兩篇Science文章闡明腫瘤起源組織如何影響惡性癌細(xì)胞的行為

兩篇Science文章闡明腫瘤起源組織如何影響惡性癌細(xì)胞的行為

2016年09月10日訊 近日，刊登在國(guó)際雜志Science上的研究報(bào)告中，來(lái)自美國(guó)多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的研究人員通過在小鼠機(jī)體進(jìn)行一項(xiàng)癌癥研究，再次證實(shí)了此前研究所得到的結(jié)果，即遺傳突變和腫瘤起源組織會(huì)影響惡性細(xì)胞的行為。

這項(xiàng)研究中，研究者描述了如何利用小鼠模型來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，同時(shí)他們還揭示了肺癌和胰腺癌細(xì)胞如何獲取癌細(xì)胞生存所需的氮以及其二者之間獲取方式的差異。來(lái)自英國(guó)癌癥研究中心Beatson研究所的研究人員Karen Vousden和Ming Yang同樣也進(jìn)行了一項(xiàng)相關(guān)領(lǐng)域的深入研究，相關(guān)報(bào)告也發(fā)表在Science雜志上。

研究者Vousden和Yang指出，不久之前，很多醫(yī)學(xué)團(tuán)體認(rèn)為，利用癌癥“發(fā)源”的器官來(lái)對(duì)癌癥進(jìn)行定義就需要定義不同癌癥的治療策略，從那時(shí)候起，很多研究都表明，癌變的腫瘤或許會(huì)依賴其所發(fā)生的遺傳改變的類型來(lái)被分類或分群，這就意味著，開發(fā)新型療法就需要考慮和腫瘤相關(guān)的多個(gè)方面。

在這項(xiàng)最新研究中，研究人員揭示了腫瘤首先出現(xiàn)的位置，的確，揭示驅(qū)動(dòng)癌癥突變的機(jī)制同樣也非常重要，為了得出這些結(jié)論，研究人員利用工程化的小鼠模型來(lái)研究肺癌和胰腺癌，隨后他們通過分別對(duì)兩種類型的腫瘤進(jìn)行研究來(lái)闡明肺癌和胰腺癌細(xì)胞如何獲取氮來(lái)維持癌細(xì)胞的生存。

研究人員指出，此前的研究表明，胰腺癌的發(fā)生和機(jī)體中特定類型的氨基酸的水平升高直接相關(guān)，而特定類型的氨基酸的產(chǎn)生往往取決于天然組織的破碎，最終的結(jié)果就是會(huì)產(chǎn)生很多利于腫瘤發(fā)展的氮，隨后研究者將胰腺癌和肺癌細(xì)胞進(jìn)行分離，并且將癌細(xì)胞暴露于相同類型的氨基酸中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞并不能像胰腺癌細(xì)胞那樣接受較多的氮，這就表明，肺癌細(xì)胞或許習(xí)慣于從另外一個(gè)不同的來(lái)源來(lái)獲取維持癌細(xì)胞生長(zhǎng)的氮。最后研究者Vousden表示，這項(xiàng)研究不僅揭示了腫瘤組織起源在腫瘤發(fā)生過程中扮演的角色，而且還為后期尋找新型標(biāo)志物來(lái)指示腫瘤生長(zhǎng)的開端提供了一定幫助，當(dāng)然也為后期科學(xué)家們開發(fā)新型療法來(lái)有效遏制癌癥提供了新的希望。

為什么說腫瘤的發(fā)生是多因素，多階段，多基因相互作

　　為什么說腫瘤的發(fā)生是多因素，多階段，多基因相互作
　　腫瘤是常見病，多發(fā)病，其中惡性腫瘤是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病.不僅人類患腫瘤，動(dòng)、植物也有腫瘤。
　　腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的調(diào)控，導(dǎo)致單克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。
　　腫瘤性增生與非腫瘤性增生具有本質(zhì)的區(qū)別。非腫瘤性增生為機(jī)體生存所需，所增生的組織能夠分化成熟，并且能夠恢復(fù)原來(lái)正常組織的結(jié)構(gòu)和功能，且這種增生是具有一定限度的，一旦原因去除后就不再繼續(xù)。正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞就具有異常的形態(tài)、代謝、功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。腫瘤生長(zhǎng)旺盛，并具有相對(duì)自主性。即使后來(lái)致瘤因素不存在時(shí)仍能持續(xù)生長(zhǎng)。

　　腫瘤的特異性
　　腫瘤組織無(wú)論在細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異，這種差異稱為異型性。異型性是腫瘤異常分化在形態(tài)上的表現(xiàn)。異型性小，說明分化程度高，異型性大，說明分化程度低。區(qū)別這種異型性的大小是診斷腫瘤，確定其良、惡性的主要組織學(xué)依據(jù)。良性腫瘤細(xì)胞的異型性不明顯，一般與其來(lái)源組織相似。惡性腫瘤常具有明顯的異型性。
　　由未分化細(xì)胞構(gòu)成的惡性腫瘤也稱為間變性腫瘤，間變是指惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化，異型性顯著。間變性腫瘤具有明顯的多形性，瘤細(xì)胞彼此在大小和形狀上有很大的變異，因此往往不能確定其組織來(lái)源。間變性腫瘤一般具有高度惡性。
　　1、腫瘤細(xì)胞的異型性
　　良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性小，一般與其來(lái)源的正常細(xì)胞相似。惡性腫瘤瘤細(xì)胞常具有高度的異型性，表現(xiàn)為以下特點(diǎn)：
　?。?）腫瘤細(xì)胞的多形性，即腫瘤細(xì)胞形態(tài)和大小不一致。惡性腫瘤細(xì)胞一般比正常細(xì)胞較大，有時(shí)可見瘤巨細(xì)胞。但少數(shù)分化很差的腫瘤其腫瘤細(xì)胞較小，圓形，大小也比較一致。
　　(2)瘤細(xì)胞核的多形性
　　瘤細(xì)胞核比正常細(xì)胞核增大，核大小、形狀和染色不一。并可出現(xiàn)雙核、巨核、多核、奇異核、核著色深（由于核內(nèi)DNA增多）。染色質(zhì)呈粗顆粒狀，分布不均勻，常堆積于核膜下，使核膜顯得肥厚。核分裂像增多，特別是出現(xiàn)不對(duì)稱性、多極性及頓挫性等病理性核分裂時(shí)，對(duì)惡性腫瘤具有診斷意義。惡性腫瘤細(xì)胞的核異常改變多與染色體呈多倍體或非整數(shù)倍體有關(guān)。
　?。?）瘤細(xì)胞胞漿的改變：由于胞漿內(nèi)核蛋白體增多而多呈嗜堿性。瘤細(xì)胞產(chǎn)生異常分泌物或代謝產(chǎn)物（如激素、粘液、 蛋白、色素等），因此具有不同特點(diǎn)。
　?。?）腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的異型性：一般來(lái)說，良性腫瘤的超微結(jié)構(gòu)與其起源的組織基本相似。惡性腫瘤細(xì)胞根據(jù)其分化的程度表現(xiàn)出不同的異型性?？偟膩?lái)說，惡性腫瘤細(xì)胞通常絕對(duì)或相對(duì)明顯增大，核膜可有內(nèi)陷或外凸，使核形不規(guī)則甚至形成奇異型核。胞漿內(nèi)的細(xì)胞器常有數(shù)目減少、發(fā)育不良或形態(tài)異常。細(xì)胞連接常有減少，有利于腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)。
　　2．腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性
　　腫瘤的組織結(jié)構(gòu)的異型性是指腫瘤組織在空間排列方式上（包括極向、器官樣結(jié)構(gòu)及其與間質(zhì)的關(guān)系等方面）與其來(lái)源的正常組織的差異。良性腫瘤瘤細(xì)胞的異型性不明顯，但排列與正常組織不同，診斷有賴于組織結(jié)構(gòu)的異型性，如子宮平滑肌瘤。惡性腫瘤的組織結(jié)構(gòu)異型性明顯，瘤細(xì)胞排列更為紊亂，失去正常的排列結(jié)構(gòu)、層次或極向，如纖維肉瘤、腺癌。
　　三、腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散
　　具有局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特點(diǎn)，并且是惡性腫瘤致人死亡的主要原因。
　　1．腫瘤是由一個(gè)轉(zhuǎn)化細(xì)胞不斷增生繁衍形成的
　　一個(gè)典型的惡性腫瘤的自然生長(zhǎng)史可以分為幾個(gè)階段：
　　一個(gè)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生→局部浸潤(rùn)→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
　　在此過程中，惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的內(nèi)在特點(diǎn)（如腫瘤的生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)）和宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物的反應(yīng)（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長(zhǎng)和演進(jìn)。
　?。╨）腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)。腫瘤的生長(zhǎng)速度與以下三個(gè)因素有關(guān)：
　　1）腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間：腫瘤群體的細(xì)胞周期也分為G0、G1、S、G2和M期。多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的倍增時(shí)間并不比正常細(xì)胞更快，而是與正常細(xì)胞相似或比正常細(xì)胞更慢。
　　2）生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)：指腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖階段（S期+G2期）的細(xì)胞的比例。惡性轉(zhuǎn)化初期，生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)較高，但是隨著腫瘤的持續(xù)增長(zhǎng)，多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期，即使是生長(zhǎng)迅速的腫瘤生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)也只有20%。
　　3）瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與丟失：營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足、壞死脫落、機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)等因素會(huì)使腫瘤細(xì)胞丟失，腫瘤細(xì)胞的生成與丟失共同影響著腫瘤能否進(jìn)行性長(zhǎng)大及其長(zhǎng)大速度。
　　腫瘤的生長(zhǎng)速度決定于生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)和腫瘤細(xì)胞的生成與丟失之比，而與倍增時(shí)間關(guān)系不大。目前化療藥物幾乎均針對(duì)處于增殖期細(xì)胞。因此生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)高的腫瘤（如高度惡性淋巴瘤）對(duì)于化療特別敏感。常見的實(shí)體瘤（如結(jié)腸癌）生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)低，故對(duì)化療不敏感。
　?。?）腫瘤血管形成。誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的前提之一。腫瘤細(xì)胞本身和浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）能產(chǎn)生一類血管生成因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b－FGF）。這些血管生成因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂和毛細(xì)血管出芽生長(zhǎng)。新生的毛細(xì)血管既為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，又為腫瘤轉(zhuǎn)移提供了有利條件。
　?。?）腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)化。惡性腫瘤在生長(zhǎng)過程中變得越來(lái)越有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進(jìn)，包括生長(zhǎng)加快、浸潤(rùn)周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。這些生物學(xué)現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)化有關(guān)。腫瘤的異質(zhì)化是指一個(gè)克隆來(lái)源的腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)過程中形成在侵襲能力、生長(zhǎng)速度、對(duì)激素的反應(yīng)、對(duì)抗癌藥的敏感性等方面有所不同的亞克隆的過程。由于這些不同，腫瘤在生長(zhǎng)過程中得以保留那些適應(yīng)存活、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的亞克隆。
　　2．腫瘤的生長(zhǎng)方式與擴(kuò)散
　?。?）腫瘤的生長(zhǎng)速度：各種腫瘤的生長(zhǎng)速度有極大的差異，主要取決于腫瘤細(xì)胞的分化成熟程度。良性腫瘤生長(zhǎng)緩慢，惡性腫瘤生長(zhǎng)較快，良性腫瘤惡變時(shí)生長(zhǎng)速度突然加快。
　　（2）腫瘤的生長(zhǎng)方式：腫瘤可以呈膨脹性生長(zhǎng)、外生性生長(zhǎng)和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。
　　1）膨脹性生長(zhǎng)：是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長(zhǎng)方式，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，不侵襲周圍組織，往往呈結(jié)節(jié)狀，有完整的包膜，與周圍組織分界明顯，對(duì)周圍的器官、組織主要是擠壓或阻塞的作用。一般均不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。因?yàn)槠渑c周圍組織分界清楚，手術(shù)容易摘除，摘除后不易復(fù)發(fā)。
　　2）外生性生長(zhǎng)：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面的腫瘤，常向表面生長(zhǎng)，形成突起的乳頭狀、息肉狀、菜花狀的腫物，良性、惡性腫瘤都可呈外生性生長(zhǎng)。但惡性腫瘤在外生性生長(zhǎng)的同時(shí)，其基底部也呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，且外生性生長(zhǎng)的惡性腫瘤由于生長(zhǎng)迅速、血供不足，容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的惡性潰瘍。
　　3）浸潤(rùn)性生長(zhǎng)：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長(zhǎng)方式。由于腫瘤生長(zhǎng)迅速，侵入周圍組織間隙、淋巴管、血管，如樹根之長(zhǎng)入泥土，浸潤(rùn)并破壞周圍組織，腫瘤往往沒有包膜或包膜不完整，與周圍組織分界不明顯。臨床觸診時(shí)，腫瘤固定不活動(dòng)，手術(shù)切除這種腫瘤時(shí)，為防止復(fù)發(fā)，切除范圍應(yīng)該比肉眼所見范圍大，因?yàn)檫@些部位也可能有腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)。
　　3．腫瘤的擴(kuò)散
　　是惡性腫瘤的主要特征。具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位生長(zhǎng)、蔓延（直接蔓延），而且可以通過各種途徑擴(kuò)散到身體其他部位（轉(zhuǎn)移）。
　?。?）直接蔓延：瘤細(xì)胞沿組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束浸潤(rùn)，破壞臨近正常組織、器官，并繼續(xù)生長(zhǎng)，稱為直接蔓延。例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱，晚期乳腺癌可以穿過胸肌和胸腔甚至達(dá)肺。
　?。?）轉(zhuǎn)移：瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管、體腔，遷移到他處而繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個(gè)過程稱為轉(zhuǎn)移。良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移途徑有以下幾種：
　　1）淋巴道轉(zhuǎn)移：上皮組織的惡性腫瘤多經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移。
　　2）血道轉(zhuǎn)移：各種惡性腫瘤均可發(fā)生，尤多見于肉癌、腎癌、肝癌、甲狀腺濾泡性癌及絨毛膜癌。
　　3）種植性轉(zhuǎn)移：常見于腹腔器官的癌瘤。
　　4.惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制
　　（l）局部浸潤(rùn)。浸潤(rùn)能力強(qiáng)的瘤細(xì)胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對(duì)腫瘤的局部浸潤(rùn)都起重要作用
　　局部浸潤(rùn)的步驟：
　　1）由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞之間的粘附力減少。
　　2）瘤細(xì)胞與基底膜緊密附著。
　　3）細(xì)胞外基質(zhì)降解。在癌細(xì)胞和基底膜緊密接觸4～8小時(shí)后，細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和膠原纖維可被癌細(xì)胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。
　　4）癌細(xì)胞以阿米巴運(yùn)動(dòng)通過溶解的基底膜缺損處。癌細(xì)胞穿過基底膜后重復(fù)上述步驟溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動(dòng)。到達(dá)血管壁時(shí)，再以同樣的方式穿過血管的基底膜進(jìn)入血管。
　　（2）血行播散。單個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)入血管后，一般絕大多數(shù)被機(jī)體的免疫細(xì)胞所消滅，但被血小板凝集成團(tuán)的瘤細(xì)胞團(tuán)則不易被消滅，可以通過上述途徑穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶。
　　轉(zhuǎn)移的發(fā)生并不是隨機(jī)的，而是具有明顯的器官傾向性。血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦，甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨，乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肝、肺、骨。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體，或由于這些器官能夠釋放吸引癌細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。

　　良性腫瘤與惡性腫瘤之間有時(shí)并無(wú)絕對(duì)的界限，某些腫瘤的組織形態(tài)介于兩者之間，稱為交界性腫瘤。如卵巢交界性漿液性乳頭狀囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是惡性腫瘤其惡性程度亦各不相同。有些良性腫瘤可發(fā)生惡性變化，個(gè)別惡性腫瘤也可停止生長(zhǎng)甚至消退。如結(jié)腸息肉狀腺瘤可惡變?yōu)橄侔?，個(gè)別的惡性腫瘤如惡性黑色素瘤也可由于機(jī)體的免疫力增強(qiáng)等原因，可以停止生長(zhǎng)甚至完全消退。又如見于少年兒童的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的瘤細(xì)胞有時(shí)能發(fā)育為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，有時(shí)甚至轉(zhuǎn)移灶的瘤細(xì)胞也能發(fā)育成熟，使腫瘤停止生長(zhǎng)而自愈。但這種情況十分罕見。

　　腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)
　　腫瘤在本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素以協(xié)同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和（或）DNA修復(fù)基因的改變，繼而引起表達(dá)水平的異常，使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞先多呈克隆性的增生，經(jīng)過一個(gè)漫長(zhǎng)的多階段的演進(jìn)過程，其中一個(gè)克隆相對(duì)無(wú)限制的擴(kuò)增，通過附加突變，選擇性地形成具有不同特點(diǎn)的亞克?。ó愘|(zhì)化），從而獲得浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的能力（惡性轉(zhuǎn)化），形成惡性腫瘤。
　　1．腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)
　　（l）癌基因
　　1)原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物
　　癌基因是具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力的基因。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在，稱為原癌基因。原癌基因可被多種因素激活。
　　原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大都是對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)十分重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體，如血小板生長(zhǎng)因子（PGF），纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF），重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶），核調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（如轉(zhuǎn)錄激活蛋白）和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（如周期素、周期素依賴激酶）等。
　　2）原癌基因的激活
　　原癌基因的激活有兩種方式：①發(fā)生結(jié)構(gòu)改變（突變），產(chǎn)生具有異常功能的癌蛋白。②b.基因表達(dá)調(diào)節(jié)的改變（過度表達(dá)），產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常的生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白。
　　基因水平的改變繼而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)刺激信號(hào)的過度或持續(xù)出現(xiàn)，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。
　　引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變有：點(diǎn)突變、染色體易位、基因擴(kuò)增。突變的原癌基因編碼的蛋白質(zhì)與原癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用。通過以下方式影響其靶細(xì)胞：①生長(zhǎng)因子增加；②生長(zhǎng)因子受體增加；③產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白；④產(chǎn)生與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。
　　（2）腫瘤抑制基因
　　腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，其功能的喪失可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實(shí)現(xiàn)的。
　　常見的腫瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神經(jīng)纖維瘤病—1基因（NF－l），結(jié)腸腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的純合性缺失見于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等腫瘤，Rb基因定位于染色體13ql4，Rb基因的兩個(gè)等位基因必須都發(fā)生突變或缺失才能產(chǎn)生腫瘤，因此Rb基因是隱性癌基因。
　　P53基因異常缺失包括純合性缺失和點(diǎn)突變，超過50％的腫瘤有P53基因的突變。尤其是結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突變更為多見。
　　（3）凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因
　　調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入程序性細(xì)胞死亡的基因及其產(chǎn)物在腫瘤的發(fā)生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促進(jìn)凋亡，DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的缺失使DNA損害不能及時(shí)被修復(fù)，積累起來(lái)造成原癌基因和腫瘤抑制基因的突變，形成腫瘤，如遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征。
　?。?）端粒和腫瘤
　　端粒隨著細(xì)胞的復(fù)制而縮短，沒有端粒酶的修復(fù)，體細(xì)胞只能復(fù)制50次。腫瘤細(xì)胞存在某種不會(huì)縮短的機(jī)制，幾乎能夠無(wú)限制的復(fù)制。實(shí)驗(yàn)表明，絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有一定程度的端粒酶活性。
　　（5）多步癌變的分子基礎(chǔ)
　　惡性腫瘤的形成是一個(gè)長(zhǎng)期的多因素形成的分階段的過程，要使細(xì)胞完全惡性轉(zhuǎn)化，需要多個(gè)基因的轉(zhuǎn)變，包括幾個(gè)癌基因的突變和兩個(gè)或更多腫瘤抑制基因的失活，以及凋亡調(diào)節(jié)和DNA修復(fù)基因的改變。
　　2．環(huán)境致癌因素及致癌機(jī)制
　?。?）化學(xué)致癌因素
　　1）間接作用的化學(xué)致癌物：多環(huán)芳烴，芳香胺類與氨基偶氮染料，亞硝胺類，真菌毒素。
　　2）直接作用的化學(xué)致癌物：這些致癌物不經(jīng)體內(nèi)活化就可致癌，如烷化劑與酰化劑。

　　（1）亞硝胺類，這是一類致癌性較強(qiáng)，能引起動(dòng)物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤。
　?。?）多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動(dòng)物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；
　?。?）烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；
　?。?）氯乙烯，目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實(shí)氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；
　?。?）某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。
　　化學(xué)致癌物引起人體腫瘤的作用機(jī)制很復(fù)雜。少數(shù)致癌物質(zhì)進(jìn)入人體后可以直接誘發(fā)腫瘤，這種物質(zhì)稱為直接致癌物；而大多數(shù)化學(xué)致癌物進(jìn)入人體后，需要經(jīng)過體內(nèi)代謝活化或生物轉(zhuǎn)化，成為具有致癌活性的最終致癌物，方可引起腫瘤發(fā)生，這種物質(zhì)稱為間接致癌物。放射線引起的腫瘤有：甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等

　?。?）物理致癌因素
　　離子輻射引起各種癌癥。長(zhǎng)期的熱輻射也有一定的致癌作用，金屬元素鎳、鉻、鎘、鈹?shù)葘?duì)人類也有致癌的作用。臨床上有一些腫瘤還與創(chuàng)傷有關(guān)，骨肉瘤、睪丸肉瘤、腦瘤患者常有創(chuàng)傷史。另一類與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲。
　?。?）病毒和細(xì)菌致癌
　　1）RNA致瘤病毒：通過轉(zhuǎn)導(dǎo)和插入突變將遺傳物質(zhì)整和到宿主細(xì)胞DNA中，并使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，存在兩種機(jī)制致癌：①急性轉(zhuǎn)化病毒②慢性轉(zhuǎn)化病毒。
　　2）DNA致瘤病毒：常見的有人類乳頭狀瘤病毒（HPV）與人類上皮性腫瘤尤其是子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生密切相關(guān)。Epstein?barr病毒（EBV）與伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查乙型肝炎與肝細(xì)胞性肝癌有密切的關(guān)系。幽門螺桿菌引起的慢性胃炎與胃低度惡性B細(xì)胞性淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。
　　3．影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制
　　(1)遺傳因素
　　1）呈常染色體顯性遺傳的腫瘤如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。一些癌前疾病，如結(jié)腸多發(fā)性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等本身并不是惡性疾病，但惡變率很高。這些腫瘤和癌前病變都屬于單基因遺傳，以常染色體顯性遺傳的規(guī)律出現(xiàn)。其發(fā)病特點(diǎn)為早年（兒童期）發(fā)病，腫瘤呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。
　　2）呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征如Bloom綜合征易發(fā)生白血病和其他惡性腫瘤；毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥患者易發(fā)生急性白血病和淋巴瘤；著色性干皮病患者經(jīng)紫外線照射后易患皮膚基底細(xì)胞癌和磷狀細(xì)胞癌或黑色素瘤。這些腫瘤易感性高的人群常伴有某種遺傳性缺陷，以上三種遺傳綜合征均累及DNA修復(fù)基因。。
　　3）遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用，而環(huán)境因素更為重要。決定這種腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的。目前發(fā)現(xiàn)不少腫瘤有家族史，如乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。
　?。?）宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)——腫瘤免疫
　　CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞在細(xì)胞免疫中起重要作用
　　1）腫瘤抗原可分為兩類：①只存在于腫瘤細(xì)胞而不存在與正常細(xì)胞的腫瘤特異性抗原。②存在與腫瘤細(xì)胞與某些正常細(xì)胞的腫瘤相關(guān)抗原。
　　2） 抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制。腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔，參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要是（CTL）、自然殺傷細(xì)胞（NK）和巨噬細(xì)胞。
　　3）免疫監(jiān)視。免疫監(jiān)視在抗腫瘤的機(jī)制中最有力的證據(jù)是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中，惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。
　?。?）其他與腫瘤發(fā)病有關(guān)的因素
　　1）內(nèi)分泌因素：內(nèi)分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系，如乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與患者體內(nèi)雌激素的水平過高或雌激素受體的異常有關(guān)。此外，激素與惡性腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移也有一定關(guān)系，如垂體前葉激素可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，腎上腺皮質(zhì)激素可抑制某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤。
　　2）性別和年齡因素：腫瘤的發(fā)生在性別上有很大的差異，除生殖器官腫瘤和乳腺癌在女性較多見，膽囊、甲狀腺和膀胱等腫瘤也是女性明顯多于男性，肺癌、肝癌、胃癌和結(jié)腸癌則是男性多于女性。性別上的這種差異，其原因除一部分與女性激素有關(guān)外，主要可能與男女染色體的不同和某一性別較多的接受致癌因子的作用有關(guān)。年齡在腫瘤的發(fā)生中也有一定影響。
　　3）種族和地理因素。

　　隨著對(duì)腫瘤本質(zhì)認(rèn)識(shí)的不斷深入，更由于腫瘤局部治療方法的停滯不前，惡性腫瘤逐漸地被看成為一種全身性疾病。由此而來(lái)，腫瘤治療觀念便發(fā)生了明顯的轉(zhuǎn)向，腫瘤綜合治療觀應(yīng)運(yùn)而生。
　　縱觀惡性腫瘤治療方法的歷史發(fā)展與衍變，不難看出，腫瘤外科學(xué)、腫瘤放射治療學(xué)、腫瘤化學(xué)治療學(xué)構(gòu)成了現(xiàn)代腫瘤治療學(xué)的三大支柱。.三種手段互有特點(diǎn)，互為補(bǔ)充。
　　從治療效應(yīng)看，外科手術(shù)和放射治療都為局部治療的方法。因此，腫瘤外科學(xué)家和放射腫瘤學(xué)家對(duì)腫瘤概念結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)極為相似，兩者都認(rèn)為惡性腫瘤發(fā)生在局部，侵犯周圍組織、經(jīng)淋巴管、血管或通過自然腔隙轉(zhuǎn)移他處。這樣，治療的重點(diǎn)自然放在局部上，也即是控制局部生長(zhǎng)和局部擴(kuò)散特別是淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移上。藥物治療屬于全身效應(yīng)的方法。因此腫瘤化學(xué)治療專家除了重視局部腫瘤外，更多地把著眼點(diǎn)放在惡性腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移上。他們對(duì)于腫瘤治療的觀點(diǎn)為細(xì)胞指數(shù)殺滅的觀點(diǎn)，故強(qiáng)調(diào)了多療程、足劑量的用藥方法，以期能徹底殺滅絕大部分的腫瘤細(xì)胞。從各種腫瘤不同治療方法的療效比較中，我們能清楚地看到治療方法的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)。作為一名腫瘤?？漆t(yī)生,對(duì)這些長(zhǎng)處與不足應(yīng)該而且必須心中有數(shù)。自然地，我們更應(yīng)該注意到，在單一方法不能達(dá)到治愈腫瘤的情況下，應(yīng)聯(lián)合使用不同方法以彌補(bǔ)各自的不足。從解剖的角度看，治療原發(fā)部位的腫瘤以外科手術(shù)和病灶放射方法最好，然而，全身化療卻有可能消滅鏡下轉(zhuǎn)移灶。另一方面，治療方法的相互作用也很重要，外科切除大塊病灶之后，他處的殘余腫瘤受到刺激增殖而可能對(duì)隨后的化療更為敏感；化療可能有放療增敏作用；激素治療則由于其不依賴細(xì)胞的增殖而能補(bǔ)充化療不足。充分地考慮到這些方方面面，我們才有可能制訂出取得最佳治療效果的惡性腫瘤治療方案。
　　腫瘤治療歷經(jīng)手術(shù)、放療、化療及生物治療，近年，眾多學(xué)者又提出腫瘤綜合治療的概念。所謂腫瘤綜合治療是指：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍(病期)和發(fā)展趨勢(shì)，有計(jì)劃地，合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期大幅度地提高治愈率。可以說，腫瘤治療學(xué)研究顯示出多學(xué)科的合作與補(bǔ)充，腫瘤的治療也已進(jìn)入綜合治療的時(shí)代。在腫瘤綜合治療中的根本思想是系統(tǒng)論中各組分相加的和大于各組分的代數(shù)和作為腫瘤綜合治療的組分，手術(shù)?；?。放療及生物治療，依照不同病例特點(diǎn)，進(jìn)行有機(jī)組合，以期達(dá)到最佳的治療效果。人們?cè)诰C合治療癌瘤時(shí)，大多先切除原發(fā)病灶，再輔以化療，這不僅有利于病情分期，同時(shí)又可防止那些對(duì)化療不敏感腫瘤手術(shù)切除的時(shí)機(jī)。但對(duì)睪丸、肛門、喉咽等部位的腫瘤，人們嘗試做過術(shù)前化療，顯示出化療的效果。輔助化療是指在采取有效的局部治療后，針對(duì)微轉(zhuǎn)移癌灶，為防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療。
　　從腫瘤的綜合治療可以看出,綜合手術(shù)、化療、放療及生物治療手段，依據(jù)具體情況具體分析的原則，針對(duì)具體病例，制訂相應(yīng)的個(gè)性化的治療方案，最終達(dá)到最佳綜合療效。
　　要攻克癌癥，我們首先要探查 癌癥的起因，癌癥的起因首先是人體內(nèi)陰陽(yáng)平衡，組織細(xì)胞在不同的致癌因素長(zhǎng)期作用下，細(xì)胞突變而引起的，它的主要表現(xiàn)在組織細(xì)胞異常和過度的增生。其實(shí)癌組織也是人體的一部分，只有在人本陰陽(yáng)平衡失調(diào)，五行生克乘侮發(fā)生變化的前提下，人體的免疫監(jiān)控系統(tǒng)才會(huì)對(duì)其失去監(jiān)控，任其發(fā)展。久而久之，癌細(xì)胞日益增殖，腫瘤隊(duì)伍日益壯大，最后侵蝕周圍正常組織，消耗大量能量和營(yíng)養(yǎng)，影響人體的正常生理代謝，造成機(jī)體逐漸衰竭，最終導(dǎo)致死亡

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