促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體-3缺失導(dǎo)致小鼠肥胖

促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體-3缺失導(dǎo)致小鼠肥胖

摘要：美國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體-3(Mc3r)缺失導(dǎo)致小鼠脂肪質(zhì)量增加，無脂肪體重減少。(Nat Genet2000;26:8-9,97-102)

WESTPORT,8月28日（路透社醫(yī)學(xué)新聞）9月出版的《自然遺傳學(xué)》（ Nature Genetics）雜志報道促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體-3(Mc3r)缺失可以導(dǎo)致小鼠脂肪質(zhì)量增加，無脂肪體重減少。

Mc3r，一種在下丘腦高表達(dá)的促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體，在調(diào)節(jié)能量動態(tài)平衡中起一定作用，但具體機(jī)制尚不清楚。以往研究表明相關(guān)受體Mc4r的缺失導(dǎo)致攝食過度、高胰島素血癥、代謝率降低以及脂肪貯存增多。

美國新澤西州Merck研究所的Lex H.T.Van der Ploeg博士與同事對缺乏 Mc3r基因的小鼠進(jìn)行了大體解剖以及組織學(xué)研究。發(fā)現(xiàn)6月齡的Mc3r(-/-)小鼠稍重于同窩出生的野生鼠，但脂肪含量是野生鼠的2倍。Mc3r(-/-)小鼠與野生鼠相比，無脂肪體重減少15%-20%。來源于Mc3r陰性小鼠的肩胛間褐色脂肪組織(BAT)中富含線粒體的多室褐色脂細(xì)胞減少，而體積較大的單室細(xì)胞增多。另外，腹股溝區(qū)的白色脂細(xì)胞體積比正常增加20%-30%。食物攝入研究表明，飼養(yǎng)效率增加導(dǎo)致Mc3r(-/-)小鼠脂肪含量增多，而不是食欲過盛所致。

Mc3r與Mc4r均缺失的小鼠要比僅缺失Mc4r的同窩生小鼠體重顯著增加，表明Mc3r在能量調(diào)節(jié)方面起至關(guān)重要作用。華盛頓大學(xué)的David E.Cummings與Michael W.Schwartz博士在一篇評論中指出：“促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體-3與促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體-4均缺失的小鼠的表型顯示這兩種亞型通過不同的而又互補(bǔ)的機(jī)制協(xié)同降低體重。Mc4r調(diào)節(jié)食物的攝取以及能量消耗，而Mc3r影響飼養(yǎng)效率和能量貯存到脂肪中。由此可見，中樞促黑腎上腺皮質(zhì)激素受體有望成為治療肥胖的靶分子，Mc4r激動劑可以減少食物的攝入，而Mc3r激動劑可以減少飼養(yǎng)效率，兩者結(jié)合要比單一方式減肥 減肥效率高?！?/p>

腎上腺皮質(zhì)激素的作用，副作用分別是什么？

腎上腺皮質(zhì)合成和分泌的一類甾體化合物，主要功能是調(diào)節(jié)動物體內(nèi)的水鹽代謝和糖代謝。在各種脊椎動物中普遍存在。從腎上腺皮質(zhì)中可提取出數(shù)十種甾醇類結(jié)晶。皮質(zhì)激素進(jìn)入血液循環(huán)后，一般與血中特異的蛋白質(zhì)——皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白形成可逆的非共價鍵復(fù)合物，使激素免受破壞，并可調(diào)節(jié)血中游離甾體的濃度，從而調(diào)控作用于靶細(xì)胞的激素的有效濃度。根據(jù)目前通行的假說，進(jìn)入細(xì)胞的皮質(zhì)激素也如其他甾體激素一樣，與細(xì)胞內(nèi)特異受體相結(jié)合，經(jīng)激活后結(jié)合細(xì)胞核，影響染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄作用，誘導(dǎo)新的蛋白質(zhì)合成，表現(xiàn)為細(xì)胞功能的變化。皮質(zhì)激素按其生理功能可分為糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素兩類。①糖皮質(zhì)激素。以皮質(zhì)醇的活性最強(qiáng)，具有調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝的功能，可影響葡萄糖的合成和利用、脂肪的動員及蛋白質(zhì)合成。糖皮質(zhì)激素與調(diào)控糖代謝的另一重要激素——胰島素的效應(yīng)正好相反。兩種激素的相對立的作用保證了糖代謝的衡定態(tài)，糖皮質(zhì)激素的合成和分泌受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)所刺激而加速，血液中糖皮質(zhì)激素水平的升高又反過來抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，形成反饋關(guān)系。②鹽皮質(zhì)激素。維持體內(nèi)正常水鹽代謝不可缺少的激素，其中以醛固酮的生理效應(yīng)最強(qiáng)。極微量醛固酮便可產(chǎn)生明顯的生理效應(yīng)。 皮質(zhì)激素在臨床上用于：①腎上腺皮質(zhì)功能不全。②自身免疫性疾病。③變態(tài)反應(yīng)性疾病。④抑制器官移植時的排異。⑤感染性疾病。⑥休克。⑦腫瘤。⑧肝臟疾病。⑨眼科和皮膚疾病。⑩重癥肌無力。 某些內(nèi)分泌病的輔助診斷?？傊?，皮質(zhì)激素主要用于危重病人的搶救及其他藥物治療無效的某些慢性病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、頻發(fā)性哮喘等。雖然它具有肯定的解熱鎮(zhèn)痛療效，但皮質(zhì)激素又有過多的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 皮質(zhì)激素的用法有：①大劑量沖擊療法，用于搶救危重病人。②短程療法（約1個月左右），如結(jié)核性腦膜炎、剝脫性皮炎等。③中程療法（2～3個月），如急性風(fēng)濕熱。④長程療法，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，用藥時間很長，停藥前，必須逐漸減量，以免出現(xiàn)病情反跳。 皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有：類皮質(zhì)功能亢進(jìn)；類固醇性糖尿??；肌萎縮和骨質(zhì)疏松；誘發(fā)和加重感染；誘發(fā)和加重潰瘍；誘發(fā)精神癥狀；并發(fā)眼??；致畸胎；不恰當(dāng)?shù)赝Ｋ庍€可能出現(xiàn)皮質(zhì)功能不足、激素停藥綜合證和癥狀反跳等弊病。 皮質(zhì)激素的禁忌癥包括：嚴(yán)重精神??；活動性潰瘍?。黄べ|(zhì)亢進(jìn)癥；抗菌藥不能控制的感染；骨質(zhì)疏松；中、重度糖尿?。粐?yán)重高血壓；妊娠早期和產(chǎn)褥期。腎上腺皮質(zhì)激素是最早用以治療慢性肝炎的免疫調(diào)節(jié)藥物，數(shù)十年來用過促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、氫化考的松、潑尼松和地塞米松等。 一、皮質(zhì)激素結(jié)合輔助治療：（1）暴發(fā)性乙型肝炎：潑尼松口服或地塞米松靜脈滴注可能使癥狀和黃疸減輕，甚至可使急性肝衰竭緩解。（2）慢性肝炎：潑尼松單一或與其它免疫抑制劑合用，國外直至70年代還是慢性肝炎的常規(guī)療法，一些隨機(jī)對照的臨床試驗證實可延長生存期、降低病死率。但在HBsAg檢測方法建立后，發(fā)現(xiàn)以前報告有效的治療組，包含的大都是HBsA8(—)病例，很可能是自身免疫性肝炎。 二、與干擾素的聯(lián)合治療：潑尼松治療期間由于免疫抑制，血清轉(zhuǎn)氨酶常降低，如突然停藥則常在1-2個月內(nèi)肝炎加重，而激發(fā)對病毒的免疫清除。這一期間的HBV DNA和DNAp的血清水平降低，甚至轉(zhuǎn)陰；隨后有血清抗HBe轉(zhuǎn)換和臨床緩解。因而認(rèn)為大劑量短療程潑尼松治療可能會對慢性乙型肝炎有效；但有引起病變嚴(yán)重惡化，甚至暴發(fā)性肝衰竭者。短程皮質(zhì)激素與長程療法同樣不宜用于一般慢性乙型肝炎治療。短程反跳療法只適合與抗病毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用。 （1）治療方案：潑尼松40mg、30mg和20mg/d各2周，間隔2周后IFNα治療。小兒lmg／(kg·d)1個月，也停2周，等待免疫反跳開始IFNα療程。 （2）治療效果：臨床反跳(血清轉(zhuǎn)氨酶增高)率40％-70％。我國的慢性HBV感染常有一定程度的免疫耐受性，故聯(lián)合治療的效應(yīng)率比單用α干擾素的顯著較高。曾經(jīng)單一IFNα治療低效應(yīng)和無效應(yīng)的病人，改用聯(lián)合治療相當(dāng)一部分病人可獲得治療效應(yīng)。 （3）治療機(jī)理：潑尼松／IFNα聯(lián)合治療深刻影響細(xì)胞亞群分布和病毒復(fù)制。在健康人的外周血的T細(xì)胞中，CD4+細(xì)胞約40％，CD8+細(xì)胞稍超過20％，CD4／CD8比率近2；慢性乙型肝炎病人CD8+T細(xì)胞顯著增高，使CD4／CD8比率顯著降低。用潑尼松治療期間因CD8+細(xì)胞顯著減少，使CD4／CD8比率顯著增高，伴隨血清HBV DNA水平增高；用IFNα治療期間因CD4‘細(xì)胞數(shù)增加，使CD4／CD8比率再次增高，伴隨血清HBV DNA水平降低。因而，激素停藥后CD8+細(xì)胞抑制后反跳，IFNα又促使CD4+細(xì)胞增殖，聯(lián)合治療可能是通過增強(qiáng)細(xì)胞免疫而獲得療效的。 （4）不良反應(yīng)：可發(fā)生黃疽和癥狀加重。肝失代償?shù)陌l(fā)生率在反跳的病人中，部分非肝硬化病人較多發(fā)生臨床反跳，但肝硬化病人—旦發(fā)生臨床反跳，失代償?shù)南鄬Ω呶Ｐ允欠怯不∪说?6倍。 楊大夫

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肝功能減退腎上腺皮質(zhì)功能減退會出現(xiàn)（ ）。

【答案】：E
肝功能減退時合成腎上腺皮質(zhì)激素的重要原料膽固醇酯減少，腎上腺皮質(zhì)激素合成不足，腎上腺皮質(zhì)功能減退，促黑素細(xì)胞激素增加，患者表現(xiàn)為面部和其他暴露部位皮膚色素沉著，面色黑黃，晦暗無光，稱肝病面容。
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