改善癌癥治療的新發(fā)現(xiàn)(抗癌搏生技與生機)

改善癌癥治療的新發(fā)現(xiàn)

目前，化學療法(chemotherapy)是治療癌癥腫瘤(tumors)的常用方法，但是，很多病人經(jīng)過治療后，癌 細胞仍然未能夠完全消除。最近，美國北卡羅萊納大學(University of North Carolina)的科學家公布 了一項令人振奮的研究結(jié)果，可以輔助化學療法來消除腫瘤或使腫瘤縮小。

北卡羅萊納大學的科學家發(fā)現(xiàn)有一種叫NF-kappa B的蛋白質(zhì)(protein)，依附著細胞核內(nèi)的脫氧核糖核 酸(DNA)，它好像一個開關(guān)制，能把基因(gene)開啟或關(guān)閉。當醫(yī)生用化學療法或輻射(radiation)來殺死癌細胞時，NF-kappa B便會開動，使腫瘤細胞逃過死亡；當身體對療法產(chǎn)生了抵抗力后，癌細胞便可 以繼續(xù)繁殖。

科學家經(jīng)過用老鼠來研究之后，發(fā)現(xiàn)可以用一種自然抑制蛋白質(zhì)I-kappa B來阻止NF-kappa B開動，然后才進行化療，試驗證明老鼠體內(nèi)的腫瘤會縮小，甚至完全消失。稍后，科學家將會用人類來進行臨 床實驗。

抗癌搏生技與生機

微軟召集科學家與工程師 試圖以電腦科學消滅癌癥乳癌、卵巢癌 真的會遺傳嗎?新世代免疫治療 喚醒體內(nèi)抗癌免疫力類固醇藥物可能降低標靶藥物效能 面對全球高齡人口增加所帶動的醫(yī)療需求，已成為制藥產(chǎn)業(yè)長期發(fā)展關(guān)注的重點，而癌癥好發(fā)于中老年人，更已成為全球人口的頭號殺手，因此「抗癌」成為制藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)重點，抗癌除了能為癌癥病患搏得一線生機之外，更是發(fā)展生技制藥產(chǎn)業(yè)的試金石。

過去晚期癌癥病患只能承受著化療或放射線治療的折磨；如今越來越多的癌癥患者透過癌癥基因檢測和精準醫(yī)療，實現(xiàn)了戰(zhàn)勝癌癥的奇跡！隨著科技的進步與癌癥成因的了解，抗癌藥物也不斷推陳出新，癌癥治療有著重大的改變，透過選擇適當?shù)牟』?，以更精確的且合理的用藥，患者的病情獲得到更好的控制，延長了患者的生命，生活品質(zhì)上更有著明顯的改善。癌癥治療方式由原有的手術(shù)切除、放射線療法與化學治療，走向標靶治療并邁向精準醫(yī)療，更重要的是2011年時癌癥免疫治療-免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體藥物核準上市，開啟了癌癥治療的新頁！

不同的癌癥治療方式雖各有優(yōu)缺(如表一)，其中精準醫(yī)療與癌癥免疫治療為當前抗癌藥物發(fā)展的大熱門，整體市場龐大。本篇文章將透過抗癌藥物發(fā)展現(xiàn)況的分析，說明位居臺灣生技制藥產(chǎn)業(yè)火車頭的財團法人生物技術(shù)開發(fā)中心(生技中心)，如何順應產(chǎn)業(yè)潮流，引領(lǐng)臺灣產(chǎn)業(yè)「搏生技」。

表一、癌癥治療方式的比較

標靶藥物為癌癥藥物開發(fā)的主流

標靶藥物借由區(qū)分癌細胞和正常細胞的不同，鎖定癌細胞上特定的分子標靶，專一地針對腫瘤細胞進?攻擊，而?影響正常細胞，較傳統(tǒng)化能精準地?死癌細胞，因此療效佳且大幅減少副作用。

若以藥物作用機轉(zhuǎn)來區(qū)分，目前標靶藥物大致上可分成三大類型：

抑制血管新生 (Anti-angiogenesis) 藥物。 俗稱為「餓死癌細胞」的標靶治療，借由抑制腫瘤血管新生阻斷腫瘤吸收養(yǎng)分的能力。藥物標靶主要為血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)或血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)。例如，用于結(jié)腸癌的藥物癌思停(Avastin) 和用于治療腎癌及可能用于治療肝癌的蕾莎瓦(Sorafenib)。 阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶藥物。 藥物標靶主要為引發(fā)癌癥的驅(qū)動突變基因（driver mutation），透過抑制異?；罨蛑锘钚裕_到抗癌的療效。例如，治療非小細胞肺癌的艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)，以及治療慢性髓性白血病和胃腸道結(jié)締組織腫瘤的基利克(Gleevec) 等。 針對癌細胞表面特定或高表達量抗原的標靶藥物。 透過單株抗體的標記，間接誘使免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。例如，治療惡性淋巴瘤的莫須瘤(Rituxan)、乳癌的賀癌平(Herceptin)。若以藥物技術(shù)類型來區(qū)分，目前標靶治療藥物可分成兩大類:

一、大分子藥物：

大分子藥物又稱為蛋白質(zhì)藥物，主要以單株抗體為發(fā)展主軸，借由抗體本身對于抗原的高專一性，阻礙細胞表面特定受體蛋白質(zhì)功能直接攻擊癌細胞，或是借由治療抗體標記特定細胞表面蛋白，間接誘使免疫系統(tǒng)殺死癌細胞 (圖一)?？贵w藥物分子量大不具口服性，目前都以靜脈注射，但抗體藥物作用靶向明確，專一性高與安全性大，使得單株抗體一直是新藥研發(fā)的重點之一，目前已有多種藥物核準上市(表二)。生技中心生物制藥研究所已建構(gòu)了完整的抗體研發(fā)能量，透過創(chuàng)新研發(fā)，正積極投入具新穎性單株抗體藥物的開發(fā)。

圖一、單株抗體標靶藥物如何殺死癌細胞

表二、目前美國食品藥物管理局(FDA)已核準的單株抗體標靶藥物

由于部分抗體雖具有辨認抗原的高專一性，但抗體本身藥效并不明顯；抑或是抗體藥物于使用過后出現(xiàn)了抗藥性，因此過去這些類型的單株抗體藥物在發(fā)展上往往受到壓抑；然而隨著抗體藥物復合體 (Antibody-Drug Conjugates，ADC)的出現(xiàn)(圖二)，利用抗體與抗原結(jié)合的高專一性，使得抗體轉(zhuǎn)變成藥物有效的導引載體，透過與高毒性之化療藥物鍵結(jié)，利用抗體的靶向性將毒藥帶到病灶處，一旦抗體與癌細胞表面抗原結(jié)合后，會誘發(fā)吞噬反應的產(chǎn)生，讓藥物釋放于細胞內(nèi)進而消滅癌細胞。此類抗體藥物復合體可提升抗癌的精準度、增加藥物療效并減少副作用，成為單株抗體的研發(fā)策略之一，目前已有兩個藥物通過美國食品藥品監(jiān)督管理局核準上市 (表三)。目前生技中心化學制藥研究所與生物制藥研究所，憑借著對于抗體藥物與小分子藥物的開發(fā)經(jīng)驗與了解，一同攜手合作投入抗體藥物復合體開發(fā)，目前已有令人振奮的研發(fā)成果，預期在不久之后將可研發(fā)出具新穎性的抗體藥物復合體。投入抗體藥物復合體開發(fā)，除可提升目前生技中心開發(fā)中抗體藥物的市場應用價值外，同時也厚植了臺灣新藥的研發(fā)實力。

圖二、抗體藥物復合體的基本架構(gòu)

表三、目前美國食品藥物管理局已核準的抗體藥物復合體

二、小分子藥物

小分子藥物涵蓋化學合成物與天然萃取物。利用特異結(jié)構(gòu)之化學分子，影響酵素活性或破壞蛋白質(zhì)之間的鍵結(jié)，以破壞細胞中致癌相關(guān)因子的生物活性，進而抑制癌細胞成長達到抗癌的療效。目前臨床上以阻斷致癌相關(guān)訊息傳遞路徑為主要標靶，其中針對酪胺酸(Tyrosine)、絲胺酸及酥胺酸(serine/threonine)等激酶抑制劑(kinase inhibitor)為目前主要核準上市的小分子藥物(表四)。小分子藥物雖然專一性較抗體藥物差，但小分子藥物分子量小，具有細胞膜通過性與口服性，且易量產(chǎn)，因此每年有許多的標靶治療藥物進入人體臨床試驗階段。目前生技中心化學制藥研究所已具備完整的化學藥物與天然物研發(fā)能量，透過差異化的藥物開發(fā)策略，目前已成功的開發(fā)出mTOR激酶抑制劑與專一RAF激酶抑制劑，并先后取得試驗中新藥(Investigational New Drug, IND)核準；其中專一RAF激酶抑制劑因臨床前藥物活性明顯的優(yōu)于已上市之類似藥物，具備國際競爭力與產(chǎn)業(yè)價值因此榮獲臺灣生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展協(xié)會「2016杰出生技產(chǎn)業(yè)獎年度創(chuàng)新獎」肯定。目前兩項研發(fā)成果皆已技術(shù)移轉(zhuǎn)予國內(nèi)產(chǎn)業(yè)，透過上下游的整合與專業(yè)分工，提升國內(nèi)生技制藥研發(fā)的能量，帶動國內(nèi)生技產(chǎn)業(yè)發(fā)展。未來生技中心化學制藥研究所將借由創(chuàng)新與產(chǎn)學合作，積極投入首見新藥(First in class)的研發(fā)，引領(lǐng)臺灣生技產(chǎn)業(yè)搶占國際領(lǐng)先地位。

表四、目前美國食品藥物管理局已核準的小分子激酶抑制劑

癌癥研究邁向「精準醫(yī)療」

癌癥之間可依基因與表型不同而有所區(qū)分，因此在治療的方式上也會有所不同；然而癌細胞的快速增殖，使其子細胞出現(xiàn)分子生物學或基因方面的改變，造成癌細胞發(fā)生變異，產(chǎn)生所謂的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性 (heterogeneity)，更使得同一種癌癥產(chǎn)生不同的子類型，導致癌癥的組成更為復雜，因此變得難以用單一療法治愈，所以發(fā)展精準醫(yī)療為必然的發(fā)展趨勢。

除此之外，標靶藥物在研發(fā)過程，即針對細胞中特定的分子標靶進行開發(fā)，而且目標靶的多已有眾多的學術(shù)報告佐證，因此精準醫(yī)療的發(fā)展，可減少臨床研發(fā)經(jīng)費的投入(排除無效病患收案)并縮短藥物臨床研究的時程(提升藥物臨床應答率)，提升新藥開發(fā)成功?。從病患角度來看，標靶藥物必須適用于特定群體的病患，透過伴同式診斷(Companion diagnostics)經(jīng)由基因或分子檢測篩選出適合用藥的病患，避免無效醫(yī)療，可讓藥物?有效，安全性也大大增高。

目前精準醫(yī)?的發(fā)展，可由病患分子生物學或基因上的差異，評估藥物反應性、副作用以及藥物代謝上的個體差異，從而挑選出適當?shù)牟』?，于適當?shù)闹委煏r機，給予正確的藥物與劑量 (圖三)。

圖三、精準醫(yī)療

然而精準醫(yī)療的成熟必須歸功于2005 年美國國家衛(wèi)生研究院啟動癌癥基因圖譜計畫（The Cancer Genome Atlas, TCGA），因為基因定序科技的突破，得以進行多種癌細胞的基因定序，分享出20多種癌癥樣本的分子與臨床資料，以利癌癥治療與研究。而且美國總統(tǒng)歐巴馬繼2015 年宣布啟動精準醫(yī)療計畫 （Precision Medicine Initiative）后，在2016 年1 月的國情咨文中，歐巴馬總統(tǒng)又宣布了推動治療和預防癌癥的重大政策──「癌癥登月計畫（Cancer Moonshot）」，并簽署在總統(tǒng)備忘錄中，宣示將成立專案計畫工作小組，由副總統(tǒng)拜登（Joe Biden）負責統(tǒng)籌，計畫內(nèi)容包含將募集10 億美元進行癌癥預防、疫苗研發(fā)、早期篩檢、癌癥免疫療法、基因體學、組合療法（bination therapies）等項目，再加上大數(shù)據(jù)分析，展開全面性的抗癌行動。目前在 *** 的政策支持下，生技中心將擴大精準醫(yī)療的投入，運用臺灣完善的健保資料與良好的醫(yī)療系統(tǒng)，結(jié)合國內(nèi)產(chǎn)官學界的研發(fā)能量，共同發(fā)展癌癥精準醫(yī)療，推動臺灣成為「亞太地區(qū)癌癥醫(yī)療重鎮(zhèn)」。

癌癥免疫療法開啟抗癌的新頁

癌癥免疫治療（Cancer immunotherapy），透過直接或者間接利用人體免疫系統(tǒng)對腫瘤患者進行有效治療的方法，包括藥物免疫治療與細胞免疫治療。目前，癌癥免疫治療最成功的領(lǐng)域及研究熱點主要集中在「免疫查核點抑制劑」，不同于傳統(tǒng)化療和靶向治療，原理是克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，為一種全新的抗腫瘤治療理念。

所謂免疫查核點（Immune checkpoint），是指T細胞表面上抑制其激活并參與免疫反應的訊息通路，主要的分子標靶為CTLA-4抗原（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4）、PD-1受體（Programmed cell death protein-1）與其相對應之配體PD-L1（programmed cell death-ligand 1），正常情況下免疫查核點的功能是抑制T細胞的激活，為免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機制；然而許多腫瘤細胞會利用這些蛋白質(zhì)分子，讓免疫「剎車」一直持續(xù)，T細胞功能受到抑制，逃避了自身免疫系統(tǒng)的追擊，因此免疫查核點抑制劑的藥物 (Immune checkpoint inhibitor)可以松開剎車，使T細胞重新活化進而消滅腫瘤。其中抗CTLA-4的單株抗體益伏(Yervoy)是最先被美國食品藥物管理局批準上市的免疫檢驗點抑制劑藥物，于2011年時核準應用于晚期黑色素細胞癌的治療。2013年權(quán)威自然科學期刊Science更將癌癥免疫治療，選訂為年度具有突破性的科學進展，后續(xù)隨著抗PD-1單株抗體藥物保疾伏(Opdivo)與吉舒達(Keytruda)陸續(xù)上市，正式引爆癌癥免疫治療的開發(fā)熱潮(表五)。目前抗PD-1單株抗體已被證實對多種癌癥皆有相當?shù)寞熜?，如肺癌、大腸癌、腎臟癌、黑色素細胞癌與霍杰金氏淋巴癌等。此外新聞報導美國前總統(tǒng)卡特罹患黑色素細胞癌合并腦部轉(zhuǎn)移，在接受Keytruda治療后，已經(jīng)看不到腦部有殘存癌細胞的證據(jù)，無疑是振奮人心的好消息。

表五、目前美國食品藥物管理局已核準的免疫查核點抑制劑藥物

免疫查核點抑制劑跟傳統(tǒng)的化學治療或小分子標靶藥物有著極大的不同，除了藥物抗癌機轉(zhuǎn)的差異之外，就是有效患者往往可以達到持久性的治療效果，即便經(jīng)過數(shù)年疾病仍然沒有惡化。這暗示著激活免疫系統(tǒng)具有根治癌細胞的機會!但是免疫檢查點抑制劑于多數(shù)癌癥中，僅有兩成左右的癌末患者會有反應，而且藥價昂貴，一年動輒十幾萬美金，因此唯有開發(fā)出更精準的診斷方法，才能解答出誰該用、用多久的問題。此外如何提升免疫查核點抑制劑的臨床應答率 (Response rate)，更是目前癌癥免疫治療開發(fā)的重點方向。目前已有多項臨床研究證實合并療法(Combination therapy)，可加乘免疫查核點抑制劑的療效，目前FDA已批準并用Yervoy與Opdivo于晚期黑色素細胞癌的治療。因此組合式癌癥免疫療法成為未來抗癌的主流(圖四)。

圖四、組合式癌癥免疫療法為未來抗癌的主流

不同于免疫查核點抑制T細胞的活性，腫瘤中獨特的「微環(huán)境」通常也不利于免疫細胞的活化，使得腫瘤內(nèi)部常處在偏向免疫抑制的狀態(tài)，因此可以讓癌細胞免于免疫系統(tǒng)的攻擊，學術(shù)上稱之為「腫瘤的免疫逃逸」。其關(guān)鍵因素就在于腫瘤增長的過程中，腫瘤所分泌許多細胞激素， *** 血管新生并誘發(fā)單核細胞分化成促瘤狀態(tài)之腫瘤相關(guān)巨噬細胞(主要為M2型巨噬細胞-具免疫抑制能力)，構(gòu)筑成獨特的腫瘤微環(huán)境，因此造成腫瘤區(qū)域內(nèi)的免疫力下滑，使癌細胞避開自身免疫系統(tǒng)的攻擊(圖五)。因此重塑腫瘤微環(huán)境，將可改善微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)，進而恢復腫瘤區(qū)域內(nèi)的免疫力，屬于嶄新癌癥免疫藥物開發(fā)的方向。目前生技中心除了投入免疫查核點抑制劑藥物研發(fā)外，也針對腫瘤微環(huán)境進行一系列的藥物開發(fā)，其中鎖定聚落 *** 因子1受體 (colony stimulating factor-1 receptor, CSF-1R)，進行大小分子的藥物研究，因為腫瘤會分泌聚落 *** 因子1 (colony stimulating factor 1, CSF-1)，誘使單核細胞分化成為腫瘤相關(guān)巨噬細胞，因此抑制CSF-1R可以減少腫瘤相關(guān)巨噬細胞的生成。目前生技中心化藥所已開發(fā)出高活性、高專一性與口服性之新穎小分子CSF-1R激酶抑制劑，具備十足國際競爭力與開發(fā)價值。后續(xù)在 *** 與產(chǎn)業(yè)界的支持下，將盡速完成本開發(fā)藥物的IND申請，相關(guān)研發(fā)成果會依照國內(nèi)產(chǎn)業(yè)政策發(fā)展方向，以連結(jié)在地 (技轉(zhuǎn)國內(nèi)產(chǎn)業(yè)，落實根留臺灣)、連結(jié)國際 (國際合作，多國臨床)、連結(jié)未來 (合并免疫檢查點藥物，搶攻癌癥免疫治療的龐大商機)的方式加以推動。

圖五、腫瘤相關(guān)巨噬細胞與腫瘤微環(huán)境

話題：免疫檢查點抑制劑, 標靶藥物, 癌癥, 精準醫(yī)療

頑固頭頸癌屢次復發(fā)　免疫治療藥物助重生

近年新型癌癥免疫治療藥物已獲衛(wèi)福部核可適用于頭頸癌治療，提供頭頸癌患者治療的新選擇。

一名有吸菸習慣的40歲男性，刷牙時發(fā)現(xiàn)口腔內(nèi)有不明腫塊，就醫(yī)后診斷為晚期口腔癌合并頸部淋巴轉(zhuǎn)移，進行手術(shù)后，短時間內(nèi)腫瘤卻不幸復發(fā)，即使接受第二次手術(shù)搭配化放療，進行術(shù)后輔助治療，腫瘤仍再度復發(fā)，當時投以標靶及化學藥物治療也不見起色，疾病持續(xù)惡化且腫瘤壓迫氣管影響呼吸功能，不得已接受氣切手術(shù)以維持呼吸。

所幸，在醫(yī)師評估下，這名男子改采新型癌癥免疫藥物治療，腫瘤不僅明顯縮小，也順利脫離呼吸器，治療迄今超過兩年，腫瘤幾乎完全消失，生活品質(zhì)大幅改善，近期也與家人出國旅游，重獲新生。

手術(shù)后復發(fā)率過半 新型癌癥免疫治療藥物加入治療效果再提升

收治該名患者的中國醫(yī)藥大學附設(shè)醫(yī)院血液腫瘤科連銘渝醫(yī)師說，多數(shù)民眾也許對頭頸癌感到陌生，其實常見的口腔癌即屬于頭頸癌的一種，更位列十大癌癥死因的第五位。早期頭頸癌以根除性手術(shù)為主要治療方式，而國內(nèi)患者多數(shù)在中、晚期才就醫(yī)，因為疾病程度較為嚴重，除了手術(shù)之外，還須根據(jù)術(shù)后狀況施以化學治療與放射治療等輔助治療。

然而，頭頸癌經(jīng)由手術(shù)和化放療后，有一半以上的機率再度復發(fā)，使患者陷入持續(xù)復發(fā)、手術(shù)、化療、放療的循環(huán)。所幸，近年新型癌癥免疫治療藥物已獲衛(wèi)福部核可適用于頭頸癌治療，提供頭頸癌患者治療的新選擇。

圖片

新型癌癥免疫治療藥物副作用低 大幅改善生活品質(zhì)

連銘渝醫(yī)師說明，新型癌癥免疫治療藥物的機制是活化患者自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞，根據(jù)第三期大型臨床試驗顯示，新型癌癥免疫治療藥物的反應率達15~20%，對藥物有反應的患者，可有效控制腫瘤并延長存活期，生活品質(zhì)也獲得提升，且副作用相對傳統(tǒng)治療來得小。

尤其是年紀大的頭頸癌患者，新型癌癥免疫治療藥物更是扮演重要的角色。連銘渝醫(yī)師提到，目前也有新型癌癥免疫治療藥物合并其他治療的實驗正在進行，相信未來能提供頭頸癌晚期或是腫瘤復發(fā)的患者更好的治療機會。

*** 推廣定期口腔篩檢 戒除菸、酒及檳榔不可少

連銘渝醫(yī)師表示，抽菸、喝酒與吃檳榔是頭頸癌三大危險因子，國內(nèi)因嚼食檳榔導致口腔癌的比例遠高于國外，如果發(fā)現(xiàn)口腔內(nèi)長出不明腫塊，或是口腔潰瘍超過兩周仍未痊愈者，都應提高警覺，盡速前往耳鼻喉科進一步檢查。

目前國健署也積極推廣口腔癌篩檢，建議有抽菸、喝酒與吃檳榔習慣的民眾應定期檢測，保障自身健康，若是已確診為頭頸癌的患者，更應戒除菸、酒及檳榔，減少疾病復發(fā)的可能性。

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