馬兜鈴酸腎毒性探因

含馬兜鈴酸的中草藥腎毒性問題已引起國內(nèi)外學者的廣泛關注，特別是在近2年內(nèi)，國家食品藥品監(jiān)督管理局下文取消了關木通、廣防己、青木香三味含馬兜鈴酸的中藥藥用標準之后，含馬兜鈴酸類中藥成了眾矢之的，醫(yī)院藥房的中藥屜斗里早已不見其蹤影，醫(yī)師在處方時也盡量回避使用，藥廠科研單位在中藥品種研制申報及醫(yī)院中藥制劑報批時也及時換下含有馬兜鈴酸的中藥。筆者認為，探討含有馬兜鈴酸藥物的腎毒性的原因，有助于我們理性對待一問題。

簡要歷史回顧

1993年，比利時學者Vanherweghem報道，部分女性服用了含有廣防己的減肥藥“苗條丸”后，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，病理學表現(xiàn)為彌漫性腎間質(zhì)纖維化，即使停止用藥也難以恢復。1998年，英國發(fā)現(xiàn)2例因治療濕疹而服用含馬兜鈴酸中藥引起腎功能衰竭的病例。此后，日本、美國、加拿大、澳大利亞、法國等國家也先后報道了一些類似病例。

1999年，英國藥物安全委員會（CSM）建議應立即禁止使用含有馬兜鈴的中草藥，同時英國醫(yī)藥管理局（MCA）也提出了對馬兜鈴在全英范圍內(nèi)進行暫時性禁用。不久，MCA對含馬兜鈴的中草藥成品實行無限期禁用。

2000年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）命令停止進口、制造和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品，結(jié)果多達70余種中藥材被列入名單。

2000年11月，世界衛(wèi)生組織（WHO）在其藥物通訊中發(fā)出類似的警告，西班牙、奧地利、埃及、馬來西亞、菲律賓、日本等國紛紛效仿。

2003年4月，國家食品藥品監(jiān)督管理局取消了關木通的藥用標準；2004年8月又取消了廣防己、青木香的藥用標準，并對含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑嚴格按處方藥管理。

引起“馬兜鈴酸腎病”的原因

1．劑量的不合理

中國藥典對所用中藥飲片都作了嚴格的用量限定，如《中國藥典》2000年版所規(guī)定的關木通和廣防己日用量分別為3～6g和4.5～9g。如果按馬兜鈴酸含量為0.1％計，全部被吸收也只有3～9mg，即0.05～0.15mg/kg，與現(xiàn)時的一些實驗研究報道的用3～5mg/kg馬兜鈴酸的量相比，相差約50倍，在國內(nèi)外報道引起急性腎功能衰竭的劑量也比較大，約超過中國藥典規(guī)定的20～50倍。

2. 療程的不合理

比利時中毒的錯服廣防己平均時間長達12月；國內(nèi)有患者長年服用如龍膽瀉肝丸，最長20余年。依據(jù)中醫(yī)理論，“中病即止”和“效必方”的原則，不可能也不應該讓病人長期服用同藥物。

3. 醫(yī)生用藥并未遵循傳統(tǒng)中藥的使用原則

引發(fā)所謂“中草藥腎病”的減肥藥“苗條丸”，其配方包含了芬氟拉明、安菲拉酮、波希鼠李皮、顛茄浸膏、乙酰唑胺、防己、厚樸。西藥與中藥混用，根本看不出傳統(tǒng)中醫(yī)理論中“理、法、方、藥”的指導原則。而且芬氟拉明、安菲拉酮也可以引起腎臟損害。最近西方的一些非華人學者也已經(jīng)注意到中醫(yī)使用馬兜鈴酸類藥物千余年沒有發(fā)生安全問題的客觀事實，并且撰文指出：所有發(fā)生馬兜鈴腎病問題的病例，都與訓練有素的中醫(yī)無關，真正的中醫(yī)在英國用其治療濕疹時沒有出現(xiàn)所謂的馬兜鈴酸腎病或引起其它副作用。

4. 對于藥物腎損害的危險因素缺乏了解

在存在腎損害的危險因素時（如患者有高齡、腹瀉、減肥、原發(fā)性腎臟疾病和糖尿病等）使用藥物，會增加藥物腎損害的可能。特別是原有慢性腎小球疾病，因服用中藥偏方，短期內(nèi)腎功能快速壞轉(zhuǎn)而進入不可逆狀態(tài)者在臨床資料中屢見不鮮。

5. 個體差異

對于體質(zhì)差異所導致的致敏性損害，中西藥物都難以避免，過敏就可能傷及腎臟等臟器。雖然中草藥在世界各地都有使用，而且引起急、慢性腎損害者在不少國家都曾有零星的報道，但諸如比利時所報道的大范圍的中毒現(xiàn)象在其他國家并未發(fā)生。即便在比利時，在其數(shù)千名服同樣減肥藥者中，也僅百余例發(fā)生腎臟損害?！榜R兜鈴酸腎病”發(fā)生多為中、老年人，尤以中年以上女性居多。這說明服藥反應存在著個體差異，有腎臟實質(zhì)性疾病的患者反應更為敏感。

法定劑量含馬兜鈴酸中藥的腎毒性

國內(nèi)近年來關于含馬兜鈴酸中藥的腎臟毒性的實驗研究報道逐年增多。有人用關木通小白鼠灌胃相當于成人口服劑量200g連續(xù)1周；給大鼠灌胃關木通每日60g/kg，連續(xù)3～5日；用關木通中提取的馬兜鈴酸Ⅰ給大鼠連續(xù)3天灌胃50、100、200mg/kg，均能造成的急性腎功能異常和腎臟組織形態(tài)學病變。從上述研究來看，其劑量均遠遠高出《中國藥典》規(guī)定的劑量范圍。以關木通為例，《藥典》劑量為3～6g/日，上述動物實驗中使用的最低劑量相當于藥典規(guī)定人用劑量高限的24倍，高者達100倍。臨床上木通致急性腎功能衰竭的患者也常常是超量服藥引起的，有的一日服藥劑量高達100～200g，為藥典劑量的16～32倍。

這些都讓我們提出疑問：藥典規(guī)定劑量的含馬兜鈴酸中藥是否同樣具有腎毒性？文獻報道相關的研究不多。有人用藥典劑量的關木通給大鼠灌胃，進行了兩個月的觀察，結(jié)果該組的血肌酐、尿酶、尿糖和尿蛋白與正常對照組之間都無統(tǒng)計學意義上的差異；光鏡下亦未能發(fā)現(xiàn)明顯的腎小管間質(zhì)的病變，纖連蛋白在腎間質(zhì)的分布完全正常。按藥典推薦劑量的廣防己對大鼠進行灌胃8周，血肌酐、尿素氮以及24h尿蛋白定量均在正常范圍，與正常對照組相比均無顯著差異，腎臟形態(tài)學檢查亦未見任何異常。我們進行的研究也發(fā)現(xiàn)，給予藥典劑量的大鼠觀察12周未見腎臟損害，停藥2周后同樣未見腎損害的現(xiàn)象。因而筆者認為按照中醫(yī)理論和藥典劑量應用廣防己是安全的。

梅全喜 高玉橋

廣州中醫(yī)藥大學中山附屬醫(yī)院

胡世林

中國中醫(yī)科學院中藥研究所

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