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       首頁 >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識 >> 雜談
    
      

      


      
    
      
        
      中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定須以藥效組分為基礎(chǔ)
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-05-08 16:33:00
        
      

        
      
           
      中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定須以藥效組分為基礎(chǔ)
      張貴君 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院
      中藥的價(jià)值是治療疾病，沒有療效就沒有價(jià)值
      ，失去了療效就不稱其為藥
      。用于衡量商品中藥價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)稱之為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      ，標(biāo)準(zhǔn)針對中藥而言
      ，質(zhì)量針對療效而言，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有效控制的經(jīng)典方法是使用中藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)化。
      中藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是中藥的本身
      、具備中藥療效及本質(zhì)特征，是藥效組分
      ，它具有高度的均勻性﹑量值的準(zhǔn)確性﹑良好的穩(wěn)定性
      ，它可以準(zhǔn)確地標(biāo)化出中藥質(zhì)量的特征，具體的表達(dá)方式是藥效組分的含量指標(biāo)或分解為有效性﹑安全性和穩(wěn)定性的指標(biāo)
      。
      盡管在“現(xiàn)代化”的進(jìn)程中制定了大量中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      ，但實(shí)際工作中卻難以控制。在未來科學(xué)的發(fā)展目標(biāo)中
      ，人們認(rèn)定了中藥的發(fā)展前途
      ，但在研究定位上出現(xiàn)了偏差，致使現(xiàn)行的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)了明顯的不科學(xué)內(nèi)容
      ，直接阻滯了中藥的發(fā)展
      。影響中藥發(fā)展的核心問題是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。中藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是中藥本身而非某種或某些化學(xué)成分
      ，要用臨床中藥學(xué)的觀點(diǎn)去研究和認(rèn)識中藥
      。
      指導(dǎo)中藥發(fā)展的劃時(shí)代新理論是“中藥藥效組分理論”。傳承的中藥必定是在中藥藥效組分理論指導(dǎo)下產(chǎn)生的“組分中藥”
      ，組分中藥也是傳統(tǒng)中藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
      。
      中藥的傳承與道地中藥
      中藥是幾千年來中醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐傳承的產(chǎn)物，傳統(tǒng)中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在臨床療效確定的前提下制定的形態(tài)特征指標(biāo)
      ，也就是說
      ，傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是與臨床療效對應(yīng)的，并延續(xù)下來了“道地中藥”一標(biāo)識中藥質(zhì)量的基本概念
      。對中藥的質(zhì)量鑒定
      ，傳統(tǒng)方法可歸結(jié)為看、嗅
        、嘗
        、試、量經(jīng)典五法
        。通過對中藥形態(tài)特征研究發(fā)現(xiàn)
        ，中藥的臨床療效與其藥用品種的產(chǎn)地﹑采收季節(jié)、加工方法﹑依法炮制
        、科學(xué)配伍等密切相關(guān)
        ，遂出現(xiàn)了優(yōu)質(zhì)中藥的代名詞
        ，即“道地中藥”（或道地藥材），也就是說
        ，臨床使用療效確定的中藥
        。從這一觀點(diǎn)來看，道地中藥實(shí)際上是指服用有效的直接物質(zhì)———復(fù)方及其飲片（復(fù)方的原料）
      ，因?yàn)閱挝吨兴幍墓δ苁峭ㄟ^配伍來實(shí)現(xiàn)的
      ，飲片是復(fù)方的配伍組分。而道地中藥就是指其在適宜的生長條件和經(jīng)過多年精心培植
      、加工
      ，逐漸形成的歷史悠久﹑品種優(yōu)良﹑生產(chǎn)及加工技術(shù)成熟﹑質(zhì)量穩(wěn)定﹑臨床療效顯著的常用中藥。
      從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的角度看現(xiàn)代中藥
      從“現(xiàn)代中藥”的發(fā)展來看
      ，中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐漸趨于完善
      ，它經(jīng)歷了形態(tài)評價(jià)和化學(xué)成分含量評價(jià)的漫長發(fā)展過程，自21世紀(jì)起
      ，逐漸進(jìn)入了生物鑒定特征的評價(jià)階段
      。
      在采用化學(xué)成分評價(jià)中藥質(zhì)量期間，研究的思路和內(nèi)容出現(xiàn)了偏差和誤區(qū)
      ，并相繼出現(xiàn)了用化學(xué)成分的標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定中藥質(zhì)量的現(xiàn)象
      ，認(rèn)定所含的某種或某幾種化學(xué)成分就是標(biāo)準(zhǔn)品。
      ，又稱之為中藥的“化學(xué)對照品”
      。實(shí)際上，作為中藥標(biāo)準(zhǔn)中的化學(xué)對照品的提法是文字游戲
      ，從本質(zhì)上說就是在用化學(xué)單體的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來標(biāo)定具有藥效組分的中藥
      ，用單一或幾種化學(xué)成分作為中藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，這是一科學(xué)的盲點(diǎn)
      ，屬于知識的重大錯(cuò)誤
      。這一錯(cuò)誤導(dǎo)致了中藥發(fā)展速度停滯了近20年。也就是說
      ，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和制定是中藥發(fā)展的核心問題
      。
      中藥現(xiàn)代化的研究經(jīng)歷了20年左右的時(shí)間，科學(xué)家們試圖在制約中藥發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)上有所突破
      ，提出了一系列的關(guān)鍵問題
      ，但中藥發(fā)展速度始終緩慢，中藥的問題逐漸趨向于復(fù)雜化
      。我國現(xiàn)行中藥質(zhì)量凸顯的問題表明：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是影響中藥發(fā)展的核心問題
      。
      中藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是組分中藥
      對中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究實(shí)踐證明：單一化合物不具備中藥的療效，用其作為標(biāo)準(zhǔn)難以對中藥質(zhì)量進(jìn)行控制
      ，無從提及中藥臨床用藥的有效
      、安全與穩(wěn)定
      。中藥是由藥效組分和天然輔料組成，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須以藥效組基準(zhǔn)制定
      。在過去的研究中
      ，多數(shù)科研人員將中藥分解化、單體化
      ，以一種或幾種單體化合物作為中藥的標(biāo)準(zhǔn)
      ，造成了中藥研究的西藥化而致使中藥發(fā)展停滯不前，甚至造成了中藥的不良反應(yīng)屢見不鮮
      。用化學(xué)藥物或生藥的方法研究中藥
      ，會導(dǎo)致中醫(yī)藥的滅亡。
      藥效組分的存在是臨床中藥本質(zhì)特征
      ，有著千百年的臨床數(shù)據(jù)和中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的支撐，中藥藥效組分理論與中藥傳統(tǒng)理論相吻合
      ，因此
      ，用于中藥質(zhì)量控制的物質(zhì)即中藥的藥效組分，而絕非某個(gè)或某幾個(gè)單體物質(zhì)
      。
      質(zhì)量就是生命
      ，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定關(guān)系著中醫(yī)藥能否健康發(fā)展或存在。以中藥的方法研究中藥
      ，以中藥藥效組分標(biāo)定中藥
      ，從而建立適用于中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這是未來中藥發(fā)展的必然趨勢
      。
      “中藥藥效組分理論”是指導(dǎo)中藥發(fā)展的劃時(shí)代新理論
      。傳承的中藥必定是在中藥藥效組分理論指導(dǎo)下產(chǎn)生的“組分中藥”，組分中藥是真正的未來中藥
      、也是傳統(tǒng)中藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
      。資料來源：中國中醫(yī)藥報(bào)
      中藥新藥質(zhì)量研究與中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的區(qū)別
      中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是新藥研究的重要組成部分。中藥新藥是未曾在中國境上市銷售的中藥,主要包含新的有效成分
      、有效部位以與復(fù)方制劑等
      。其中,有效成分新藥的藥用物質(zhì)基本清楚；與化學(xué)藥類似,不同點(diǎn)是：中藥有效成分中的雜質(zhì)大多為主成分的結(jié)構(gòu)類似物,理化性質(zhì)與生物活性大多相似,故對限度控制的要求相對較低
      ；有效部位新藥的原料藥
      第 1 頁
      中一般至少含有50%以上一樣結(jié)構(gòu)類型的有效成分,其余部分的成分大多不清楚,而中藥復(fù)方制劑是由多個(gè)原料經(jīng)提取加工制成的,其中有效成分大多不明確,且所含成分的種類多
      、含量低,在對相關(guān)成分進(jìn)行分析時(shí),分離難、干擾大
      。這些使中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究具有與化學(xué)藥不同的特點(diǎn)
      。
      1 中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的特點(diǎn)
      1.1 探索性
      1.1.1 相關(guān)基礎(chǔ)研究 如需明確特定中藥致含有哪些成分或哪些結(jié)構(gòu)類型的成分、該藥品中什么成分是可能的活性成分
      、什么分析技術(shù)和方法適合于中藥的
      第 2 頁
      成分分析等,這些工作屬新藥研究中基礎(chǔ)性研究的疇,也是探索性的工作
      。有了充分的相關(guān)基礎(chǔ)研究的支撐,才能建立起可控性較強(qiáng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      。回顧中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的發(fā)展歷史,可以看出,是基礎(chǔ)研究建立起來的新技術(shù)
      、新方法
      、新指標(biāo)推動(dòng)著中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水平不斷提高。
      1.1.2 質(zhì)控指標(biāo)的選擇 選擇質(zhì)控指標(biāo)時(shí)需考慮以下問題：哪些成分與藥品的安全性或有效性相關(guān)
      ？擬分析成分是否具有代表性和專屬性
      ？對照品是否能夠獲得、現(xiàn)有技術(shù)條件是否適合
      ？需盡可能將質(zhì)控指標(biāo)與中藥的安全性與有效性關(guān)聯(lián)起來,不斷探索新的質(zhì)控指標(biāo)
      。如婦科腔道用固體制劑,可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立pH
      第 3 頁
      檢查項(xiàng),避免因藥物的酸堿性偏離正常生理狀態(tài)過多而產(chǎn)生不良影響。擬采用苷元類成分為質(zhì)控指標(biāo)的,需考察因苷類成分的不穩(wěn)定而帶來的影響
      。
      1.1.3 分析方法的研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法的研究也是探
      第 4 頁
      索性的工作
      。中藥所含成分較復(fù)雜,需要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行
      研究,盡可能排除干擾,建立具專屬性的分析方法。從歷年來新
      藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)所收載的分析方法看,紫外分光光度法
      、薄層掃描
      法等不斷減少,而高效液相色譜
      、氣相色譜法不斷增加,中藥分
      析方法的專屬性與準(zhǔn)確性增強(qiáng)。同時(shí),一些新的方法也在中藥
      分析中得到應(yīng)用,如用于多糖類成分的分子量與分子量分布檢
      查
      、用于注射劑的指紋圖譜等
      。
      第 5 頁
      1.1.4 生物學(xué)方法研究 近年來,為提高中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性,有人參考藥物活性篩選、體外藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)等方法,在生物效價(jià)用于中藥的質(zhì)量評價(jià)方面進(jìn)行了一些有益的探索
      。如有人采用對感染1 型單純皰疹病毒(HSV-1)的細(xì)胞保護(hù)作用等為指標(biāo),對中藥的生物效價(jià)進(jìn)行了考察[1-2]
      。氏等[3]采用縮宮素作為對照,以子宮平滑肌的收縮幅度為指標(biāo),建立了益母草制劑的生物檢定方法。此外,薄層色譜-生物自顯影(TLC-Bioautography)法是一種將薄層色譜分離和生物活性測定相結(jié)合的藥物篩選方法,也有人嘗試用于中藥的質(zhì)量控制[4]
      。
      1.2 階段性
      第 6 頁
      1.2.1 藥物發(fā)現(xiàn)階段 需要參考相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)中藥中所含成分的理化性質(zhì),為工藝路線
      、工藝參數(shù)的選擇等提供初步的定量分析指標(biāo)和方法,此時(shí)的分析方法不要求非常準(zhǔn)確,一般不需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
      1.2.2 臨床前研究階段
      需研究建立完整的臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),用于臨床用藥的質(zhì)量檢驗(yàn)與初步穩(wěn)定性考察
      。此時(shí),應(yīng)進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證,并關(guān)注藥材質(zhì)量
      、工藝參數(shù)的變化對制劑質(zhì)控指標(biāo)的影響,關(guān)注藥效與毒理研究用樣品在質(zhì)控指標(biāo)上的差異,關(guān)注多批次中試樣品檢驗(yàn)結(jié)果的差異。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某些小的缺陷可以放在臨床研究期間完成,如某些藥材的鑒別方法研究等
      。
      第 7 頁
      1.2.3 臨床試驗(yàn)階段
      需在臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善,根據(jù)臨床研究與基礎(chǔ)研究進(jìn)展,對新發(fā)現(xiàn)的有效成分
      、毒性成分等進(jìn)行研究,并將其質(zhì)控方法補(bǔ)充到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。此時(shí),應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)用樣品與藥效與毒理研究用樣品在質(zhì)控指標(biāo)上的差異,并注意觀察藥品的臨床療效與不良反應(yīng)與質(zhì)控指標(biāo)的相關(guān)性
      。
      第 8 頁
      1.2.4 批準(zhǔn)生產(chǎn)上市后
      應(yīng)關(guān)注Ⅳ期臨床試驗(yàn)中臨床療效與不良反應(yīng)與質(zhì)控指標(biāo)的相關(guān)性
      ；關(guān)注藥材質(zhì)量的波動(dòng)對制劑質(zhì)量的影響；關(guān)注大規(guī)模生產(chǎn)后生產(chǎn)工藝參數(shù)與設(shè)備等的波動(dòng)對質(zhì)控指標(biāo)的影響
      ；必要時(shí)應(yīng)結(jié)合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)(GMP)認(rèn)證與工藝驗(yàn)證工作,強(qiáng)化生產(chǎn)過程管理,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加質(zhì)控指標(biāo),以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定
      。此外,還需要結(jié)合現(xiàn)代研究的進(jìn)展,采用新方法、新技術(shù)
      、新指標(biāo),不斷完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
      。
      1.3 針對性
      1.3.1 有效成分
      第 9 頁
      中藥有效成分新藥是從動(dòng)植物中提取的天然的單一成分,其含量大于提取物的90%
      。此類中藥質(zhì)量研究的重點(diǎn)在于：有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體
      、晶型(不同晶型的溶出行為
      、吸收程度等可能不同,溶解度低的成分需重點(diǎn)考察)等,口服固體制劑還需對溶出度等進(jìn)行考察。
      1.3.2 有效部位
      中藥有效部位是從單一動(dòng)植物中提取的一類或數(shù)類成分組成的,其有效部位的含量應(yīng)占提取物的50%以上
      。建議對提取物中構(gòu)成有效部位的成分進(jìn)行研究,如采用液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等方法,說明提取物中有效的一類或數(shù)類結(jié)構(gòu)類型的成分含量
      第 10 頁
      之和大于50%
      。此外,還需對共存雜質(zhì)成分的性質(zhì)進(jìn)行研究,避免其對有效部位含量測定的干擾。
      1.3.3 復(fù)方制劑
      中藥復(fù)方制劑所含成分復(fù)雜,且有效成分不夠明確,難以通過終點(diǎn)的質(zhì)量檢驗(yàn)來全面反映產(chǎn)品的質(zhì)量,需要研究建立藥材
      、中間體
      、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),從影響藥品質(zhì)量的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手,進(jìn)行全過程的質(zhì)量控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中應(yīng)采用多種質(zhì)控指標(biāo),從不同的角度、不同的層面反映藥品的質(zhì)量。除對單一成分進(jìn)行控制外,還需要對多成分進(jìn)行整體的質(zhì)量控制(如指紋圖譜
      、生物學(xué)方法等),并盡可能選擇與有效性、安全性相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)
      。
      第 11 頁
      1.4 關(guān)聯(lián)性
      1.4.1 與藥材的關(guān)聯(lián)
      藥材的質(zhì)量與制劑密切相關(guān),只有采用質(zhì)量穩(wěn)定的藥材投料,才能保證不同批次中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定。在中藥新藥的研究中,建議固定藥材產(chǎn)地
      、采收期與質(zhì)量要求等,并完善藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如當(dāng)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立某成分的質(zhì)控項(xiàng)目時(shí),需在相關(guān)藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加相應(yīng)的項(xiàng)目
      。
      第 12 頁
      1.4.2 與工藝的關(guān)聯(lián)
      工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究密切相關(guān),如采用水提工藝的制劑,其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)以水溶性成分為含量測定指標(biāo),若以脂溶性成分為指標(biāo)會使提取的目標(biāo)物與質(zhì)控對象錯(cuò)位,使質(zhì)控失去意義
      。復(fù)方中藥制劑采用多個(gè)工藝路線的,應(yīng)分別建立質(zhì)控指標(biāo)。如采用有機(jī)溶劑萃取的工藝,需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立有機(jī)溶劑殘留量的檢查方法
      。
      1.4.3 與有效性的關(guān)聯(lián)
      對于中藥有效成分以與有效部位新藥,應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立有效成分或有效部位的含量測定項(xiàng),并規(guī)定其合理的含量
      第 13 頁
      圍,以保證制劑的有效性
      。對于有效成分不明確的中藥復(fù)方制劑,可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立指標(biāo)成分的質(zhì)控方法,以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的相對穩(wěn)定,從而保證藥品有效性的相對穩(wěn)定。
      1.4.4 與安全性的關(guān)聯(lián)
      對于含明確毒性成分的中藥,應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立毒性成分的質(zhì)控方法,并規(guī)定其合理的限度,以保證臨床用藥的安全性
      。對于既有毒又有效的成分,需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其合理的含量圍,使其在發(fā)揮藥效的同時(shí)保證用藥的安全性
      。
      2 存在的問題與對策
      2.1 質(zhì)控指標(biāo)的選擇
      第 14 頁
      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控指標(biāo)選擇的常見問題是：質(zhì)控指標(biāo)與藥品的安全性、有效性脫鉤
        ；質(zhì)控指標(biāo)的專屬性較差
        。質(zhì)量控制應(yīng)盡量選擇與藥品的安全性、有效性相關(guān)的指標(biāo)
        。若有效成分或毒性成分明確,并具備檢測條件的,可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)成分的質(zhì)控方法,如士的寧
        、烏頭堿、芍藥苷
        、黃芩苷等
        ；若有效成分或毒性成分明確,但不具備檢測條件的,可將理化性質(zhì)相似的指標(biāo)成分作為質(zhì)控指標(biāo),如風(fēng)濕定膠囊處方中八角楓所含毒黎堿難以獲得對照品,可測定總生物堿含量；若有效成分與毒性成分均不明確,可考慮結(jié)合工藝
        、處方藥味等選擇有代表性的指標(biāo)成分為質(zhì)控指標(biāo),如水提工藝的
      第 15 頁
      可選擇極性大的指標(biāo)成分,醇提工藝的可選擇極性小的指標(biāo)成分,同時(shí)應(yīng)考慮優(yōu)先測定君臣藥所含成分
        。此外,還可以采取其他的質(zhì)控方法,如治療胃潰瘍胃酸過多的中藥,可以將制酸力檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),將藥品制酸的作用大小與體外消耗鹽酸的量關(guān)聯(lián)起來
        。質(zhì)量控制指標(biāo)也可采用與安全性、有效性相關(guān)的生物學(xué)方法
        。
      第 16 頁
      質(zhì)量控制指標(biāo)應(yīng)具有專屬性
        。如綠原酸廣泛存在于多種植
      物中,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),有20 多種藥材含有綠原酸,如吳茱萸、金
      銀花
      、貫葉連翹
      、烏骨藤、菊花
      、杜仲
      、忍冬藤、蒲公英
      、桑
      葉
      、石韋、茵
      、小薊
      、白茅根、紅毛五加
      、烏梅
      、杏香兔耳風(fēng)等。如果在含有以上藥材的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中都以綠原酸為質(zhì)控指標(biāo),不考慮綠原酸與適應(yīng)癥的關(guān)聯(lián),就很可能使質(zhì)控指標(biāo)偏離藥品的有效性,并降低質(zhì)控的專屬性
      。需根據(jù)品種的特點(diǎn)進(jìn)行研究,如百令膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,建立了對照藥材
      、腺苷、尿苷同時(shí)對照
      第 17 頁
      的色譜鑒別方法,提高了質(zhì)控的專屬性
      。
      2.2 含量測定限度的確定
      中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測定限度確定的常見問題有：限度確定考慮的因素不全面
      、限度確定不合理、限度表述不規(guī)等
      。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有效成分或指標(biāo)成分含量限度的確定,一般需考慮以下因素：臨床用藥的要求
      、確定工藝條件下的轉(zhuǎn)移率、藥材中的含量
      、成分的穩(wěn)定性
      、多批中試產(chǎn)品的實(shí)際含測數(shù)據(jù)等。對于生物活性較強(qiáng)的成分,建議規(guī)定其合理的含量圍,以保證臨床用藥的安全性和有效性
      。在確定的工藝條件下,中藥成分的轉(zhuǎn)移率應(yīng)基本穩(wěn)定
        。藥材中相應(yīng)成分的含
      第 18 頁
      量狀況直接影響到制劑的含量高低,需在研究的基礎(chǔ)上,確定適宜的產(chǎn)
      地、采收期
        、質(zhì)量要求等,并采用與大生產(chǎn)要求一樣的藥材進(jìn)行中試研究,以此為確定限度的參考
        。對于穩(wěn)定性相對較差的成分,應(yīng)關(guān)注擬定包裝材料與貯存條件下的穩(wěn)定性考察結(jié)果。如丹參酚酸在一定條件下會轉(zhuǎn)變?yōu)榈⑺?若在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅規(guī)定丹參素含量的低限,難以真實(shí)反映藥品的穩(wěn)定性,所以,應(yīng)規(guī)定丹參素的合理含量圍。
      目前,大多數(shù)中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量測定項(xiàng)下,僅規(guī)定有效成分或指標(biāo)成分的含量低限,若能夠在中藥復(fù)方制劑
      第 19 頁
      質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其含量的上下限,將有利于保證不同批次藥品質(zhì)量的相對穩(wěn)定
        。當(dāng)然,中藥復(fù)方制劑中,有效成分或指標(biāo)成分含量限度圍可以根據(jù)具體情況適當(dāng)放寬
        。在實(shí)際生產(chǎn)中,可以采用加強(qiáng)藥材質(zhì)量控制、藥材混批勾兌投料
        、強(qiáng)化生產(chǎn)過程管理等方式,減少不同批次藥品質(zhì)量的波動(dòng)
        。
      中藥譜效學(xué)簡介
      目錄1拼音2概述3發(fā)展背景 3.1指紋圖譜技術(shù)在中藥質(zhì)量控制中的運(yùn)用3.2中藥譜效學(xué)的設(shè)想要求 4理論探索 4.1中藥譜效學(xué)的提出4.2中藥譜效學(xué)理論研究方向及方法 5實(shí)驗(yàn)階段6討論 6.1中藥譜效學(xué)在中藥質(zhì)量控制應(yīng)用上的意義6.2中藥譜效學(xué)發(fā)展面臨的技術(shù)障礙 7參考資料附：1古籍中的中藥譜效學(xué) 1拼音 zhōng yào pǔ xiào xué
       2概述 中藥譜效學(xué)是在中醫(yī)藥理論現(xiàn)代研究的基礎(chǔ)上，以中藥指紋圖譜為基礎(chǔ)
        ，以效應(yīng)及效應(yīng)體學(xué)為主要內(nèi)容
        ，應(yīng)用生物信息學(xué)方法，建立中藥指紋圖譜與中藥質(zhì)量療效內(nèi)在關(guān)系的一門學(xué)科
        ?div   id="m50uktp"   class="box-center">  ！爸兴幾V效學(xué)”一詞出現(xiàn)在中藥指紋圖譜之后，從理論假想階段到理論系統(tǒng)提出以及進(jìn)入實(shí)驗(yàn)研究也僅近10年的發(fā)展歷程
        。筆者[1]現(xiàn)以國內(nèi)外為基礎(chǔ)
        ，對中藥譜效學(xué)的發(fā)展背景、理論形成以及現(xiàn)階段的實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀綜述如下
        。
       3發(fā)展背景
      3.1指紋圖譜技術(shù)在中藥質(zhì)量控制中的運(yùn)用 
      目前
        ，我國現(xiàn)行中藥質(zhì)量控制的基本模式是參照國外植物藥的質(zhì)量控制方法，借鑒化學(xué)藥品質(zhì)量控制的模式建立的
        ，其中以化學(xué)定性鑒別與指標(biāo)成分檢測為主要內(nèi)容
        。就化學(xué)藥品而言，其分子結(jié)構(gòu)清楚
      、構(gòu)效關(guān)系明確
      ，鑒別、檢查
      、含量測定可以直接作為療效評價(jià)的指標(biāo)
      ，但對于中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥
      ，尤其是復(fù)方制劑
      ，檢測任何一種活性成分均不能體現(xiàn)其整體療效，更何況迄今為止
      ，絕大部分中藥的有效成分仍未得以闡明
      。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005年版《中華人民共和國藥典》（一部）共收載中藥材（含飲片和提取物）572種
      ，其中只有60％有過化學(xué)成分研究報(bào)道
      ，約20％進(jìn)行過較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，至今已闡明其有效成分的品種不到5％
      ；即使明確了有效成分的中藥
      ，也存在量效關(guān)系不明確或者本身就沒什么量效關(guān)系等問題。因此，有相當(dāng)一部分中藥材和中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚無完善的質(zhì)量控制手段和檢測指標(biāo)
      ，更毋提確保臨床的安全有效
      。
      為了尋求更適合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量控制方法，指紋圖譜在天然藥物鑒別及質(zhì)量控制上的應(yīng)用逐漸引起我國醫(yī)藥相關(guān)學(xué)者的關(guān)注
      。在國外
      ，指紋圖譜在植物藥的鑒別中早已被廣泛應(yīng)用。美國食品藥品管理局（FDA）在《植物藥制品指導(dǎo)原則》（征求意見用草案）中允許申報(bào)者提 *** 品指紋圖譜資料
      ，世界衛(wèi)生組織在1996年中草藥評價(jià)指導(dǎo)原則的Plant Preparations及Finish Products的章節(jié)提及
      ，草藥活性成分不明，需提供其色譜指紋圖譜
      。英國草藥典
      、印度草藥典，以及德國藥用植物學(xué)會
        、加拿大藥用及芳香植物學(xué)會也接受指紋圖譜
        。德國Sticher O LTj運(yùn)用高效液相指紋圖譜控制銀杏葉制劑的質(zhì)量，成為中藥指紋圖譜的范例
        。自從我國食品藥品監(jiān)督管理局對中藥注射劑提出了建立質(zhì)量控制指紋圖譜的要求之后
        ，指紋圖譜已成為各方面關(guān)注的研究熱點(diǎn)。但指紋圖譜的研究仍處于起始階段
      ，在中藥質(zhì)量控制方面僅作為一種化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的鑒別項(xiàng)目
      ，并且大多數(shù)研究者側(cè)重于研究化學(xué)指紋圖譜的獲取方法，在建立指紋圖譜時(shí)
      ，只考慮某些已知的化學(xué)成分定性或定量
      ，并未考慮藥效的定性或定量。因此
      ，中藥的化學(xué)指紋圖譜還不能有效控制中藥的藥效質(zhì)量
      。要控制中藥藥效的質(zhì)量，就必須建立中藥藥效的指紋圖譜
      ，即中藥生物指紋圖譜
      。
       
      3.2中藥譜效學(xué)的設(shè)想要求 
      中藥化學(xué)指紋圖譜是以中藥材或中成藥經(jīng)適當(dāng)處理后，采取一定的分析手段
      ，得到能夠標(biāo)示該中藥材或中成藥特性的共有峰的圖譜
      ，可較好地反映復(fù)雜成分的中藥及其制劑內(nèi)在質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。因此
      ，化學(xué)指紋圖譜是目前國際公認(rèn)的控制中藥或天然藥物質(zhì)量的最有效的手段
      。然而，藥物的基本功能是防治疾病
      ，其防治疾病的基礎(chǔ)是所含的化學(xué)物質(zhì)
      ，但中藥化學(xué)指紋能反映的也只是中藥中的化學(xué)成分信息，孤立于生物活性之外，沒有以藥效作為指紋性的依據(jù)
      。所以
      ，以目前的指紋圖譜作為中藥質(zhì)量控制的評價(jià)模式還存在很大的局限性。只有以藥物的療效為前提
      ，進(jìn)行化學(xué)成分與療效相關(guān)性研究
      ，得到的生物活性與化學(xué)特征相關(guān)指紋圖譜就不僅具有化學(xué)指紋圖譜的特征，而且還能反映化學(xué)指紋峰的生物活性
      ，從而能更好地反映中藥的質(zhì)量
      ，以此作為中藥質(zhì)量的評價(jià)體系將可彌補(bǔ)目前中藥指紋圖譜的不足。因此
      ，“中藥譜效結(jié)合指紋圖譜”是從本質(zhì)上解決中藥質(zhì)量控制問題的治本之策
      。
       
       4理論探索
      4.1中藥譜效學(xué)的提出 
      針對中藥復(fù)方具有化學(xué)成分復(fù)雜、有些活性成分含量低及多成分協(xié)同發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用等特點(diǎn)
      ，李氏等認(rèn)為
      ，中藥復(fù)方應(yīng)作為一個(gè)有機(jī)整體，利用現(xiàn)代多維分離分析技術(shù)
      ，對方劑的活性物質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)的分離和分析
      ，得到多成分的化學(xué)指紋譜，然后以整體的主要藥效指標(biāo)追蹤藥效物質(zhì)的有效和活性成分群
      ，探討有效和活性成分群配比變化對主要藥效指標(biāo)的影響特征
      ，從而明確復(fù)方配伍的變化、藥效學(xué)反映特性與化學(xué)成分變化的相關(guān)性
      ，找出配伍關(guān)系的化學(xué)表達(dá)方法
      。謝氏提出，指紋圖譜應(yīng)從質(zhì)量“可視”逐步做到“譜”“效”一致
      ，即以完整的“譜”表征整體的“效”
      。李氏等是最早并較為系統(tǒng)而明確地提出“中藥譜效學(xué)”的。他認(rèn)為
      ，從中醫(yī)用藥的角度來看
      ，中醫(yī)辨證施治用的是藥味而并非某個(gè)化學(xué)成分，中藥的“補(bǔ)氣”
      、“活血”
      、“發(fā)表”
      、“滋陰”
      、“健脾”等功效，是藥材飲片或成藥方劑內(nèi)所含物質(zhì)群的整體作用結(jié)果
      。這些物質(zhì)群的整體情況
      ，包括其所含的物質(zhì)數(shù)、物質(zhì)量和組成比例差異，都會對功效發(fā)生影響
      。所以
      ，要控制中藥功效，不能只針對某一二個(gè)化學(xué)成分
      ，必須對方劑物質(zhì)群整體予以控制
      ，只有將標(biāo)示物質(zhì)群特征峰的中藥指紋圖譜與藥效結(jié)果相對應(yīng)起來，將中藥指紋圖譜中化學(xué)成分的變化與中藥藥效結(jié)果聯(lián)系起來
      ，建立起有實(shí)際意義的中藥“譜效”關(guān)系學(xué)
      ，才能建立中藥產(chǎn)品與其療效基本一致的反映產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
       
      4.2中藥譜效學(xué)理論研究方向及方法 
      “譜效結(jié)合”是解決中藥質(zhì)量控制基本問題的治本之策
      ，現(xiàn)已得到廣泛的認(rèn)可
      ，但中藥譜效關(guān)系研究還處于思想認(rèn)識和初步探索階段，如何進(jìn)行譜效關(guān)系研究
      ，目前尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識和適用的模式
      。為此，眾多學(xué)者開展了中藥譜效學(xué)研究方法的探索
      。羅氏等“’的“建立我國現(xiàn)代化中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的研究”對中藥譜效學(xué)有了更進(jìn)一步的理論說明
      ，提出通過中藥指紋圖譜的信息獲取、信息處理和信息挖掘三方面內(nèi)容的研究
      ，以及開展指紋圖譜信息與藥效活性信息相關(guān)性研究
      ，從而實(shí)現(xiàn)中藥化學(xué)指紋圖譜向中藥藥效組分指紋圖譜的轉(zhuǎn)化，形成中藥組效學(xué)研究體系
      。
      王氏等則對組效關(guān)系數(shù)學(xué)模型的建立進(jìn)行了闡述
      ，提出了在獲取中藥化學(xué)分析數(shù)據(jù)和藥效檢測數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，使用藥物信息學(xué)方法
      ，尋找發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵藥效組分
      ，并通過多組分藥效預(yù)測模型對藥效組分配伍進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，進(jìn)而構(gòu)建藥效作用的多因素調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)模型
      ，探索中藥的多種藥效組分協(xié)同作用機(jī)制
      。賀氏等
      初步提出了中藥譜效學(xué)的研究方向與研究方法，即建立與動(dòng)物（人）“證”模型相對應(yīng)的狀態(tài)函數(shù)關(guān)系式的現(xiàn)代中醫(yī)藥數(shù)理表述體系
      ，再根據(jù)與“證”相一致所對應(yīng)的基因表達(dá)下特性蛋白質(zhì)與效應(yīng)體（藥物）的齒合關(guān)系
      ，按親合色譜，以效應(yīng)體靶向分離物一特性蛋白質(zhì)為固定相
      ，采用液相色譜一質(zhì)譜質(zhì)量或效應(yīng)型檢測器
      ，建立質(zhì)量或效應(yīng)指紋圖譜。根據(jù)效應(yīng)體作用前后（體內(nèi)藥物濃度為零）效應(yīng)值的變化趨勢
      ，研究該指紋圖譜與生物體狀態(tài)函數(shù)值變化關(guān)系
      ，可揭示中藥復(fù)方作用的物質(zhì)基礎(chǔ)
      ，包括效應(yīng)體（結(jié)合成分群）的數(shù)目及構(gòu)成比，以及對機(jī)體的作用方向和程度
      。
      陳氏等提出了由指紋譜信息進(jìn)行藥效學(xué)驗(yàn)證
      、由藥效顯著的樣本獲取指紋譜及指紋圖譜與藥效學(xué)研究互為參考，從2個(gè)角度分別著手3個(gè)中藥復(fù)方譜效關(guān)系研究的思路與方法
      。肖氏等詳細(xì)闡述了開展中藥生物活性測定方法學(xué)研究的必要性和可行性
      ，并提出中藥生物活性測定方法學(xué)研究的思路，即結(jié)合現(xiàn)代的藥理技術(shù)去解析中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)
        ，將標(biāo)示化學(xué)成分特征峰的中藥指紋圖譜與藥效結(jié)果對應(yīng)起來
      ，從單一成分“微觀分析”向群體成分的“宏觀分析”發(fā)展，找出二者之間的科學(xué)規(guī)律
      ，保證藥效結(jié)果和指紋圖譜分析結(jié)果的一致性
      。
       5實(shí)驗(yàn)階段 寧氏等通過對吳茱萸湯進(jìn)行組方藥量變化，在原方基礎(chǔ)上按正交試驗(yàn)法組成9個(gè)不同配比的處方
      ，同時(shí)對其進(jìn)行高效液相色譜法（HPLC）指紋圖譜分析和鎮(zhèn)痛與止嘔2個(gè)指標(biāo)的藥理實(shí)驗(yàn)
      ，對所得化學(xué)數(shù)據(jù)和藥理數(shù)據(jù)進(jìn)行逐步回歸分析，確定了吳茱萸湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要為產(chǎn)生x4
      、X9
      、XlO和X12號色譜峰中的化學(xué)成分，為中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究思路提供參考
      。
      盧氏等通過小鼠耳腫脹模型和大鼠胸膜炎模型研究了不同廠家生產(chǎn)的魚腥草注射液的氣相色譜指紋圖譜與其藥效學(xué)之間的關(guān)系
      。結(jié)果顯示，魚腥草注射液抗炎作用是由一些化學(xué)物質(zhì)的協(xié)同作用產(chǎn)生的效果
      ，不是個(gè)別化學(xué)成分的作用：同時(shí)
      ，在魚腥草注射液眾多的化學(xué)成分中，很有可能只是部分物質(zhì)決定了藥效作用
      ，并不是物質(zhì)越多越好
      ，有些非藥效組分可能因其本身的存在或通過與具有藥效作用的組分反應(yīng)，降低了藥效成分的濃度和作用
      ，從而降低了其整體療效
      。
      一些研究人員將加味四妙丸中各有效部位及各組方藥中的有效部位進(jìn)行正交組合，測定其氣相色譜（GC）指紋圖譜和HPLC指紋圖譜
      ，并評價(jià)其抗炎
      、鎮(zhèn)痛及降尿酸作用，運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法將藥理數(shù)據(jù)與指紋圖譜各色譜峰相對面積相關(guān)聯(lián)
      ，研究譜效相關(guān)性
      ，最后明確了加味四妙丸有效部位群中指紋圖譜共有峰與組方藥材有效部位及藥效的相關(guān)性，認(rèn)為研究有效部位群指紋圖譜共有峰的成分特征及譜效關(guān)系
      ，是表征復(fù)方整體成分一配伍一藥效相關(guān)性的有效途徑
      。
      竇氏等對復(fù)方五仁醇膠囊的陰性制劑和單味制劑含藥大鼠血清進(jìn)行指紋圖譜測定，并通過考察對誘導(dǎo)的損傷肝細(xì)胞的增殖及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶泄漏的影響
      ，進(jìn)行了復(fù)方五仁醇膠囊譜效關(guān)系分析
        。結(jié)果表明，單味五味子及三七
        、柴胡
        、葉下珠陰性制劑與全方制劑含藥血清組之間對肝細(xì)胞保護(hù)作用的藥效無顯著差異，且譜效之間具有很好的相關(guān)性
        ，保肝作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)來自君藥五味子所含有的木脂素類成分
        。
      梁氏等采用線性回歸尋找金銀花不同提取部位的HPLC指紋圖譜的化學(xué)信息和其抗炎藥理活性的相關(guān)聯(lián)系，結(jié)果找出金銀花中7個(gè)與抗炎活性成正相關(guān)的化學(xué)成分
        。譚氏等就譜效關(guān)系應(yīng)用于中藥炮制原理研究的可行性和科學(xué)意義進(jìn)行了探討
        ，認(rèn)為通過譜效關(guān)系的方法研究炮制原理，不僅可對比不同炮制品的藥效變化
        ，還有利于揭示中藥的藥效成分和作用機(jī)理
        ，并且可以很好地控制炮制品的質(zhì)量，確保根據(jù)譜效關(guān)系篩選的炮制品使用時(shí)安全
        、有效
        ，在臨床中能夠發(fā)揮更好的療效。有人采用雙變量相關(guān)分析法分別進(jìn)行了芍藥甘草復(fù)方效應(yīng)組分對大鼠胃底肌條解痙和小鼠鎮(zhèn)痛作用與血清HPLC指紋圖譜化學(xué)信息的相關(guān)性研究
        ，為探討復(fù)方中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了有意義的嘗試
        。
      周氏等將牡丹皮不同提取部位樣品進(jìn)行小鼠活血化瘀實(shí)驗(yàn)研究，同時(shí)進(jìn)行HPLC分析
        ，獲得牡丹皮不同提取部位的指紋圖譜
        ，然后運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)軟件分析藥效指標(biāo)與指紋圖譜相關(guān)信息之間的關(guān)系。劉氏等通過對不同種山楂葉HPLC指紋圖譜的各指紋峰進(jìn)行抗大鼠中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)藥效實(shí)驗(yàn)
        ，在獲得各指紋峰峰面積和藥效的基礎(chǔ)上
      ，建立其關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，再通過數(shù)學(xué)
      、化學(xué)計(jì)量學(xué)
      、計(jì)算機(jī)編程與模擬等手段將山楂葉的HPLC指紋圖譜翻譯成生物活性指紋圖譜（包括藥效指紋圖譜和效價(jià)指紋圖譜），建立了一種融化學(xué)分析與生物活性評價(jià)為一體的綜合質(zhì)量評價(jià)系
      。
       6討論 迄今為止
      ，中藥譜效學(xué)在理論的提出階段到實(shí)驗(yàn)的探索研究過程中已形成了一定的研究思路和模式，但要形成簡單
      、成熟
      、可控的質(zhì)量控制模式，并將其用于中藥質(zhì)量控制的實(shí)踐中
      ，還需進(jìn)行更深入的研究
      。
       
      6.1中藥譜效學(xué)在中藥質(zhì)量控制應(yīng)用上的意義 
      中藥譜效學(xué)是在長期進(jìn)行中藥和天然藥物研究過程中
      ，結(jié)合化學(xué)研究與藥效研究所取得的研究成果及分析中藥質(zhì)量控制研究的現(xiàn)狀而提出來的。早在幾千年前
      ，我國古代醫(yī)家就認(rèn)識到療效可用于中藥質(zhì)量的控制
      ，道地藥材的形成、發(fā)展經(jīng)久不衰就是人們一直對“療效才是硬道理”的認(rèn)可
      ，同時(shí)也說明其存在是合理的
      ，是符合事物發(fā)展規(guī)律的。中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)歷經(jīng)了一般的理化鑒別
      、成分指標(biāo)的測定
      ，以及中藥指紋圖譜等階段的發(fā)展后，學(xué)者們提出了“中藥譜效學(xué)”這一新的中藥質(zhì)量控制理論指導(dǎo)思想
      ，并開始了艱難的技術(shù)實(shí)踐探索
      ，這一舉創(chuàng)對推動(dòng)我國中醫(yī)藥事業(yè)現(xiàn)代化、國際化具有十分重大的意義
      。
       
      6.2中藥譜效學(xué)發(fā)展面臨的技術(shù)障礙 
      

          
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