試論中藥新藥研究中的處方來源

試論中藥新藥研究中的處方來源

近些年來，我國的中藥新藥的研制開發(fā)工作正呈方興未艾之勢。許多制劑工藝先進、療效確切、安全性高的中藥新藥紛紛面市，為廣大患者提供了既保持了中醫(yī)傳統(tǒng)的用藥特色，又較中醫(yī)傳統(tǒng)制劑更為方便的新型藥物。從而證明了中藥現(xiàn)代化研究工作正在呈加速度深化。為什么在短短的幾年中，中藥新藥的研制開發(fā)工作能夠取得如此巨大的成就呢?究其原因，其中最關(guān)鍵的一點即在于所能研制開發(fā)成功的新藥處方均來源于臨床有效方劑。因此，可以為新藥研究的起始環(huán)節(jié)即為處方篩選，亦即對原始處方的有效性研究。其目的是減少后續(xù)研究工作的盲目性，為整個研究過程奠定了堅實的療效基礎(chǔ)。根據(jù)筆者多年的研究體會認為，中藥新藥研究中的處方來源一般可歸納為以下五類。

1　經(jīng)方

又稱經(jīng)典方，一般是指被古典醫(yī)籍收載，并被后世廣為沿用而有效的處方。如《傷寒雜病論》、《太平惠民和劑局方》等等醫(yī)方書中記載的絕大多數(shù)處方。此類處方以長期大量的臨床實踐為基礎(chǔ)，并被后世乃至今人所反復(fù)證實，雖歷經(jīng)千百年而不衰。其有組方合理、選藥精當、主治病證明確、療效顯著、藥源豐富、處方固定等特點。且絕大部分藥物均為現(xiàn)代藥典和藥物學(xué)專著所收載。故在中藥劑型改造的研制開發(fā)過程中占有重要地位，普遍受到研究者們的注意。如“藿香正氣軟膠囊”、“生脈注射液”、“銀翹解毒片”等。

2　實方

又稱實用方或經(jīng)驗方，一般指由醫(yī)生或醫(yī)療單位在臨床實踐過程中，根據(jù)辨病與辨證的原則，遵循中醫(yī)的基本理論，針對臨床實際所形成的一些自組方或協(xié)定處方。如許多醫(yī)療單位的?？苹?qū)？漆t(yī)生都掌握著一些有效且有特色的處方。此類處方以組方針對性強、主治病證較專一、療效良好、有反復(fù)的臨床研究和觀察數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)等特點。但在時間和地域上有一定的局限性。由于實方有臨床研究和觀察作基礎(chǔ)，治療對象明確，相對專一性強，療效確切，選藥多在常規(guī)范圍內(nèi)，故作為新藥研究的對象通常難度不大，較適宜開發(fā)成新藥。如“腦心舒”、“復(fù)方丹參注射液”、“救心丹”等。

3　自組方

一般指由藥物研制者根據(jù)單味藥物的有效成分及其藥理作用，并結(jié)合傳統(tǒng)的藥物學(xué)理論對藥物進行篩選，再結(jié)合臨床有關(guān)的病理生理的內(nèi)容，組合而成的處方。如“心寶”、“雙寶素口服液”、“玉楂沖劑”等。此類處方以實驗研究資料詳實、有單味藥或有效成分的藥理作用為基礎(chǔ)、組方藥物較少、主治病專一、應(yīng)用時可不必辨證等特點。由于本處方較多來源于研制者，故其基礎(chǔ)詳于實驗，而略于臨床。因此，在開發(fā)性研究前，有必要對其臨床實際療效進行觀察和驗證。這類處方在目前已開發(fā)成功的新藥中占有一定比例，但其中有一部分的組方原則和應(yīng)用指導(dǎo)已經(jīng)超出了中醫(yī)理論體系的基本原則，這亦是有待深入研究的課題。

4　家傳驗方

一般指一些由醫(yī)藥世家人員掌握，有明顯的家族自傳性的處方。通常這類處方是不外傳的，故又稱祖?zhèn)髅胤健Ｆ浣M方基礎(chǔ)不外乎三點：①集幾代人的臨床實踐經(jīng)驗，對某一種或幾種病癥有良好療效；②基本符合中醫(yī)理論或可用中醫(yī)理論加以詮釋；③有獨到的用藥經(jīng)驗和特殊的制劑方法，處方相對固定。但此類處方的應(yīng)用指導(dǎo)經(jīng)驗性成分較大，對病證的診斷和療效判定缺乏統(tǒng)一規(guī)范的標準，應(yīng)用范圍的局限性很大，推廣時有一定難度。不過，從歷史的角度而言，中醫(yī)所謂的經(jīng)方又有幾個不是植根于這種祖?zhèn)髅胤降哪?因此，在家傳方中的確存在大量的特效處方，很值得研究人員去發(fā)掘。如“云南白藥膠囊”、“復(fù)方黃藤片”、“正骨水”等等的開發(fā)成功即是明證。

5　民間驗方

一般指一些得之于師徒相授，由民間草醫(yī)、游醫(yī)掌握，其視為絕技，秘不外傳的處方，又稱為秘方。正如清*趙學(xué)敏在《串雅》一書中所收集的頂、串、禁、截之類的處方。此類處方以藥味精少甚至為單方、對一種或幾種病癥有特效、制劑簡單、純經(jīng)驗指導(dǎo)用藥為特點。通常方中的藥物有很強的地方性，多數(shù)為非常規(guī)用藥，未被典籍所收載。無論是傳統(tǒng)的臨床及現(xiàn)代實驗研究均少涉及。因此，這類處方的新藥研制難度很大，但若深入發(fā)掘和研究卻可能發(fā)現(xiàn)新的藥效成份，并開發(fā)成新型特效藥。故研究者有意去尋覓民間流傳的秘方，常可在新藥研究領(lǐng)域中獲得突破。

綜上所述，筆者認為在新藥的研究中，首要地是對處方的來源及原處方進行研究論證。而研究論證的核心問題是處方的主治范圍及臨床療效。同時可知，來源不同的處方，其研制開發(fā)的重點和難度不盡相同，這亦是值得重視的。

中藥和中藥現(xiàn)代化的內(nèi)涵、現(xiàn)狀和發(fā)展

　　中藥和中藥現(xiàn)代化的內(nèi)涵、現(xiàn)狀和發(fā)展

　　(張守元 山西太原 山西醫(yī)科大學(xué)）

　　摘要：中藥現(xiàn)代化就是將中國傳統(tǒng)醫(yī)藥的優(yōu)勢與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)緊密地結(jié)合起來， 繼承傳統(tǒng)，走出傳統(tǒng)，走向現(xiàn)代。我國的中藥現(xiàn)代化雖然發(fā)展的比較快，優(yōu)勢比較明顯，但同時存在很多問題，如中藥新藥病證選擇存在的問題，中藥新藥處方來源存在的問題， 中藥小復(fù)方精選存在的問題和解決辦法， 中藥新藥臨床試驗存在的問題和解決辦法。當今中藥現(xiàn)代化基本可以凝練為以下四個方向：現(xiàn)代中藥的開發(fā)，傳統(tǒng)中藥的開發(fā)，經(jīng)典名方二次開發(fā)，老中醫(yī)的驗方開發(fā)。
　　關(guān)鍵詞：中藥；中藥現(xiàn)代化 ；現(xiàn)狀；方向

　　引 言
　　中醫(yī)藥是中華民族在與疾病長期斗爭的過程中積累的寶貴財富，其有效的實踐和豐富的知識中蘊含著深厚的科學(xué)內(nèi)涵，是中華民族優(yōu)秀文化的重要組成部分，為中華民族的繁衍昌盛和人類健康做出了不可磨滅的貢獻。在繼承發(fā)揚中醫(yī)藥優(yōu)勢特色的基礎(chǔ)上，充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化，以滿足時代發(fā)展和民眾日益增長的醫(yī)療保健需求，是歷史賦予我們的責(zé)任。
　　中藥現(xiàn)代化是指在繼承發(fā)揚中醫(yī)藥優(yōu)勢特色的基礎(chǔ)上，充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，推動中藥現(xiàn)代化和國際化，以滿足時代發(fā)展和民眾日益增長的醫(yī)療保健需求。中藥現(xiàn)代化是一件功在民族，利在國家，造福人類，繼往開來的偉大事業(yè)，對中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有著的巨大推動力。
　　1.中藥現(xiàn)代化的含義
　　中藥現(xiàn)代化長期以來是中醫(yī)藥工作者努力的方向。數(shù)十年來，無數(shù)專家、學(xué)者孜孜以求探索著中藥的現(xiàn)代化之路。近年來國家發(fā)布了《中藥現(xiàn)代化發(fā)展綱要》，更加掀起了中醫(yī)藥學(xué)者致力于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的熱情。
　　然而何為中藥現(xiàn)代化的發(fā)展方向?出現(xiàn)了一些不同的觀點。不少人認為中藥現(xiàn)代化就是要弄清中藥的有效成分，搞植物提取物，進入世界主流醫(yī)藥市場，與國際接軌。甚至于認為，中藥現(xiàn)代化就是要開發(fā)結(jié)構(gòu)清楚、藥理藥效明確的I類中藥。這在近年已形成了些“共識”，因而國家有關(guān)政策提出“中藥現(xiàn)代化就是要研究開發(fā)象青蒿素這樣的I類新中藥”，“十五期問重點支持三、五個結(jié)構(gòu)清楚、藥理藥效明確的I類中藥創(chuàng)新藥物的臨床研究”等。另有一些人認為，在這樣的觀點指導(dǎo)下，中藥將逐漸演變成脫離中醫(yī)藥理論指導(dǎo)的“現(xiàn)代天然藥物”。如果這就是中藥的現(xiàn)代化，那在今后的發(fā)展中究竟需不需要中醫(yī)?這實在是中醫(yī)藥存亡的大事!這實際上是中藥西化，使中醫(yī)藥的發(fā)展走人誤區(qū)，正在把中醫(yī)藥逼進死胡同。
　　所謂中藥，是指納人中醫(yī)藥理論體系、能夠按中醫(yī)理論使用的藥品。我們認為，中藥現(xiàn)代化就是把當代最新科技、手段、方法、設(shè)備融人中藥研究、生產(chǎn)、應(yīng)用，從而發(fā)展完善中醫(yī)藥的一個過程，其目的不是要把中藥西化為“西藥”。中藥配方顆粒是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，通過現(xiàn)代技術(shù)與設(shè)備，將傳統(tǒng)飲片的劑型進行改良，以充分保留原飲片的性味與功效為前提，既保留了傳統(tǒng)中藥飲片的精華，又對之作了進一步的發(fā)展與補充，充分體現(xiàn)了“繼承不泥古，發(fā)展不離宗”的學(xué)術(shù)思想，適應(yīng)了當今社會發(fā)展與醫(yī)療發(fā)展的需求。雖然現(xiàn)在仍有不少反對的意見，阻力還很大，但我們堅信中藥配方顆粒的出現(xiàn)為中藥的現(xiàn)代化帶來了曙光，應(yīng)該成為中藥現(xiàn)代化發(fā)展的一個重要方向。
　　中醫(yī)藥學(xué)與西醫(yī)藥學(xué)各為兩大醫(yī)療保健體系。兩者理論與實踐完全不同，不能相互作為證偽的標準，更不能拿西醫(yī)藥當作中醫(yī)藥的歷史評判標準。我們希望改變長期以來對中醫(yī)藥的政策歧視，從政策、經(jīng)費投入等諸多方面真正讓中醫(yī)藥與西醫(yī)藥同步。為使中藥更好地走向國際化，在中藥質(zhì)量標準與規(guī)范上，我們必須制定適合于中藥，而又明確區(qū)別于西藥的標準。積極探索制定既符合中藥特點，又能為國際普遍認可的“安全、有效、穩(wěn)定、可控”的中藥質(zhì)量標準體系和評價體系。
　　中藥現(xiàn)代化與現(xiàn)代中藥科技產(chǎn)業(yè)化，不僅是一場傳統(tǒng)中藥的新技術(shù)革命，更是一次現(xiàn)代中藥的新文化運動。中藥的現(xiàn)代化必須在遵循中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論精髓和繼承中醫(yī)藥臨床實踐自身特色的基礎(chǔ)上，吸收和借鑒一切人類生命科學(xué)發(fā)展的成果和現(xiàn)代高科技手段，多學(xué)科融合、多技術(shù)結(jié)合，形成具有時代特色的中醫(yī)藥理論體系，為中藥研究開發(fā)提供堅實的理論基礎(chǔ)。在促進傳統(tǒng)中醫(yī)藥技術(shù)進步與科技創(chuàng)新的同時，突出體現(xiàn)其自然科學(xué)與人文科學(xué)相結(jié)合的獨特文化內(nèi)涵。[[1] 焦廣明 .中藥現(xiàn)代化的含義探析[J].2008，3(6): 342.][1]
　　2.中藥現(xiàn)代化發(fā)展的現(xiàn)狀及存在的問題[2]
　　我國的中藥現(xiàn)代化雖然發(fā)展的比較快，優(yōu)勢比較明顯，但同時存在很多問題，現(xiàn)總結(jié)如下。
　　2.1 中藥新藥病證選擇存在的問題
　　適應(yīng)病證的選擇是中藥新藥研制決策中的一項重要內(nèi)容。中藥新藥病證選擇存在的問題主要是：① 西醫(yī)疾病辯證規(guī)范前后結(jié)果的差異性：② 相關(guān)西醫(yī)疾病辯證規(guī)范的關(guān)系問題：③ 西醫(yī)疾病辯證規(guī)范依據(jù)的癥狀體征存在的問題。無論早期圍繞中醫(yī)疾病所做的辯證規(guī)范，還是近年來基于西醫(yī)疾病建立的辯證標準，客觀上均存在嚴重的邏輯和科學(xué)問題。這些問題不僅嚴重沖擊了中醫(yī)辯證論治體系，而且制約了中藥干預(yù)的療效。[3]
　　2.2 中藥新藥處方來源存在的問題
　　處方從哪里來，一直是中藥新藥研制早期涉及的受持方人知識結(jié)構(gòu)和學(xué)術(shù)背景制約的重要學(xué)術(shù)問題。中藥新藥處方的來源主要有4種：① 臨床經(jīng)驗方：② 基于中醫(yī)藥理論、通過實驗確認的科研方；③ 在中成藥基礎(chǔ)上的二次開發(fā)；④ 依據(jù)有效成分、組分的生物活性組成的處方。中藥新藥開發(fā)研究的基本現(xiàn)狀是：中藥單體或組分類新藥研究雖然藥昧少，制備工藝和劑型的科技含量較高，但適應(yīng)病證選擇比較困難，也不夠準確，療效并不理想，且整個研究過程基本脫離了中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)：而中藥6類新藥研究雖然大體堅持了中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，但普遍存在處方大而雜、選藥不精的問題，因而制備工藝和劑型的選擇難以采用先進技術(shù)，質(zhì)量標準的建立也比較困難，服藥量通常較大，整個研制過程的科技含量較低。目前學(xué)術(shù)界旨在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下不斷推出高效、速效、長效中藥新品種的努力正面臨兩難的選擇。面對處方來源的4種渠道 人們似乎別無選擇，可供選擇的新藥處方主要來源為① 古代方劑數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)研究；② 古代方劑數(shù)字化、智能化知識挖掘系統(tǒng)研究。而少數(shù)有識之士已開始探索新的處方來源方式。
　　2.3 中藥小復(fù)方精選存在的問題和解決辦法
　　中藥小復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)藥特色的選藥組方方法，在初步選定后，后續(xù)的篩選評價包括制備工藝考查、劑量配比優(yōu)選、方劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化等。在這些環(huán)節(jié)中，制備工藝的選擇尤為重要，現(xiàn)已成為影響中藥療效充分發(fā)揮、制約中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵技術(shù)問題。近年來，人們開始重視中藥劑量配比的比較研究，出現(xiàn)了不同的劑量配比設(shè)計方法，這是學(xué)術(shù)進步的具體體現(xiàn)。中藥小復(fù)方最佳藥物劑量配比的比較研究,亟待解決的是方法學(xué)問題。
　　2.4 中藥新藥臨床試驗存在的問題和解決辦法
　　中藥對照藥的選擇一般應(yīng)堅持四項原則。一是法定中藥品種；二是功能主治相同品種：三是給藥途徑相同；四是擇優(yōu)遴選。對于中藥新藥療效評價指標的選擇，有以下七方面認識問題首先需要澄清。① 中醫(yī)療效評價指標和方法研究與辯證規(guī)范研究的關(guān)系：② 中、西醫(yī)療效評價指標和兩者之間的關(guān)系；③ 把中醫(yī)的證作為所有疾病療效評價指標的科學(xué)性和可行性問題；④ 證的診斷指標與證的療效判斷指標之問的關(guān)系；⑤ 證與量表在療效評價方面的關(guān)系：⑥ 證作為療效評價指標客觀存在的問題：⑦ 建立中醫(yī)療效評價指標和方法體系與提高中醫(yī)藥療效的關(guān)系。由于對問題的認識和理解方式不同，研究的思路方法不同，選擇的切入點不同，至今未能找到妥善的解決辦法。針對提高中藥療效的某一環(huán)節(jié)單獨調(diào)整研究思路，無助于全面解決問題，而要進行整體調(diào)整，必須理清各個環(huán)節(jié)的啟承關(guān)系和因果關(guān)系。孤立地討論中藥現(xiàn)代化問題，將其與中醫(yī)理論的研究與發(fā)展割裂開來，不可能找到科學(xué)合理的一攬子解決辦法。中藥現(xiàn)代化需要一系列研究思路、方法和技術(shù)的創(chuàng)新，盡快理清研究思路，建立相關(guān)的方法學(xué)創(chuàng)新平臺是比較理性的選擇。[[4]
　　3.實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的戰(zhàn)略措施
　　3．1 加強基礎(chǔ)理論研究
　　(1)加強多學(xué)科交叉配合，深入進行中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機理、方劑配伍規(guī)律等研究，積極開展中藥基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等研究。
　　(2)重視中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的研究與創(chuàng)新，特別是與中藥現(xiàn)代化發(fā)展密切相關(guān)的理論研究，如證候理論、組方理論、藥性理論，探索其科學(xué)內(nèi)涵，為中藥現(xiàn)代化提供發(fā)展源泉。
　　3．2 中藥資源保護和可持續(xù)利用
　　(1)開展中藥資源普查，建立野生資源瀕危預(yù)警機制；保護中藥種質(zhì)和遺傳資源，加強優(yōu)選優(yōu)育和中藥種源研究，防止品種退化，解決品種源頭混亂的問題。
　　(2)建立中藥數(shù)據(jù)庫和種質(zhì)資源庫，收集中藥品種、產(chǎn)地、藥效等相關(guān)數(shù)據(jù)，保存中藥材種質(zhì)資源。
　　(3)加強中藥材野生變家種家養(yǎng)研究，加強中藥材栽培技術(shù)研究，實現(xiàn)中藥材規(guī)范化種植和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；加強植保技術(shù)研究，發(fā)展綠色藥材。
　　(4)加強中藥材新品種培育，開展珍稀瀕危中藥資源的替代品研究，確保中藥可持續(xù)發(fā)展。
　　3．3 加快構(gòu)建中藥農(nóng)業(yè)技術(shù)體系
　　開展中藥材規(guī)范化生產(chǎn)技術(shù)、綠色無公害技術(shù)、中藥材質(zhì)量系統(tǒng)評價、珍稀瀕危品種保護、繁育和替代品等研究。在進行中藥資源調(diào)查的基礎(chǔ)上建立中藥材種質(zhì)庫、基因庫、化學(xué)樣品庫等。按照中藥材生產(chǎn)的特點，借鑒現(xiàn)代農(nóng)業(yè)和生物技術(shù)，完善中藥材資源保護與可持續(xù)利用的關(guān)鍵技術(shù)，使中藥農(nóng)業(yè)向現(xiàn)代化、專業(yè)化、規(guī)模化發(fā)展。
　　3．4 加強中藥工業(yè)關(guān)鍵技術(shù)的創(chuàng)新研究
　　開展中藥飲片傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗繼承及炮制工藝與設(shè)備現(xiàn)代化研究；中藥提取、分離、濃縮、干燥、制劑、輔料生產(chǎn)技術(shù)集成創(chuàng)新的研究；借鑒現(xiàn)代制造技術(shù)、信息技術(shù)和質(zhì)量控制技術(shù)，加強符合中成藥生產(chǎn)特點的新工藝、新技術(shù)、新裝備的研究開發(fā)，提高中藥制造業(yè)的現(xiàn)代化水平。
　　3．5 開展以中藥為基礎(chǔ)的相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)
　　重點開展療效確切的傳統(tǒng)中藥的“二次開發(fā)”和物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機理相對明確的現(xiàn)代中藥研發(fā)，包括用于生育調(diào)節(jié)和生殖保健產(chǎn)品的開發(fā)研究；以中藥為基礎(chǔ)的保健品、日用品、化妝品、食品添加劑和以中醫(yī)診療技術(shù)為基礎(chǔ)的醫(yī)療保健器械、以及中藥農(nóng)藥、獸藥、飼料添加劑等綠色產(chǎn)品的開發(fā)研究。
　　3．6 構(gòu)建體現(xiàn)中藥特點的研發(fā)技術(shù)平臺
　　充分吸納各方面力量，建立和完善現(xiàn)代中藥研究開發(fā)平臺。加強中藥國家重點實驗室、中藥國家工程和技術(shù)研究中心建設(shè)；加強中藥研究開發(fā)支撐條件平臺建設(shè)。
　　3．7 中藥標準規(guī)范研究
　　(1)加強中藥材規(guī)范化種植和中藥飲片炮制規(guī)范研究，建立中藥材和中藥飲片的質(zhì)量標準及有害物質(zhì)限量標準。
　　(2)加強符合中藥特點的科學(xué)、量化的中藥質(zhì)量控制技術(shù)研究，提高中成藥、中藥飲片(包括配方顆粒)、中藥新藥等的質(zhì)量控制水平。以中藥注射劑為重點，逐步擴大指紋圖譜等多種方法在中藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用。
　　3．8 中藥產(chǎn)品創(chuàng)新研究
　　選擇經(jīng)過長期中醫(yī)臨床應(yīng)用證明療效確切、用藥安全，具有特色的經(jīng)方、驗方，開發(fā)中藥現(xiàn)代制劑產(chǎn)品；改進中藥傳統(tǒng)制劑，提高質(zhì)量控制水平，發(fā)展療效確切、質(zhì)量可控、使用安全的中藥新產(chǎn)品；根據(jù)國際市場需求，按照有關(guān)國家藥品注冊要求，進行針對性新藥研究開發(fā)，實現(xiàn)在發(fā)達國家進行藥品注冊，促進我國中藥進入發(fā)達國家藥品主流市場。
　　3．9 優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)培育
　　加強中藥提取、分離、純化等關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)的研究和先進適用技術(shù)的推廣應(yīng)用，提高企業(yè)的核心競爭力，促進中藥大品種、大市場、大企業(yè)的發(fā)展，逐步形成一批產(chǎn)品新穎、技術(shù)先進、裝備精良、管理有素、具有開拓精神的中藥核心企業(yè)。
　　3．10 建立中藥信息系統(tǒng)
　　建立中藥市場信息系統(tǒng)和中藥研究開發(fā)信息系統(tǒng)。
　　3．11 培養(yǎng)復(fù)合新型中醫(yī)藥人才拓展中醫(yī)藥進入國際醫(yī)藥市場的渠道
　　培養(yǎng)多學(xué)科結(jié)合的學(xué)術(shù)帶頭人、跨領(lǐng)域的高級經(jīng)營管理人才、精通中醫(yī)藥專業(yè)知識的外語人才、熟悉國內(nèi)外專利及藥品注冊法規(guī)的專門人才，逐步在國外建立或合作建立中藥研究開發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)營機構(gòu)；在主要國家聯(lián)合開辦中醫(yī)醫(yī)院，以醫(yī)帶藥；與主要國家聯(lián)合辦學(xué)，開設(shè)中醫(yī)藥專業(yè)課程；編寫中醫(yī)藥外語教材和制訂譯釋規(guī)范。
　　3．12 強化中藥知識產(chǎn)權(quán)保護
　　研究中藥知識產(chǎn)權(quán)保護內(nèi)容，強化中藥知識產(chǎn)權(quán)保護意識，研究出口中藥的知識產(chǎn)權(quán)保護策略。[[5]
　　4.中藥現(xiàn)代化的方向
　　當今中藥現(xiàn)代化基本可以凝練為以下四個方向：
　　4.1現(xiàn)代中藥的開發(fā)。
　　以西方天然藥物開發(fā)模式為主體，結(jié)合中藥臨床實踐經(jīng)驗，加強中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，重視有效部位，有效成分，推行西藥新藥的研究方式和評價方法開發(fā)新藥。如：青蒿素的研制。
　　4.2 傳統(tǒng)中藥的開發(fā)。
　　以中醫(yī)藥理論體系為主體，與時俱進，結(jié)合社會、自然環(huán)境的變化，發(fā)展中醫(yī)藥理論．完善中醫(yī)藥防治體系，優(yōu)化經(jīng)方、驗方．創(chuàng)立新方。如王永炎院十“毒損腦絡(luò)”理論的創(chuàng)立。
　　4.3 經(jīng)典名方二次開發(fā)。
　　隨著科技的發(fā)展，不管從制造技術(shù)、物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥理藥效研究等各方面都不能同日而語，因此，引入新技術(shù)、新方法對經(jīng)典名方進行二次開發(fā)。將在安全性、療效、穩(wěn)定性上取得質(zhì)的飛越。如： 白云山和記黃埔的復(fù)方丹參片。
　　4.4 名老中醫(yī)的驗方開發(fā)。
　　隨著鄧鐵濤等名老中醫(yī)的年事己高．將其積累多年的臨床經(jīng)驗和中醫(yī)理論進行有效的傳承已經(jīng)迫在眉睫：隨著第一批受過高等教育的名中醫(yī)(60年代出生)的崛起，他們的驗方開發(fā)顯得非常有意義。[[6]
　　綜上所述，中醫(yī)藥現(xiàn)代化不僅僅是自身發(fā)展的問題，更是時代的要求和歷史發(fā)展的必然，也是國際社會和人類健康的需要。為實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化這一目標，我們要走的路很長，需要幾代人的共同努力和國際間的相互支持與協(xié)作，最終達到全人類的資源共享、文化共享。

　　參考文獻
　　[1] 焦廣明 .中藥現(xiàn)代化的含義探析[J].2008，3(6): 342.
　　[2] 蘇珊 .中藥現(xiàn)代化發(fā)展的現(xiàn)狀及存在的問題[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2008,1(5): 61.
　　[3] 方圣鼎．中藥現(xiàn)代化的思考[J]．中草藥，2007，38 (5)：641—646．
　　[4] 梁茂新．中醫(yī)藥的科學(xué)研究[J].科技導(dǎo)報，2007，25 Q2)：73．
　　[5] 蔡寶昌 .中藥現(xiàn)代化發(fā)展的戰(zhàn)略措施與相關(guān)思考[J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009,25(5): 334.
　　[6] 張霄瀟 .中醫(yī)藥的定位和中藥現(xiàn)代化方向[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥,2008,1(5):38-39
　　作者簡介：張守元，男，山東菏澤人，1986年生，山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生，研究方向為天然藥物化學(xué)。
　　通訊地址：山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院030001
　　E-mail：shouyuan1986@126.com

新藥研發(fā)過程要注意哪些問題？

一、市場因素

市場是決定產(chǎn)品生命的最終裁判。因此，對一個項目論證，必須首先對其進行市場論證。這就需要有專門的市場調(diào)研人員去做出切實的分析對比數(shù)據(jù)。還要考慮的就是新藥開發(fā)出來時，在3-5年的時間里市場變化預(yù)測等情況。

流行病學(xué)調(diào)研－－流行病學(xué)調(diào)研是對市場容量的調(diào)研，主要了解藥物主治疾病的發(fā)病情況。發(fā)病率高，市場容量就大，如糖尿病、心腦血管病、老年癡呆癥、老年骨質(zhì)疏松、病毒性疾病、惡性腫瘤、老年人尿失禁等都是發(fā)病率很高的疾病，這類藥物市場前景較好。當然，對某些小病種（如帶狀皰疹、胰腺炎等）具有特效的治療藥，也有較穩(wěn)定的市場。

同類產(chǎn)品的調(diào)研－－科學(xué)技術(shù)發(fā)展到今天，可以說沒有哪種病的治療僅依靠一種藥物。市場的競爭要求新產(chǎn)品必須具有獨特之處。同類品種的銷售數(shù)據(jù)的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個階段，如成長期，成熟期，還是衰退期。因此，要盡可能全面地進行同類產(chǎn)品的資料收集和比較。在對待開發(fā)品種和上市的同類產(chǎn)品比較時，應(yīng)注意以下幾個方面的問題：一、療效是不是更好；二、毒副作用是不是更低；三、劑型和劑量是不是更便于使用；四、包裝是不是便于病人攜帶；五、市場價格是不是更便宜等等。

成長性市場：選擇可用于預(yù)防治療新疾病譜的藥物作為研究課題。作為臨床上緊缺甚至空白的藥物必然有很強競爭優(yōu)勢。比如：用于治療因社會節(jié)奏加快引起的功能紊亂如抑郁、內(nèi)分泌失調(diào)、性功能障礙等藥物自上個世紀90年代開始成為研究的熱點，在臨床上陸續(xù)得到了廣泛使用，市場前景持續(xù)看好；又如：部分疾病如中風(fēng)、更年期綜合癥等攜病癥群不斷趨于年輕化，開發(fā)預(yù)防和治療此類疾病的藥物應(yīng)該有不錯的市場前景。

成熟性市場：選擇開發(fā)采用新工藝、新制劑、新給藥途徑、新質(zhì)控方法、新作用機理的藥物作為研究課題。即使是市場上趨于飽和，競爭過度的產(chǎn)品，只要我們能將其進行技術(shù)優(yōu)化處理，也能重新贏得競爭力。比如市場泛濫的”板藍根顆?！敖?jīng)過指紋圖譜技術(shù)控制其質(zhì)量標準后，提升了產(chǎn)品競爭力和市場增長點；“霍香正氣水”經(jīng)劑型改革成“霍香正氣軟膠囊”后，大大增加了使用人群，提高了市場占有率；“（右旋）氧氟沙星”經(jīng)改變手性結(jié)構(gòu)成“左旋氧氟沙星”后，使臨床療效大為增強，毒副作用也明顯降低，成為當時市場銷售額增長最快的藥品之一

隱性市場：選擇開發(fā)社會效益好的藥物作為研究課題。此類項目能更多地得到政府組織的資助，并能更多地引起公眾關(guān)注，促進提升經(jīng)濟效益。

1、開發(fā)防治毒品成癮、艾滋病、感染性疾病等社會性問題疾病的藥物

2、開發(fā)防治老幼婦孺等弱勢癥群疾病的藥物；

3、開發(fā)能增加當?shù)卣?jīng)濟收入的藥材資源，并進行深度研究和項目轉(zhuǎn)化；

4、開發(fā)珍稀名貴藥材的代用品。

二、技術(shù)因素

技術(shù)可行性決定了開發(fā)的難易程度和投入大小，這是規(guī)避風(fēng)險的另一個重要方面，對項目的技術(shù)性論證應(yīng)包括以下幾個方面：

（1）原輔料來源－－中藥應(yīng)了解：①有無非標準化藥材，如果屬無標準的藥材，要先建立藥材標準，這樣工作量會很大。②有無使用毒性藥材，這牽涉到質(zhì)量標準及臨床方面的難易程度。③有無國家保護品種如穿山甲等，這個問題直接影響到大生產(chǎn)的供應(yīng)。④原料的來源是否充裕，這關(guān)系到藥物可持續(xù)生產(chǎn)的問題，須引起足夠重視，尤其是使用野生植物藥涉及到資源再生問題。西藥應(yīng)了解：原料供應(yīng)是否能否國產(chǎn)化和工藝的難易程度，否則，輔料也會影響項目進度。

（2）藥學(xué)部分－－主要包括工藝、質(zhì)量標準及穩(wěn)定性研究。首先是工藝的可行性、實用性和先進性。工藝的改進必須堅持先進性、實用性與可行性相結(jié)合的原則。質(zhì)量控制指標及方法的建立，也要反復(fù)論證。有些成分含量雖高，但穩(wěn)定性差，波動太大，都不可作為指標成分；另外，檢測方法對檢測儀器的要求，直接牽涉到項目開發(fā)的投入和企業(yè)的承受能力。產(chǎn)品采用劑型的穩(wěn)定性，也是很重要的，它既影響療效，也影響市場。這一點必須了解清楚，以免給后期工作帶來不必要的麻煩。具體分述如下：

1．合成路線

①分析合成路線：判斷合成路線是難，還是容易，或是不可能的；

②分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易獲得，還是易得，或是不可能得到；并對外聯(lián)系各原料或中間體；

③對合成設(shè)備的分析：對每步驟所需的設(shè)備進行分析，若無此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個廠家，并聯(lián)系；

④對合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。

2．制劑

①分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是否可能制備；

②分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯(lián)系各原輔料；

③對制劑設(shè)備的分析：對該制劑所用的設(shè)備進行分析，對照現(xiàn)有設(shè)備，不足的設(shè)備對外聯(lián)系，對特殊設(shè)備則作詳細考察后，再作決定；

④對制劑成本的分析：判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費用。

3．質(zhì)量研究

①對質(zhì)量研究資料進行分析：判斷該分析方法的可行性；

②對檢測儀器進行分析：判斷是否需購買新儀器；并對外進行聯(lián)系；

③對質(zhì)量研究所需的化學(xué)試劑進行分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián)系；

④對對照品進行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對照品及6號資料所需的對照品；

（3）藥理毒理部分－－論證時應(yīng)了解藥效研究有無規(guī)范的動物模型。新藥指導(dǎo)原則中無法包括提供所有疾病的研究模型。如果待開發(fā)項目沒有已知模型，重新建立模型難度又很大，這樣的項目最好緩上。毒理研究對動物有無特殊要求，例如治療艾滋病的藥物是很有前景的項目，但對實驗動物的要求較高，所以介入單位較小。

（4）臨床部分－－藥物的用法用量、療程和臨床周期與投入有直接關(guān)系，對這些問題應(yīng)有清晰的了解。另外，研究單位提供的臨床研究方案是否可行，指導(dǎo)原則有無現(xiàn)成的方案等等，均要進行論證。

（5）對于仿制和該劑型的開發(fā)時，還應(yīng)該注意查詢原標準及其相關(guān)的注冊申報情況。在設(shè)計新的劑型時，還需要考察原劑型的用法用量，以保證開發(fā)的劑型不但新穎，而且更安全有效。

三、療效和安全因素

藥品是一種特殊的商品，其特殊性在于：特定人群在特定時間及周期性內(nèi)使用；具有治病救人的特點；使用不當可以引起身體損害的特點；必須在指定的地方購買，如藥店或醫(yī)院，不能隨意渠道流通等。

所以以上特點界定了藥品必須有效，沒有效果患者不會使用或者重復(fù)使用，即使開發(fā)出來，也不會有市場前景。

所以立項的新藥必須療效要確切，療效比目前臨床上主要產(chǎn)品療效還優(yōu)越最好，在對比時包括中、西藥。

藥品安全性也是如此。在立項前，應(yīng)對同類產(chǎn)品的不良反應(yīng)進行跟蹤調(diào)研，有的不良反應(yīng)對設(shè)計的劑型是有限制的。藥物制劑的設(shè)計研究對發(fā)揮藥物療效、減少不良反應(yīng)關(guān)系極大，如氟喹諾酮類藥物中光毒性最強的沙星類藥物作成滴眼劑，據(jù)報道，美國全身用藥臨床試驗1585例中就有126例（7.9%）發(fā)生光毒性反應(yīng)，有的口服一次即可發(fā)生，為此FDA已向醫(yī)生發(fā)出警告，并在說明書中注明本品限用于：①院外獲得性肺炎感染；②慢性支氣管炎急性發(fā)作，并注明在用藥期間及停藥后5d內(nèi)避免接觸日光、陽光及紫外光，且發(fā)生光毒性反應(yīng)的患者在癥狀未恢復(fù)及癥狀消失后5d之內(nèi)仍不能接觸日光、陽光及紫外光，以免光毒性再次發(fā)作。鑒于以上原因，該品作成滴眼劑局部使用，安全性是無法保證的。

四、知識產(chǎn)權(quán)因素

項目論證時，應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)專利情況，應(yīng)通過權(quán)威機構(gòu)進行專利、行政保護及保密品種的檢索，以免侵權(quán)。特別是合成路線的專利、制劑工藝的專利等。除專利因素外，還應(yīng)該關(guān)注藥品監(jiān)測期和中藥保護品種等情況?？梢杂行б?guī)避開發(fā)品種的產(chǎn)權(quán)糾紛，亦可以在開發(fā)新產(chǎn)品時及時申請產(chǎn)權(quán)保護，以增加新產(chǎn)品的競爭力和獨家性的產(chǎn)權(quán)壁壘。

有一種可能是在立項時查不到相關(guān)的專利，項目進展了一定程度人家的專利出來了，這里不要輕易放棄，要看如何能避開，做全面分析。

五、成品成本因素

做為項目負責(zé)人必須全面考慮各種成本，拿出預(yù)算，并對開發(fā)成功后的藥物可能上市價格做一個相關(guān)成本核算。改劑型藥和仿制藥要尤其注意。

六、國家行政政策因素

一個藥品要順利完成注冊過程，必須符合國家相關(guān)法規(guī)，以及《藥品注冊管理辦法》為基礎(chǔ)制定的藥品注冊程序、藥品形式審查要點、藥品審評要點、藥品注冊受理要求以及日前國家局頒布的化藥的一些指導(dǎo)原則等等，建議：除此之外，應(yīng)及時查看了解國家食品藥品監(jiān)督管理局局主頁上，有無該藥品的一些新的注意信息；檢索有審評中心對該藥品、該注冊分類、該類藥品的審評要求以及審評發(fā)現(xiàn)的問題等。以準確把握國家的注冊評審政策動態(tài)，明確該品種應(yīng)該注意那些問題，特別是產(chǎn)品歸屬及注冊類別的判斷一定要準確！應(yīng)密切關(guān)注新藥研究和開發(fā)注冊申請動態(tài)，以免撞車。

七、 企業(yè)自身因素

企業(yè)實際情況，研發(fā)新品種不能脫離企業(yè)實際。企業(yè)的實際包括：

（1）生產(chǎn)范圍：有沒有通過GMP認證的該類藥品生產(chǎn)線，如果進行擴項，擴項帶來的風(fēng)險都應(yīng)在考慮問題之列；

（2）營銷網(wǎng)絡(luò)：長期做抗生素的，該領(lǐng)域網(wǎng)絡(luò)健全，渠道通暢，然后再改做心腦血管產(chǎn)品，怎么搭建網(wǎng)絡(luò)，擴展渠道？搞不好等到費時、費力、費錢搭建好網(wǎng)絡(luò)，市場已經(jīng)變化了；

（3）資本實力：不顧企業(yè)自身的資本情況，盲目投資新品，或者上大項目，最終導(dǎo)致資金鏈斷裂，現(xiàn)金流枯竭，企業(yè)難以為繼，只好被兼并、破產(chǎn)、關(guān)門。

八、其他因素

有的項目是別的單位提供的，這些單位多數(shù)是已做過文獻檢索，或走通了合成路線、制劑工藝及質(zhì)量標準研究等前期基礎(chǔ)工作。作為合作伙伴，要特別了解該單位的合成力量及工作質(zhì)量。工藝的研究是基礎(chǔ)的基礎(chǔ)，這里出問題會影響整個項目的進度，甚至導(dǎo)致項目的失敗。

二是有的項目是委托別的研究單位進行開發(fā)，新藥開發(fā)是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要多學(xué)科協(xié)作。特別是藥理毒理及臨術(shù)研究，它必須由指定單位完成，應(yīng)認真了解委托研究方的實力，是否具有研究資格，有沒有進行過新藥開發(fā)的成功案例，學(xué)科帶頭人在該領(lǐng)域的經(jīng)驗狀況，整體研究實力如何，這些都是很重要的。在與委托方簽訂《新藥開發(fā)委托協(xié)議書》時，還應(yīng)對合同的開發(fā)周期、分期付款以及違約處罰等都要做詳細的規(guī)定。

對于一個產(chǎn)品而言，要想成功，除了具備以上的特點還不行，也必須具有明顯的特色，這種特色可以是產(chǎn)品本身具有的，也可以是在市場的特定環(huán)境下產(chǎn)生的，如填補了市場空白，這不是產(chǎn)品自身的，而是相關(guān)市場所造就的，但是最好不要是人為的特點，如產(chǎn)品的外包裝等。產(chǎn)品的特色不在于多，而在于精，在于具有明顯區(qū)別于其他品種的明顯特征，并且這種特色最好是實用性的。只有具有了區(qū)別于其他品種的特色，才能在市場上具有明顯的競爭力。沒有特色的項目最好不上，以免重復(fù)投資。

中醫(yī)藥科學(xué)研究的中藥研究

重點是運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)并結(jié)合臨床及藥材生產(chǎn)開展工作，在中藥資源的普查、開發(fā)和保護，中藥炮制和制劑研究，中藥藥理學(xué)、 藥物化學(xué)研究等方面均取得重大進展。據(jù)統(tǒng)計，已經(jīng)鑒定而有學(xué)名的中藥品種達5000種以上。在此基礎(chǔ)上， 編寫出版了《中藥志》、《全國中草藥匯編》、《中藥大辭典》等中藥學(xué)巨著。通過本草考證、分類學(xué)研究，化學(xué)和組織學(xué)鑒定等，基本上弄清了800余種常用中藥的動植物資源,澄清了900余個混亂品種，積累了500余種藥材的組織結(jié)構(gòu)特征,初步做到正本清源,保證了臨床用藥的準確性。
在中藥材的人工培植和飼養(yǎng)研究方面，已有150余種野生植物藥材成功地進行了人工栽培，通過對藥用動物的飼養(yǎng)研究，已實現(xiàn)人工養(yǎng)鹿取茸、人工養(yǎng)麝取香。以往靠進口的60種南藥，也已成功地引進 20種。
全國已對500多種常用中藥的不同炮制技術(shù)和各地現(xiàn)行的炮制經(jīng)驗進行了全面系統(tǒng)的整理。通過對傳統(tǒng)炮制工藝的改進研究，提出了“真空加溫軟化”、“少泡多悶”、“熱壓”、“冷壓浸潤”、“減壓冷浸”和“酶處理”等方法，減少了有效成分的損失，提高了飲片質(zhì)量。通過對中藥炮制前后化學(xué)成分和藥理作用改變的深入研究，初步闡明了藥物經(jīng)過炮制處理而制毒、增強療效的機理，也為中藥炮制工藝的改進、建立中藥飲片質(zhì)量標準提供了科學(xué)依據(jù)。
在新劑型研究方面，除了丸、 散、 膏、丹、酒、露、茶等制劑外，新發(fā)展了膠囊、口服安瓿、袋泡、氣霧、乳劑、注射、含服液、膜、滴丸、栓劑等40余種劑型。
在中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)研究方面，已對150余種常用中藥進行研究，從中分離出活性單體500余種，發(fā)現(xiàn)一批活性強的新結(jié)構(gòu)成分，如青蒿素、棉酚、鶴草酚、靛玉紅、丹參酮、聯(lián)苯雙脂等。其中，從中藥青蒿中提取的青蒿素，是抗瘧藥物史上繼喹啉類藥物后的一項重大突破，它對抗喹啉型瘧疾、腦型瘧疾的治療已達到國際先進水平。按國際標準進行研究的青蒿素栓、注射用青蒿琥酯、蒿甲醚注射液，具有高效、速效、低毒、與氯喹無交叉抗藥性以及使用方便的特點。作為一類新藥已分別于1986和1987年通過國家新藥審批，其臨床研究達到了世界衛(wèi)生組織 (WHO)對抗瘧新藥的臨床研究技術(shù)要求。
自1956年以來，圍繞著常見病、多發(fā)病、難治性疾病的臨床需要廣泛開展了對中藥復(fù)方的藥效學(xué)實驗研究，所涉及的方劑已有650多個。運用同位素、電子顯微鏡、生物化學(xué)、免疫、細胞培養(yǎng)等技術(shù)，從整體、器官、組織乃至細胞、亞細胞和分子水平探討和闡明了生脈散等一批復(fù)方的作用原理。通過補中益氣湯、正柴胡飲等方劑的拆方和配伍研究，在一定程度上說明了藥物間的 “七情”和 “調(diào)動”作用，初步揭示了方劑組成的嚴謹性和科學(xué)性。復(fù)方研究推動了中成藥生產(chǎn)的發(fā)展，目前經(jīng)常供應(yīng)市場的中成藥品種已達4000余種。

中藥化學(xué)對于制備新藥有何便利

中藥的有效成分研究清楚后，便可應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，觀察中藥有效成分在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，同時還可進一步研究有效成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物活性之間的關(guān)系。

（二）闡明中藥復(fù)方配伍的原理

中藥主要是復(fù)方用藥，從化學(xué)成分上看，可能存在同一中藥共存成分之間和異種中藥成分之間的復(fù)合作用。如麻黃湯中含麻黃、桂枝、杏仁和甘草，現(xiàn)已知左旋麻黃堿為麻黃止咳平喘的主要有效成分，桂皮醛為桂枝揮發(fā)油中鎮(zhèn)痛、解熱的有效成分，杏仁苷為杏仁鎮(zhèn)咳的有效成分，甘草中所含的甘草酸具有解毒作用。這些有效成分發(fā)揮復(fù)合及協(xié)同作用，與麻黃湯治療頭頸強痛、惡寒、發(fā)熱、咳嗽等癥是相符的。

（三）改進中藥制劑劑型、提高臨床療效

（四）控制中藥及其制劑的質(zhì)量

（五）提供中藥炮制的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)

（六）開發(fā)新藥、擴大藥源

（七）結(jié)構(gòu)修飾、合成新藥

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