。
來自日本熊本大學(xué)的研究者Masafumi Takiguchi指出
，本文研究表明
，由T細(xì)胞選擇的單一突變或許能夠產(chǎn)生T細(xì)胞適應(yīng)的兩種不同后果
，這就解釋了人類機體中HIV和T細(xì)胞之間存在的一種高度復(fù)雜的共同進化機制
，該研究對于未來開發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的AIDS高效疫苗非常關(guān)鍵且重要。
T細(xì)胞簡介
T淋巴細(xì)胞來源于骨髓的多能干細(xì)胞（胚胎期則來源于卵黃囊和肝）
。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)
，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞
。
成熟的T細(xì)胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居
，并可經(jīng)淋巴管
、外周血和組織液等進行再循環(huán)
，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細(xì)胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進入體內(nèi)的抗原物質(zhì)
，加強免疫應(yīng)答，較長期保持免疫記憶
。T細(xì)胞的細(xì)胞膜上有許多不同的標(biāo)志
，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標(biāo)志都是結(jié)合在細(xì)胞膜上的巨蛋白分子。
新冠病情「重男輕女」原因找到了！研究：免疫T細(xì)胞是問題關(guān)鍵
來自全球COVID-19病例的數(shù)據(jù)表明
，男性感染新冠病毒的情況比女性更嚴(yán)重
。一項新的研究表明
，當(dāng)感染新的冠狀病毒時
，女性可能會比男性產(chǎn)生更強的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
近日
，在預(yù)印本網(wǎng)站medRxiv.上發(fā)布了一份研究，分析聚焦于在93名入住耶魯紐黑文醫(yī)院的COVID-19患者的免疫反應(yīng)
。研究指出
，男性的免疫反應(yīng)似乎進展得更慢
，導(dǎo)致了對身體有害的炎癥
。耶魯大學(xué)免疫生物學(xué)家Iwasaki說：「女性對新冠病毒的反應(yīng)方式與男性的反應(yīng)方式存在很大的差異，這項研究中揭示的性別差異表明
，可以根據(jù)男性患者和女性患者的不同量身定制治療方案
。」
性別差異導(dǎo)致男性重癥比例較高
自從新冠病毒出現(xiàn)以來
，研究人員已經(jīng)證明了，它對某些類別的人構(gòu)成更大的威脅
，包括老年人
、有某些疾病的人以及非洲裔美國人
。早期報導(dǎo)顯示
，男性感染的情況更為嚴(yán)重，這一趨勢后來在世界其他地方得到證實
。
男女之間這種差距的程度各不相同
。美國疾病控制和預(yù)防中心截至6月初的數(shù)據(jù)顯示，在COVID-19相關(guān)死亡病例中
，男性占54%。與此同時
，一項對1000多名中國感染者數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)
，男性的死亡人數(shù)是女性的2.4倍。
專家們提出了一長串可能造成這種差異的原因
，包括男性荷爾蒙、男性對自身健康不太重視以及病毒入侵細(xì)胞所需的一種分子
。其中，「免疫系統(tǒng)」也是一個重要的因素
。「在許多病毒感染中
，男性和女性在疾病的表現(xiàn)和免疫反應(yīng)的發(fā)展上都存在差異
，這一點已經(jīng)得到了很好的證實
?div id="jfovm50" class="index-wrap">！寡芯縃IV的Altfeld說。
免疫反應(yīng)分為 2 階段：許多男性會在第一階段惡化
Iwasaki的團隊使用從醫(yī)院病人身上采集的血液
、唾液進行檢測，他們發(fā)現(xiàn)了男性與女性的兩階段免疫系統(tǒng)反應(yīng)有差異
。
當(dāng)病毒感染開始時，第一階段免疫反應(yīng)迅速
。受感染的細(xì)胞發(fā)出警報，發(fā)出細(xì)胞因子
，召喚免疫細(xì)胞對抗感染。這個過程被稱為炎癥
，雖然是必要的
，但如果不加以控制
，可能會很危險。在COVID-19中
，被稱為免疫風(fēng)暴，可能會導(dǎo)致死亡
。幾天之內(nèi)，免疫系統(tǒng)的第二階段防御開始發(fā)揮作用
，會吸引所謂的T細(xì)胞和B細(xì)胞，它們學(xué)會識別并消滅敵人
。
研究小組發(fā)現(xiàn)，女性患者有更多的抗病毒T細(xì)胞
，而男性患者有更高的促進炎癥細(xì)胞因子。Iwasaki說：「這表明男性被困在免疫反應(yīng)的第一階段
。」她解釋說
，因為男性沒有正確地活化第二種更有針對性的防御系統(tǒng)
，炎癥就會加劇。
她的團隊還追蹤了病人病情的嚴(yán)重程度
。身體狀況穩(wěn)定的男性會產(chǎn)生強烈的T細(xì)胞反應(yīng)，與女性沒有什么不同
。然而
，缺乏強烈T細(xì)胞反應(yīng)的男性情況更糟
，他們會被送到重癥病房或使用呼吸器呼吸
。
結(jié)果表明
，由于T細(xì)胞的存在
，女性對于病毒的反應(yīng)，比男性表現(xiàn)得更好
。雖然男性的T細(xì)胞隨著年齡的增長而下降，但女性的T細(xì)胞水平在90多歲時仍然保持強勁
。團隊表示，這些發(fā)現(xiàn)提供了新的治療方向
，男性患者可能會從增強T細(xì)胞的治療中受益
。
國外研究團隊發(fā)現(xiàn)，第一次懷孕和后期懷孕的免疫細(xì)胞作用不同！
PNAS：治療肥胖的激素可能增加敗血癥的風(fēng)險Cell：腸道發(fā)炎和口腔健康有密切關(guān)聯(lián)外國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)
，壞血病的突變將促使新生兒疾病及造血功能障礙外國研究員發(fā)現(xiàn)：人類大腦基因促使猴子長出更大的大腦
懷孕需要生理性暴露于外來胎兒同種異體抗原，而且經(jīng)常會再次暴露于異源胎兒同種抗原 。懷孕后的后果差異很大，有同種免疫和耐受性表型增加的證據(jù)
。我們表明，懷孕引發(fā)了胎兒特異性母體CD8+ T細(xì)胞的積累及其在分娩后作為活化記憶池的持久性
。在非生殖環(huán)境中
，抗原再相遇會發(fā)生細(xì)胞溶解和強大的二次擴增潛能。相比之下
，與PD-1和LAG-3表達增加相關(guān)的CD8+T細(xì)胞功能衰竭與隨后懷孕期間胎兒抗原的重新 *** 有關(guān)。PD-L1 / LAG-3中和釋放了胎兒特異性CD8+的活化T細(xì)胞
，在繼發(fā)而非原發(fā)妊娠期間選擇性地導(dǎo)致胎兒浪費。
為了更全面地研究母親在懷孕期間對胎兒 *** 的免疫學(xué)反應(yīng)
，將主要的組織相容性復(fù)合體（MHC）I類四聚體染色與四聚體陽性細(xì)胞富集相結(jié)合
，以鑒定具有確定胎兒特異性的罕見內(nèi)源性母體CD8+T細(xì)胞
。該方法利用了跟蹤內(nèi)源性母體T細(xì)胞的優(yōu)勢
，但同時繞過了僅對一部分外周T細(xì)胞進行采樣所帶來的限制。通過重新定位這些工具
，可以識別出分娩后仍然存在的由妊娠引發(fā)的胎兒特異性CD8+T細(xì)胞的獨特庫，并證明了其上下文特異性同種免疫與耐受性表型相關(guān)的分子基礎(chǔ)
。
妊娠后具有胎兒特異性的母體CD8+T細(xì)胞持續(xù)存在
鑒于MHC單倍型等位基因中定義抗原的可用性有限
，具有組成性細(xì)胞表面OVA表達的BALB / c（H-2d）雄性小鼠被用于在非轉(zhuǎn)基因C57BL / 6（H-2 b）雌性中進行同種異體妊娠（圖1 A）。這種交配方案將OVA轉(zhuǎn)化為替代胎兒抗原
，并允許使用MHC I類四聚體染色和富集來鑒定內(nèi)源性
，多克隆胎兒特異性（H-2Kb：OVA257-264）CD8+T細(xì)胞
。使用這種方法
，我們顯示懷孕在脾臟和周圍淋巴結(jié)的妊娠中期（胚胎日[E] 10.5）啟動了具有胎兒OVA特異性的母體CD8 + T細(xì)胞的約50倍擴增（圖1 B） 。與原始對照小鼠中具有相同特異性的細(xì)胞相比
，這些細(xì)胞的數(shù)目在分娩后收縮，直到分娩后8周仍保持> 10倍的增加水平（圖1 B）。
還觀察到由胎兒抗原 *** 引發(fā)的母體CD8 + T細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)移
。在妊娠和分娩后
，具有胎兒-OVA特異性的母體CD8 + T細(xì)胞顯示出更高的親和力
，基于H-2K b：OVA四聚體染色強度和歸一化至TCR表達水平后的親和力，與原始對照中具有相同特異性的細(xì)胞相比小鼠（圖 1C）
。懷孕期間和分娩后第21天
，大多數(shù)胎兒OVA特異性CD8 + T細(xì)胞均為CD44 hi
，表明有抗原經(jīng)歷（圖1D）
。然而，CD62L的持續(xù)下調(diào)以及CCR7表達的增加模糊了進一步分類為中央或效應(yīng)記憶細(xì)胞的作用（圖1 D）
。孕育的孕產(chǎn)婦CD8 + T細(xì)胞也顯示出明確的陰性共 *** 分子（包括PD-1和LAG-3）表達增加，而在分娩后表達仍保持升高
，而其他表達
，包括CTLA-4和TIM-3
，懷孕期間沒有明顯變化
，或者分娩后沒有持續(xù)變化（圖1 D）。因此
，原發(fā)妊娠會引發(fā)胎兒特異性CD8 +的擴增 T細(xì)胞作為獨特的記憶庫而持久，并具有與活化和功能衰竭相關(guān)的分子的豐富表達
。
具有胎兒特異性的母體CD8 + T細(xì)胞在妊娠期間擴增并在分娩后持續(xù)存在
。(圖源：Sciencedirect)
母體記憶CD8+T細(xì)胞具有細(xì)胞溶解能力和效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生
為了進一步研究胎兒OVA特異性CD8 + T細(xì)胞的功能特性，評估了它們產(chǎn)生細(xì)胞因子的潛力
。生產(chǎn)規(guī)范效應(yīng)細(xì)胞因子干擾素γ（IFN-γ）
，腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-2（IL-2）H-2K b：OVA CD8 +以下佛波醇12-豆蔻酸酯13- T細(xì)胞與原始或妊娠中期妊娠小鼠中具有相同特異性的細(xì)胞相比
，分娩后第21天時乙酸-乙酸（PMA）-離子霉素的 *** 顯著增加（圖1 E）
。孕婦CD8 +與胎兒期間具有相同特異性的細(xì)胞相比
，具有胎兒OVA特異性的T細(xì)胞在分娩后同時產(chǎn)生多種效應(yīng)細(xì)胞因子方面也表現(xiàn)出更高的多功能性（圖1 E）
。額外的時程分析顯示，分娩后早期細(xì)胞因子的產(chǎn)生甚至更高
，在分娩后第21天穩(wěn)定下來（圖1 F）
。因此，鑒于在這個時間點記憶細(xì)胞的功能穩(wěn)定
，后續(xù)實驗著重于產(chǎn)后第21天。
具有胎兒特異性的母體CD8 + T細(xì)胞在妊娠期間擴增并在分娩后持續(xù)存在
。(圖源：Sciencedirect)
為了更準(zhǔn)確地說明母親如何對完整的胎兒細(xì)胞進行免疫反應(yīng)
，評估了對來自Act-OVA轉(zhuǎn)基因小鼠的過繼轉(zhuǎn)移脾細(xì)胞的持久性和CD8 + T細(xì)胞反應(yīng)（圖2 A）
。我們發(fā)現(xiàn)
，表達OVA的雄性與先前懷孕有關(guān)的雌性中，OVA +細(xì)胞的清除速度明顯加快（圖2 B）
。轉(zhuǎn)移后第7天，與初次控制的小鼠相比
，在先前懷孕的母親中，表達OVA的雄性導(dǎo)致OVA +（CD45.1 +）細(xì)胞減少了約100倍（圖2 B）
。加速拒絕OVA +這些細(xì)胞與表達OVA的雄性有先孕的小鼠中胎兒OVA特異性CD8 + T細(xì)胞積累的增加平行（圖2 C）
。這些差異反映了加速的擴增，并且不能解釋為與OVA +細(xì)胞轉(zhuǎn)移之前的原始小鼠相比
，產(chǎn)后小鼠的OVA特異性CD8 + T細(xì)胞數(shù)量增加，因為與原始小鼠相比
，產(chǎn)后的倍數(shù)擴展明顯增加（圖2 C）。
妊娠為首的CD8 + T細(xì)胞具有細(xì)胞溶解作用
，并具有強大的繼發(fā)性再增殖能力(圖源：Sciencedirect)
繼發(fā)妊娠期間的母體記憶CD8+T細(xì)胞低反應(yīng)性
先前懷孕的這些保護性益處以伴侶特異性的方式發(fā)生
，這表明，盡管懷孕引發(fā)了對胎兒抗原的同種免疫
，但在隨后的懷孕期間，致耐受性反應(yīng)得以恢復(fù)甚至增強
。在非生殖環(huán)境中評估胎兒alloantigen反應(yīng)時
，為什么致敏性占主導(dǎo)地位的一種解釋是
，需要特定于妊娠的生理變化才能 *** 孕前孕育的孕產(chǎn)婦免疫成分的低反應(yīng)性表型
。
通過比較記憶CD8+T細(xì)胞中這些功能的分子基礎(chǔ)，通過比較其細(xì)胞內(nèi)力消耗分子的表達與繼發(fā)妊娠期間胎兒抗原的再 *** 來進行比較
。與繼發(fā)妊娠期間胎兒OVA重新 *** 導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的鈍性擴張相一致
，這些細(xì)胞顯示PD-1，LAG-3和CTLA-4共抑制分子的表達急劇增加
，而TIM-3保持不變。
PD-1和LAG-3在繼發(fā)妊娠期間選擇性損害CD8+T細(xì)胞活化
為了研究繼發(fā)妊娠期間母體T細(xì)胞選擇性擴增PD-1和LAG-3表達的功??能意義
，評估了中和這些分子對妊娠結(jié)局和胎兒特異性CD8 + T細(xì)胞積累的影響（圖5 A ）。在繼發(fā)而非初次妊娠期間的妊娠中期給予PD-L1和LAG-3中和抗體會在72小時內(nèi)引發(fā)幾乎完全的胎兒流失（圖5 B）
。
PD-L1 / LAG-3功能性封鎖引起的胎兒浪費與繼發(fā)妊娠期間胎兒OVA特異性CD8 + T細(xì)胞的釋放重新釋放有關(guān)，但對初次妊娠期間這些細(xì)胞的積累沒有顯著影響（圖 5C）
。同時中和PD-L1和LAG-3是必需的，因為在二次妊娠期間
，僅用抗PD-L1或LAG的中和抗體治療小鼠時
，既不會浪費胎兒，也不會發(fā)生具有胎兒OVA特異性的CD8 + T細(xì)胞的再擴增
。-3（圖5 B和5C）。
PD-1和LAG-3 在繼發(fā)妊娠期間選擇性限制胎兒特異性CD8 + T細(xì)胞的再生
。(圖源：Sciencedirect)
繼發(fā)妊娠期間由PD-L1 / LAG-3阻滯觸發(fā)的胎兒浪費直接反映了胎兒特異性CD8 + T細(xì)胞的釋放活化
，因為隨著母體CD8 + T細(xì)胞與PD-L1 的共同消耗
，胎兒浪費顯著減少/ LAG-3功能封鎖（圖5 D）
。
這些妊娠結(jié)局表型也無法通過潛在的PD-L1 / PD-1或LAG-3直接 *** CD4 + T細(xì)胞來解釋
，因為這些細(xì)胞的耗竭都不會推翻CD8中PD-L1 / LAG-3阻滯誘導(dǎo)的胎兒浪費+ T細(xì)胞充足的小鼠
，或CD8 + T細(xì)胞枯竭的小鼠中對胎兒浪費的保護（圖5）D）。
然而
，由PD-L1 / LAG-3阻斷觸發(fā)的胎兒浪費在MHC相同的雄性和雌性小鼠繼發(fā)的同基因妊娠中被推翻，這表明母體對遺傳上異源的胎兒同種異體抗原的識別驅(qū)動了CD8 + T細(xì)胞功能衰竭的必要性防止胎兒流失（圖5 E和5F）
。
因此
，與原代同種異體妊娠相比
，繼發(fā)性胎兒 *** 下的母體CD8 + T細(xì)胞表達的PD-1和LAG-3水平逐漸升高
，并且這些共抑制分子通過抑制母體的記憶活化來防止胎兒浪費CD8 +T細(xì)胞是由先前的懷孕引發(fā)的。這些結(jié)果突出了與初次妊娠相比，初次妊娠和胎兒T細(xì)胞對胎兒抗原 *** 反應(yīng)如何達到耐受性的獨特策略
。
結(jié)果
懷孕仍然是免疫學(xué)上的奇跡和悖論。盡管有許多機制可以保護同種異體胎兒組織免于過早排斥
，但是我們關(guān)于妊娠如何在免疫學(xué)上起作用的核心知識仍然是基本知識
。在這方面
，可以通過研究均等來發(fā)現(xiàn)重要的線索
，以及與活化的免疫細(xì)胞相比，幼稚與胎兒抗原 *** 反應(yīng)的潛在差異
。
與對外源性微生物入侵者俱有特異性的保護性記憶免疫細(xì)胞的加速活化和擴增相一致，胎盤哺乳動物也可能發(fā)展了目的論上保守的途徑
，以記住有益的胎兒同種異體抗原并在隨后的暴露過程中增強胎兒的耐受性
。
艾滋病是怎么引起的？
(一)發(fā)病原因
自1981年美國報道發(fā)現(xiàn)一種能對人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生破壞力的反轉(zhuǎn)錄病毒后，1983年法國巴斯德研究所Montagnier等首先分離出一株病毒
，當(dāng)時命名為淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(lymphadenopathyassociatedvirus，LAV)
。1984年美國Gallo等又從1名獲得性免疫缺陷綜合征患者活體組織中分離出病毒
，命名為嗜人T淋巴細(xì)胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)
，同年Levy又分離出獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)病毒(ARV)
。經(jīng)鑒定證明這些病毒為同一病毒，歸入反轉(zhuǎn)錄病毒科
。隨后于1986年7月被國際病毒分類委員會將其統(tǒng)一命名為人類免疫缺陷病毒(HIV)
，又稱艾滋病毒
。人類免疫缺陷病毒是RNA病毒
，可在體外淋巴細(xì)胞系中培養(yǎng)，屬反轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬(Lentivirus)
。迄今已發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒有兩型：人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人類免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。
1.HIV-1起源于中非
，擴散到海地
、歐洲、北美及全世界
，它選擇性地侵犯CD4T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞亞群
，也能感染B細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及骨髓干細(xì)胞
，是引起獲得性免疫缺陷綜合征的主要毒株。
(1)HIV-1的形態(tài)及結(jié)構(gòu)：電鏡下觀察HIV-1呈圓形顆粒
，直徑約110nm
。病毒外膜由兩層類脂組成，它系新形成的病毒從人的細(xì)胞芽生至細(xì)胞外時形成
，既有病毒蛋白成分
，也含有宿主細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)
。錨定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球狀物gp120和三分子的主干gp41組成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外
，gp41與gp120相連，另一端貫穿病毒包膜
。包膜內(nèi)是呈鈍頭圓錐形的核
，位于中央，核殼蛋白是p24
。核內(nèi)含兩條完全相同的單鏈病毒RNA鏈、Mg2依賴性反轉(zhuǎn)錄酶
、整合酶和蛋白酶等成分
。在病毒的外膜和核殼之間
，有一基質(zhì)蛋白P18
，見圖1。
(2)HIV-1的基因組及其功能：HIV-1病毒基因組長約10kb
，兩端各有一個稱為長末端重復(fù)(1ongterminalrepeat，LTR)的RNA序列
，長約634bp
。LTR含調(diào)控HIV基因表達的DNA序列，可控制新病毒產(chǎn)生
，能被宿主細(xì)胞或HIV的蛋白所觸發(fā)
。HIV-1病毒基因組還含有3個基因
，包括3個結(jié)構(gòu)基因和6個調(diào)節(jié)基因(圖2)
。
3個結(jié)構(gòu)基因是gag、pol和env
。gag基因(310～1869bp)編碼病毒核心的結(jié)構(gòu)蛋白，產(chǎn)生1個分子量為55×103的前體蛋白(p55)
，裂解后成為4個較小的蛋白成分：P18
、P24、P9和P7
，它們共同構(gòu)成的病毒的核心蛋白結(jié)構(gòu)。pol(1629～4673bp)基因編碼一個較大的前體多肽
，它包括3個蛋白質(zhì)產(chǎn)物：蛋白酶p13
、反轉(zhuǎn)錄酶p66/p51和整合酶p31
。env(5781～8369bp)編碼一個含糖多肽前體gpl60
，后裂解為外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41。
6個調(diào)節(jié)基因是tat
，rev
，nef，vif
，vpr和vpu
，它們可編碼一些蛋白質(zhì)，分別控制病毒感染細(xì)胞的能力
、病毒復(fù)制和引起疾病
。如：tat(5358～5635bp)基因編碼分子量為14×103的蛋白質(zhì)(p14)，它在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)HIV-1的表達
。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1復(fù)制所必需的
，它可促進未拼接的病毒mRNA從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)
。對結(jié)構(gòu)蛋白有正調(diào)控作用
，對調(diào)節(jié)蛋白有負(fù)調(diào)控作用。缺乏時
，gag和env蛋白不能合成
。vif(4588～5196bp)編碼分子量為23×103的蛋白質(zhì)(P23)，有了它才能產(chǎn)生具有感染性的病毒體
。vpr(5592～5828bp)編碼分子量為15×103的蛋白(p15)
，它有助于轉(zhuǎn)運病毒整合前復(fù)合物到胞核
，具有較弱的反轉(zhuǎn)錄激活作用
，可促進病毒蛋白產(chǎn)生。vpu編碼分子量為16×103的蛋白質(zhì)(p13)
，它可能影響著新病毒顆粒的裝配和釋放。nef(4970～5043bp)基因編碼分子量為27×103的蛋白質(zhì)(p27)
，可下調(diào)LTR表達
，降低HIV-1感染細(xì)胞的CD4表達
，對HIV復(fù)制起負(fù)調(diào)節(jié)作用
。
根據(jù)病毒基因的PCR擴增和序列測定，目前已確定HIV-1有3組13個亞型
，即M組的A、B
、C、D
、E、F
、G
、H、I
、J
、K亞型
，O組的O亞型
，和N組的N亞型;HIV-2也有6個亞型，即A
、B、C
、D
、E
、F亞型
。HIV-1的M組病毒呈全球性流行
，O組病毒和HIV-2則多限于非洲的某些局部地區(qū)流行。中國流行的主要為HIV-1的A
、B、B’亞型
、C
、E五型，某些流行區(qū)還有B/C重組株
。
(3)HIV-1如何感染細(xì)胞及復(fù)制：游離的HIV-1遇到CD4細(xì)胞時，1個以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)與靶細(xì)胞表面的CD4分子緊緊結(jié)合
，導(dǎo)致gp120分子內(nèi)部的構(gòu)相發(fā)生變化
，使gp120同時與靶細(xì)胞表面的輔助受體結(jié)合
。該受體又分為CC系統(tǒng)
，如CCR2、CCR5等及CXC系統(tǒng)
，如CXCR4，通常
，gp120與CCR5結(jié)合感染巨噬細(xì)胞
，與CXCR4結(jié)合感染T細(xì)胞。繼之
，在gp41的參與下，HIV的外膜與靶細(xì)胞膜發(fā)生膜的融合
。隨后
，病毒核心部分被注入胞質(zhì)內(nèi)
。盡管CD4T細(xì)胞是HIV感染的主要靶細(xì)胞
，但免疫系統(tǒng)的其他帶有或不帶有CD4分子的細(xì)胞也可被HIV感染，其中單核巨噬細(xì)胞能隱藏大量的病毒
，成為HIV的貯存?zhèn)}庫。部分CD4T細(xì)胞也是一個重要的HIV貯藏庫
，這些細(xì)胞呈一種穩(wěn)定的
、不活躍的形式藏匿HIV
。正常的免疫反應(yīng)能激活這些細(xì)胞
，導(dǎo)致HIV復(fù)制
，產(chǎn)生新病毒體。
近年的研究發(fā)現(xiàn)
，HIV-1感染CD4和CCR5巨噬細(xì)胞時如果沒有樹突細(xì)胞特異的HIV-1結(jié)合蛋白(DC-SIGN)的輔助
，則感染不能完成。DC-SIGN是一種分子量為44×103的樹突細(xì)胞(DC)的表面蛋白
。HIV-1侵入人體后，首先感染DC
。這一過程是借助于gpl20于DC-SIGN
。的特異性結(jié)合來完成的。隨后病毒被DC吞噬進入細(xì)胞內(nèi)
。DC將外來的病毒抗原加工處理
，并將抗原信息提呈給T細(xì)胞，激發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)
。同時，在抗原提呈過程中
，DC與T細(xì)胞直接接觸
，也將病毒傳遞給了T細(xì)胞，造成T細(xì)胞的感染
。
在胞質(zhì)內(nèi)
，HIVRNA在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下轉(zhuǎn)錄成一單鏈DNA
，并以此單鏈DNA為模板
，在DNA聚合酶的作用下復(fù)制第2條DNA鏈
。這個雙鏈DNA既可以游離形式留在胞質(zhì)內(nèi)
，并轉(zhuǎn)錄成HIVRNA;又能移動至胞核內(nèi)
，也可經(jīng)HIV整合酶整合進宿主的染色體組DNA
，形成“前病毒”。并長期存在于胞核內(nèi)
，在一定條件的作用下該“前病毒”通過轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生HIVRNA和mRNA，并被轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)
。HIVmRNA翻譯產(chǎn)生新的HIV反轉(zhuǎn)錄酶
、基因組RNA
、結(jié)構(gòu)蛋白
、調(diào)節(jié)蛋白
、包膜糖蛋白等，并裝配成新的病毒體
，以芽生的方式萌出細(xì)胞外。
共價整合在宿主細(xì)胞染色體內(nèi)的HIV-1前病毒已成為宿主基因組的一部分
，它與宿主細(xì)胞DNA一起復(fù)制
，并遺傳至子代細(xì)胞。因此
，整合的前病毒被永遠(yuǎn)合成到宿主細(xì)胞基因組，或隱匿轉(zhuǎn)錄
，或高水平表達其基因
，而產(chǎn)生大量的子代病毒
。
2.HIV-2是20世紀(jì)80年代中期從西非患者中分離出的另一種能引起獲得性免疫缺陷綜合征的反轉(zhuǎn)錄病毒
。主要限于西非，但現(xiàn)在已在美國
、歐洲、南非
、印度等國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)有HIV-2感染病例
，我國也有少數(shù)病例。最近發(fā)現(xiàn)HIV-2有不同株別差異存在
。HIV-2的超微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞嗜性與HIV-1相似。在分子學(xué)特性方面
，HIV-2與猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近
，與HIV-1的結(jié)構(gòu)蛋白差異較大，尤其是外膜蛋白
。其核苷酸和氨基酸序列與HIV-1相比明顯不同，僅40%～50%與HIV-1相似
，而75%與某些SIV相似
。HIV-2基因組也有g(shù)ag，env和pol三個結(jié)構(gòu)基因
，也可有tat
、rev、nef
，vif和vpr基因(圖2)。所不同的是HIV-2沒有vpu基因
，而是在其中央?yún)^(qū)有一個vpx基因(病毒蛋白x)
，這是HIV-1所沒有的，其功能尚不清楚
。HIV-2的抗原特性與HIV-1不同，兩者的結(jié)構(gòu)蛋白交叉反應(yīng)最強
，而外膜蛋白交叉反應(yīng)最弱
。像HIV-1一樣，HIV-2也選擇性地侵犯CD4T淋巴細(xì)胞
，但它的毒力不如HIV-1強。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不強
。對熱敏感
，56℃，30min能滅活
。一般消毒劑如70%乙醇
、0.2%次氯酸鈉、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有機氯溶液等均能滅活病毒
。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病原理還不完全清楚，據(jù)目前的研究
，可能與以下機制有關(guān)
。
(1)HIV感染引起的免疫反應(yīng)：機體感染HIV的初期，HIV致敏淋巴細(xì)胞后
，可產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，表達HIV抗原成分的細(xì)胞可被CTL破壞
，HIV被殺傷或清除;自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)可在HIV抗體的介導(dǎo)下
，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性細(xì)胞(ADCC)的作用來破壞表達HIV的細(xì)胞
。這樣免疫反應(yīng)就可清除血循環(huán)中部分感染細(xì)胞的HIV，并限制HIV感染新的細(xì)胞
，使HIV感染者長期處于無癥狀狀態(tài)
。
(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV對CD4細(xì)胞(包括輔助性T細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等)有特殊的親嗜性
。HIV借助gp120與靶細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合
，在gp41的協(xié)助下進入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞受到感染
。感染后，輔助性T細(xì)胞的功能異?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">；蛉狈?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">，阿地白介素(IL-2)等細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，對同種異型抗原的反應(yīng)性減低以及對B細(xì)胞的輔助功能減低等
。T細(xì)胞的數(shù)量異常主要是CD4輔助性T細(xì)胞的數(shù)量減少，當(dāng)CD4T細(xì)胞數(shù)量減少至200×106/L以下時
，則易發(fā)生機會性感染或腫瘤
。
實驗證實B細(xì)胞的表面有少量CD4分子表達，因而也可能被HIV-1感染
。但更重要的是B細(xì)胞功能的異常。在感染早期
，可出現(xiàn)強烈的多克隆B細(xì)胞激活
，表現(xiàn)為IgG、IgA水平的升高
，循環(huán)免疫復(fù)合物出現(xiàn)，外周血B細(xì)胞增多等;對抗原刺激的抗體反應(yīng)異常及自身免疫現(xiàn)象;輔助性T細(xì)胞功能的缺損可導(dǎo)致持續(xù)的B細(xì)胞激活;其他的病毒感染
，如CMV和EBV感染也是導(dǎo)致B細(xì)胞激活的因素之一
。單核巨噬細(xì)胞既可通過表面的CD4分子而受感染
。與CD4T細(xì)胞不同的是巨噬細(xì)胞似乎對HIV的致細(xì)胞病變作用的耐受性要強些
，更多地起到病毒貯存庫的作用。另外
，巨噬細(xì)胞在攜帶病毒通過血-腦屏障到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過程中起了重要的作用。在感染晚期
，單核-巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能受損
。在AIDS患者，這些細(xì)胞的某些異常可能是細(xì)胞在體內(nèi)慢性激活的結(jié)果
，例如：IL-2受體表達的增加
、IL-1分泌等。這種慢性激活可能與多種因素有關(guān)
，如：病毒蛋白或細(xì)胞因子的作用
，或HIV感染的直接作用等。
(3)HIV感染致CD4細(xì)胞減少：根據(jù)目前了解
，其機制可能有以下幾種
。
①免疫反應(yīng)性損傷：由于HIV感染的主要是CD4T細(xì)胞，當(dāng)HIV感染引起的免疫反應(yīng)(包括：CTL
，ADCC等)持續(xù)存在或過強時
，即可導(dǎo)致CD4T細(xì)胞減少以至耗竭。
②HIV的直接致細(xì)胞病變作用：HIV感染可通過其直接致細(xì)胞病變作用(CPE)
，導(dǎo)致細(xì)胞死亡
。當(dāng)受染的CD4T細(xì)胞的HIV-env基因呈高表達時，通過包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介導(dǎo)
，與鄰近正常的CD4T細(xì)胞融合
，形成多核巨細(xì)胞即合胞體細(xì)胞。合胞體細(xì)胞一般在形成后48h內(nèi)死亡和溶解
。胸腺及外周血T細(xì)胞前體也可由于HIV感染而不能增殖及補充成熟T細(xì)胞群
。
③細(xì)胞凋亡：大量研究證實，HIV及其產(chǎn)物均可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞凋亡
。gp120/gp41可增加活化的CD4T細(xì)胞的凋亡率
。包膜蛋白通過CD4受體的信號傳遞誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。通過輔助受體CXCR4的信號傳遞也可誘導(dǎo)其凋亡
，這可能是通過p38依賴的信號傳遞而觸發(fā)的
。
④超抗原效應(yīng)：推測一個病毒蛋白可能刺激并最終耗竭帶有特異T細(xì)胞受體的CD4T細(xì)胞。
⑤無辜傷害：游離的gp120與未感染的CD4T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合
，使其受免疫攻擊
，而被無辜傷害。
⑥產(chǎn)生減少HIV感染造血干細(xì)胞或HIV感染致胸腺功能耗損
，而引起CD4T細(xì)胞產(chǎn)量減少。
(4)HIV抗原變異及毒力變異的影響：由于整合在宿主細(xì)胞染色體內(nèi)的前病毒需借助于宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯體系進行轉(zhuǎn)錄和翻譯
，因而子代病毒極易發(fā)生變異
。尤其是病毒的外膜區(qū)域。由于HIV-1的復(fù)制速度非?div id="4qifd00" class="flower right">
？?div id="4qifd00" class="flower right">
，每天約有1010～1012個病毒釋放入血。據(jù)估計每10000次轉(zhuǎn)錄中有1次錯配
，則每日約產(chǎn)生107個變異的病毒顆粒。HIV變異株能逃避特異的體液及細(xì)胞免疫的攻擊
。此外
，在感染過程中變異株的毒力也在變
，毒力不同可能影響疾病的進程及嚴(yán)重性
。在感染早期，HIV復(fù)制緩慢
，不誘生合胞體，系低毒力變異株
。而在感染后期
，雖然仍無癥狀，但T細(xì)胞數(shù)量逐漸減少
，且可見到復(fù)制快
、誘生合胞體的高毒力變異株
。
(5)其他因素的影響：HIV感染常潛伏多年而不發(fā)展成AIDS
，卻可能在某個時候病情迅速進展，此可能與其他因素的影響有關(guān)
。在感染的各個階段于淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞內(nèi)均可見到HIV(通常是低毒力株)復(fù)制，但在CD4T細(xì)胞染色體組中的前病毒卻幾乎呈靜止?fàn)顟B(tài)
，因而沒有造成T細(xì)胞的損傷和耗竭
。一旦機體受到某些因素的刺激，如毒品
、CMV、EBV或其他的病毒感染等
，淋巴細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞被激活
，其內(nèi)的前病毒即開始轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，造成大量細(xì)胞的損傷和耗竭
。此外，遺傳的
、行為的
、環(huán)境的因素也可影響發(fā)展成AIDS的速度
。例如某些MHC單倍型可能較早發(fā)生AIDS，這些MHC連鎖的基因簇就可能是AIDS發(fā)病機制中的一個重要影響因素
。
因此，推測AIDS的可能發(fā)病機制是：當(dāng)某一個體被HIV感染后
，在感染初期
，機體對HIV產(chǎn)生了極好的免疫反應(yīng)，高毒力
、高表達HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的細(xì)胞數(shù)量尚少
，因而沒有造成CD4T細(xì)胞數(shù)量的明顯變化
。但隱藏在淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的HIV變異株和整合的前病毒未受到免疫攻擊而潛伏下來
。在以后的某一時候，由于某些因素激活這些細(xì)胞后
，潛伏在細(xì)胞內(nèi)的HIV以及前病毒開始轉(zhuǎn)錄和復(fù)制
，不斷產(chǎn)生較高毒力的HIV變異株，在上述致CD4T細(xì)胞減少的機制參與下
，使CD4T細(xì)胞迅速減少及耗竭，導(dǎo)致整個免疫系統(tǒng)崩潰
，感染者迅速發(fā)展成AIDS患者
。
2.病理獲得性免疫缺陷綜合征的病理變化呈多樣性、非特異性
。主要表現(xiàn)有機會性感染引起的病變，淋巴結(jié)病變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變
。
(1)機會性感染和腫瘤：由于嚴(yán)重免疫缺陷而表現(xiàn)出的多種機會性病原體反復(fù)重疊感染
，組織中病原體繁殖多而炎性反應(yīng)少。常見有皮膚單純皰疹
、帶狀皰疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮膚黏膜病變，肺孢子蟲感染引起的卡氏肺孢子蟲肺炎
，巨細(xì)胞病毒感染引起的潰瘍性結(jié)腸炎病變
，分枝桿菌屬感染引起的肺結(jié)核病變，等等
。由于嚴(yán)重免疫缺陷
，可有卡波齊肉瘤、淋巴瘤或其他全身惡性腫瘤發(fā)生
。這些機會性感染和腫瘤均可表現(xiàn)為相應(yīng)的組織病理改變
。
(2)淋巴結(jié)病變：包括反應(yīng)性病變和腫瘤性病變。①反應(yīng)性病變：早期多為濾泡增生性淋巴結(jié)腫大
，主要是淋巴結(jié)生發(fā)中心發(fā)生淋巴濾泡增生、增大
、融合
。然后是彌漫性淋巴細(xì)胞增生
，濾泡生發(fā)中心模糊不清，大量淋巴細(xì)胞浸潤
，從而成為混有淋巴細(xì)胞的免疫母細(xì)胞巢
。繼之為淋巴結(jié)纖維性變，正常結(jié)構(gòu)消失
，代之以纖維水腫或纖維變
，含有漿細(xì)胞
、免疫母細(xì)胞性組織細(xì)胞
、少量淋巴細(xì)胞。②腫瘤性病變：包括卡波齊肉瘤及其他淋巴瘤
，意味著病情已發(fā)展至獲得性免疫缺陷綜合征階段
。
(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：HIV常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)
，病理變化主要為膠質(zhì)細(xì)胞增生
，灶狀壞死，血管周圍炎性浸潤
，合胞體形成及脫髓鞘現(xiàn)象等
。
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