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      首頁(yè) >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識(shí) >> 雜談

      演繹神話的青蒿

      醫(yī)案日記 2023-05-07 17:44:52

      2006年11月4日

      ,“中非合作論壇·北京峰會(huì)”在北京人民大會(huì)堂隆重開幕
      。中國(guó)國(guó)家主席胡錦濤在致辭中
      ,提出了促進(jìn)中非在大范圍、更廣領(lǐng)域
      、更高層次上合作的8方面的政策措施
      ,其中包括“為非洲援助30所醫(yī)院
      ,并提供3億元人民幣無償援款幫助非洲防治瘧疾
      ,用于提供青蒿素藥品及設(shè)立30個(gè)抗瘧中心”……植物藥——青蒿素,出現(xiàn)在世界級(jí)的論壇上
      ,實(shí)屬罕見

      獨(dú)特的芳香

      對(duì)于生長(zhǎng)在河岸砂地、分布遍及神州的青蒿

      ,人們并不陌生
      ,臭蒿、苦蒿
      ,香蒿
      、香青蒿、黃花蒿
      ,都是不同地區(qū)的人們給它起的名字
      。青蒿,一年生草本植物
      ,株高1.5米左右
      ,莖桿直立,葉子上面生長(zhǎng)有一層細(xì)白的絨毛
      。自然狀態(tài)下
      ,簇生于田間地頭,青蒿生命力旺盛
      ,繁殖力強(qiáng)
      ,不僅自身能抵御各種病蟲侵襲,而且能適應(yīng)各種惡劣氣候
      ,甚至在許多人跡罕至的地方
      ,蒿草萋萋
      ,歲歲枯榮歲歲生。

      清明時(shí)節(jié)

      ,生機(jī)勃勃的青蒿躍出地面
      ,瘋狂生長(zhǎng)。到了夏天
      ,不經(jīng)意間
      ,綠色的蒿叢如細(xì)浪一樣托起一朵朵黃色小花。青蒿有一股從黃綠色枝葉中透出來的特有香氣
      ,是民間用來防蟲驅(qū)蚊的常用物
      。每年春天一過
      ,農(nóng)民就開始束些蒿繩
      ,對(duì)付那些可惡的饕蚊。蒿煙裊裊地帶著芳香
      ,帶著農(nóng)家和諧袒露的夜話走進(jìn)夢(mèng)鄉(xiāng)

      青蒿入藥,始見于馬王堆三號(hào)漢墓(公元前168年)出土的帛書《五十二病方》

      ,其中有“煮青蒿”療病的記載
      。《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為下品
      ,謂其“主疥瘙痂癢
      ,惡瘡,殺蚤
      ,留熱在骨節(jié)間
      ,明目”。公元281-340年間
      ,東晉葛洪在《肘后備急方》記錄了用青蒿治療瘧疾的方法:“青蒿一握
      ,以水二升漬,絞取汁
      ,尺服之
      。”其后
      ,宋《圣濟(jì)總錄》
      、元《丹溪心法》、明《普濟(jì)方》
      ,清《溫病條辨》等醫(yī)籍
      ,都提到用青蒿單味或復(fù)方治療瘧疾。明代李時(shí)珍在《本草綱目》中
      ,用青蒿治“瘧疾寒熱”

      青蒿素是青蒿的精華

      ,亦是當(dāng)今世界上治療瘧疾的特效藥之一。原產(chǎn)于我國(guó)的青蒿
      ,現(xiàn)已在世界范圍內(nèi)廣泛種植
      ,但青蒿素的含量隨產(chǎn)地不同而差異極大。有人對(duì)我國(guó)野生青蒿中青蒿素含量的進(jìn)行了測(cè)定:廣西陽(yáng)朔山區(qū)1.03%
      ,四川酉陽(yáng)0.87%
      ,湖北宜昌0.3025%,重慶0.4575%
      ,山東0.055%
      ,內(nèi)蒙包頭0.14%,北京0.1148%
      ,其中
      ,川、桂地區(qū)出產(chǎn)的青蒿青蒿素含量較高
      ,有些地區(qū)超過1%
      。調(diào)查顯示,青蒿素的含量與地理分布關(guān)系不大
      ,但與其生長(zhǎng)環(huán)境密切相關(guān)
      。生長(zhǎng)于山石上的青蒿類型青蒿素含量高,而生長(zhǎng)于平地
      、土坡
      、路邊的青蒿素含量較低。種植實(shí)踐還表明
      ,開花期(8月中旬至9月中旬)青蒿素含量最高
      ,此后青蒿素含量迅速降低。

      普通野草從民間走進(jìn)古籍

      ,又從古籍走向世界
      ,皆因其獨(dú)特的芳香——為全球瘧疾帶來了健康的福音。

      戰(zhàn)爭(zhēng)的“寵兒”

      人們可能不知道

      ,青蒿素的再發(fā)現(xiàn)
      ,竟然起源戰(zhàn)爭(zhēng)!

      20世紀(jì)60年代初

      ,美國(guó)在東南亞發(fā)動(dòng)侵越戰(zhàn)爭(zhēng)
      。隨著戰(zhàn)爭(zhēng)的深入,熱帶叢林里肆虐的惡性瘧疾嚴(yán)重影響了部隊(duì)的戰(zhàn)斗力
      。據(jù)美國(guó)后來透露的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明
      ,瘧疾造成的非戰(zhàn)斗減員人數(shù)超出戰(zhàn)斗減員人數(shù)的4~5倍。越南方面更是如此
      ,并且數(shù)患者使用氯喹等傳統(tǒng)抗瘧藥物治療無效
      ,又無法獲得被西方國(guó)家全面封鎖的藥物
      ,一場(chǎng)抗瘧“戰(zhàn)役”由此拉開了序幕。

      1964年初

      ,越南領(lǐng)導(dǎo)人胡志明在求助蘇聯(lián)無果的情況下
      ,緊急求助中國(guó)政府,并派越南總理范文同秘密訪華
      。毛澤東親自接見范文同并作出承諾
      。1967年5月23日,在北京飯店
      ,周恩來總理主持召開了第一次全國(guó)抗瘧藥協(xié)作會(huì)議
      ,決定由國(guó)家衛(wèi)生部、化工部
      、總后勤部
      、科委、國(guó)防科工委組成全國(guó)抗瘧研究領(lǐng)導(dǎo)小組
      ,以國(guó)家軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院為主
      ,聯(lián)合國(guó)內(nèi)7個(gè)省的幾十個(gè)科研單位開展新型抗瘧藥物的探索與研究,時(shí)稱“523項(xiàng)目”
      。作為國(guó)家高度機(jī)密,其受重視程度堪與當(dāng)時(shí)的“兩彈一星”計(jì)劃媲美
      ,在“文革”一片混亂中
      ,個(gè)跨區(qū)域、跨部門的協(xié)作研究因此得以避免較大的干擾
      ,悄然進(jìn)行著

      從中草藥中尋找抗瘧新藥是整個(gè)研究工作的主流?div id="m50uktp" class="box-center"> ?墒?div id="m50uktp" class="box-center"> ,工作組通過對(duì)數(shù)千種中草藥的初步篩選,卻沒有任何重要發(fā)現(xiàn)

      。在研究工作陷入困境的時(shí)候
      ,1969年2月,當(dāng)時(shí)的衛(wèi)生部中醫(yī)研究院研究員屠呦呦臨危受命
      ,她堅(jiān)信:“中醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫(kù)
      ,有許多值得我們努力探索的精華?div id="m50uktp" class="box-center"> !爆F(xiàn)為中醫(yī)研究院青蒿與青蒿素研究中心主任
      、博士生導(dǎo)師的屠呦呦,在2003年舉行的第二次世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織創(chuàng)造力與發(fā)明國(guó)際論壇上
      ,回顧了青蒿素的具體研制過程:“我們系統(tǒng)收集歷代醫(yī)籍
      、本草
      ,從中整理歸納出200多方藥。歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選
      ,1971年10月終于在經(jīng)歷大量失敗后取得中藥青蒿抗瘧篩選的成功
      。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體,命名為青蒿素
      ,對(duì)鼠瘧
      、猴瘧的原蟲抑制率達(dá)到l00%。1973年經(jīng)臨床研究取得與實(shí)驗(yàn)室一致的結(jié)果
      ,抗瘧新藥青蒿素由此誕生
      。”

      瘧疾“克星”

      青蒿素作為我國(guó)首創(chuàng)的新型抗瘧藥

      ,具有高效
      、速效、低毒等特點(diǎn)
      。法國(guó)國(guó)家科研中心阿內(nèi)?羅內(nèi)爾等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)
      ,當(dāng)一只老鼠感染瘧疾時(shí),青蒿素及其衍生物很容易與血紅素產(chǎn)生烷化反應(yīng)
      ,組成“血紅素-青蒿素合成物”
      。瘧原蟲一般都將它的“家”安置在富含血紅素的紅細(xì)胞中,而“血紅素-青蒿素合成物”正好可以消滅紅細(xì)胞中的這些寄生蟲
      ,使其“家毀蟲亡”

      在深入研究青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗瘧作用關(guān)系基礎(chǔ)上,研究人員進(jìn)一步研制成功了蒿甲醚

      。利用蒿甲醚制成的針劑
      ,不僅用于一般治療,而且適用于急救
      。蒿甲醚像一支治療瘧疾的生力軍
      ,以所向披靡的神威,給瘧原蟲以致命的打擊
      。1978~1980年
      ,用蒿甲醚在海南、廣西等地進(jìn)行了1088例瘧疾病人的試驗(yàn)
      ,療效100%
      。之后,蒿甲醚先后在柬埔寨
      、泰國(guó)等國(guó)臨床應(yīng)用
      ,都取得了非常滿意的效果。

      為了早日把蒿甲醚推向世界

      ,我國(guó)有關(guān)部門和專家學(xué)者在全球范圍內(nèi)尋找合作伙伴
      。1991年4月
      ,我國(guó)與瑞士汽巴-嘉基有限公司開始合作,項(xiàng)目的共同目標(biāo)是讓中國(guó)的抗瘧新藥獲得專利
      ,進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)
      。經(jīng)過5000多名患者的國(guó)際臨床試驗(yàn),1998年10月
      ,蒿甲醚首次在非洲加蓬通過注冊(cè)
      ,1999年1月在瑞士上市。2004年
      ,復(fù)方蒿甲醚已獲得中國(guó)
      、美國(guó)等49個(gè)國(guó)家和地區(qū)的發(fā)明專利,并在全球79個(gè)國(guó)家和地區(qū)成功注冊(cè)

      科學(xué)是永無止境的

      。由于青蒿素的半衰期短,病人服藥第二天后癥狀即可消失
      ,因此不少病人不能堅(jiān)持7天的療程
      ,造成病情復(fù)發(fā)。我國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)研究所在青蒿素類藥基礎(chǔ)上
      ,研制出了服藥2天和1天為一個(gè)療程
      ,就可使病人痊愈的雙氫青蒿素哌喹片和復(fù)方萘酚喹片。這兩種藥與青蒿素相比
      ,不僅保留了高效
      、速效、不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)
      ,而且價(jià)格更加低廉,最重要的是
      ,它還能夠抑殺瘧原蟲的配子體
      ,從而阻斷瘧疾傳播,邁出了服藥即可預(yù)防瘧疾的關(guān)鍵一步

      一石二鳥

      無意插柳柳成萌

      ,在利用青蒿素攻克瘧疾的過程中,人們發(fā)現(xiàn)
      ,青蒿素對(duì)癌細(xì)胞也具有較強(qiáng)的殺傷力
      。這一發(fā)現(xiàn)賦予了青蒿素更加神奇的色彩。

      1995年

      ,美國(guó)華盛頓大學(xué)的研究人員首次發(fā)現(xiàn)青蒿素對(duì)乳腺癌
      、胰腺癌和白血病細(xì)胞具有很強(qiáng)的殺傷作用,而對(duì)正常組織細(xì)胞無毒性作用
      。由此
      ,世界上掀起了研究青蒿素治療腫瘤的熱潮
      。隨后,國(guó)內(nèi)外的研究人員相繼發(fā)現(xiàn)
      ,青蒿素及其衍生物對(duì)黑色素瘤細(xì)胞
      、腎癌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞
      、肺癌細(xì)胞也具有殺傷作用
      ,其中,還包括許多耐藥腫瘤細(xì)胞
      。實(shí)驗(yàn)表明
      ,青蒿素類化合物能有效抑制小鼠和大鼠異種移植瘤的生長(zhǎng)。

      青蒿素如何殺死腫瘤細(xì)胞呢

      ?研究發(fā)現(xiàn)
      ,腫瘤細(xì)胞膜是青蒿素攻擊的主要靶點(diǎn)。青蒿素既可以通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生“凋亡”
      ,也可以使細(xì)胞“脹亡”
      。腫瘤細(xì)胞膜遭到破壞后,其通透性就隨之發(fā)生改變
      ,一方面細(xì)胞外大量的鈣離子會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)
      ,誘導(dǎo)細(xì)胞程序化死亡,即“凋亡”
      。另一方面細(xì)胞膜通透性的增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的滲透壓發(fā)生變化
      ,細(xì)胞吸收大量水分發(fā)生膨脹直至死亡,即“脹亡”
      。研究表明
      ,青蒿素能促進(jìn)Bcl-2(一種抑制凋亡的基因)表達(dá)下調(diào)和Bax(一種促進(jìn)凋亡的基因)表達(dá)上調(diào),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

      研究還證實(shí)

      ,青蒿素的抗腫瘤作用可能與細(xì)胞內(nèi)的鐵有關(guān),這一機(jī)制與青蒿素的抗瘧作用機(jī)制極其相似
      。鐵是與細(xì)胞增殖相關(guān)的重要金屬離子之一
      ,在瘧原蟲、腫瘤細(xì)胞中的含量比正常細(xì)胞高
      ,并且腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵離子的吸收與腫瘤細(xì)胞的增殖呈正相關(guān)
      。青蒿素可與鐵反應(yīng)產(chǎn)生大量的自由基,而自由基破壞腫瘤細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏
      ,從而殺死腫瘤細(xì)胞

      利用青蒿素治療癌癥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于,青蒿素能與其他藥物協(xié)同治療腫瘤。由于常規(guī)化療藥物對(duì)正常細(xì)胞也具有毒性

      ,病人常常耐受差
      。化療失敗是導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的重要因素
      。青蒿素聯(lián)合其他化療藥物治療腫瘤可以達(dá)到更佳效果
      。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)青蒿素與5-氟尿嘧啶、表柔比星
      、阿霉素等常用化療藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用
      。青蒿素在殺死腫瘤細(xì)胞同時(shí),還可以抑制血管生成因子的表達(dá)
      ,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖
      、遷移和管狀形成并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成
      ,從而控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

      青蒿素衍生物聯(lián)合放射治療對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更大的殺傷力。最近

      ,韓國(guó)的研究人員將神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞用雙氫青蒿素預(yù)處理后
      ,再給予放療,發(fā)現(xiàn)這種抗瘧藥可增加放射敏感性
      ,腫瘤細(xì)胞數(shù)減少了80%
      ,但對(duì)乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞的作用較弱
      。青蒿素對(duì)放療的增敏作用可減少放療劑量和放療副反應(yīng)

      青蒿素是我國(guó)科學(xué)家從青蒿中獲得的劃時(shí)代發(fā)現(xiàn)和自主創(chuàng)新成果,其全新的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的抗瘧活性

      ,改寫了只有生物堿成分抗瘧的歷史
      。中國(guó)人依靠自己的智慧和豐富的青蒿資源,為根治瘧疾開辟了新的道路
      ,在藥學(xué)史上創(chuàng)造了又一個(gè)奇跡
      。正如香港科技大學(xué)化學(xué)研究員理查德?海恩斯教授所說:“中國(guó)的青蒿素研究者們應(yīng)該因此被授予諾貝爾獎(jiǎng),這項(xiàng)研究是整個(gè)20世紀(jì)后半葉最偉大的發(fā)明
      。”

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