào)控區(qū)域，可能在基因的啟動和關(guān)閉中起重要作用。這些信息為癌癥的診斷和治療帶來了新啟示，有助于開發(fā)靶向性的新療法。

“G四鏈體過去經(jīng)常與癌癥聯(lián)系在一起，但這些關(guān)聯(lián)大多是假設(shè)性的，”文章資深作者Shankar Balasubramanian教授說?！暗覀儼l(fā)現(xiàn)，非癌細胞的G四鏈體也和基因的開關(guān)有關(guān)?！?/p>

研究人員對癌變前的人類細胞系進行研究，檢測到了差不多一萬個G四鏈體。研究顯示，G四鏈體主要位于調(diào)控基因開關(guān)的DNA區(qū)域，特別是與癌癥有關(guān)的基因?！拔覀冇^察到，G四鏈體的存在與相關(guān)基因的產(chǎn)出是相對應(yīng)的，”Balasubramanian指出。這說明G四鏈體可能起到了類似表觀遺傳學修飾的作用，表觀遺傳學修飾可以在不改變DNA序列的情況下調(diào)控基因的活性。

這項研究還表明，G四鏈體有望成為癌癥診療的新分子靶標?！拔覀円恢毕胫罏楹伟┘毎麑Π袠薌四鏈體的小分子更為敏感，”Balasubramanian說。“現(xiàn)在看來，癌變前的細胞（或癌細胞）具有更多的G四鏈體，可能因此對這類干預(yù)特別敏感?！?/p>

“G四鏈體位于轉(zhuǎn)錄因子控制細胞命運和功能的基因組區(qū)域，”文章第一作者Dr Robert H?nsel-Hertsch表示?！八鼈兛赡苷{(diào)控了基因組信息的編碼和解讀。這些發(fā)現(xiàn)將改變我們對整個過程的認識。”

人們普遍認為G四鏈體參與了基礎(chǔ)的生理和病理過程。中國科學院動物研究所的科學家們經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)了一種獨特的G四鏈體。這種G四鏈體具有一個鳥嘌呤空位（G-vacancy）。鳥嘌呤衍生物（比如生理濃度的GTP）將鳥嘌呤填入這個空位，可以實現(xiàn)顯著的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。

為了揭開四鏈DNA的神秘面紗，倫敦帝國理工學院的研究人員開發(fā)了能夠在活細胞中檢測G四鏈體的熒光分子。他們在體外培養(yǎng)的人骨癌細胞中進行研究，用顯微鏡實時觀察了熒光分子與四鏈DNA的相互作用。研究顯示，這種熒光分子可以區(qū)別雙螺旋DNA和四鏈DNA，因為它結(jié)合四鏈體時發(fā)光時間更長。

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