內(nèi)皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的治療作用

內(nèi)皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的治療作用

作者：張軍臣 張延慶 張春芬

關(guān)鍵詞：內(nèi)皮素；內(nèi)皮素受體；拮抗劑；腦血管痙攣

摘要 內(nèi)皮素受體介導(dǎo)了內(nèi)皮素在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣時(shí)的血管舒縮功能，內(nèi)皮素受體拮抗劑在腦血管痙攣中的作用日益受到重視。文章就內(nèi)皮素受體拮抗劑對腦血管痙攣的預(yù)防和治療作用作了介紹。

腦血管痙攣(CVS)是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)最常見的高危并發(fā)癥之一，是SAH患者致殘和致死的重要原因[1]。許多資料表明，內(nèi)皮素(ET)參與了SAH后CVS和遲發(fā)性腦缺血的病理生理過程，而這一過程是通過兩種ET受體(ET receptor,ET-R)介導(dǎo)的[1，2]。近年來，對ET-R拮抗劑在CVS預(yù)防和治療中的作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和臨床研究，取得了一定的療效。

1ET-R拮抗劑的分類

自1991年首次發(fā)現(xiàn)ET-R以來，多種ET-R拮抗劑已在多種SAH模型中和SAH患者中顯示出逆轉(zhuǎn)CVS的作用。按與ETA-R和ETB-R親和力的不同，ET-R可分為：

(1)選擇性ETA-R拮抗劑，其對ETA-R的選擇性較ETB-R 高103~104倍，包括BQ-123、BQ-485、TA-0201和TBC11251等；

(2)選擇性ETB-R拮抗劑，包括BQ-788和RES-701-1等；

(3)混合性ET-R拮抗劑，包括Bosentan和TAK-044等，它們既能阻斷ETA-R，又能阻斷ETB-R[3]。研究最多的是BQ系列和FR139317，但對Bosentan和TBC系列的研究正逐步成為熱點(diǎn)。

2ET-R拮抗劑對CVS的預(yù)防作用

SAH前應(yīng)用ET-R拮抗劑，使SAH后CVS減輕甚至不發(fā)生，則稱為ET-R拮抗劑對CVS的預(yù)防作用。1994年Itoh等[4]較早證明了ETA-R拮抗劑BQ-123對CVS的預(yù)防作用。他先用微滲透泵向狗腦池內(nèi)持續(xù)給藥，小劑量組1×10-6mol/d，大劑量組5×10-6mol/d，2d后建立二次出血SAH模型，7d后發(fā)現(xiàn)空白對照組基底動(dòng)脈直徑縮小到原來的(70.4±4.6)%，小劑量組(79.3±6.6)%，大劑量組縮小到原來的(97.6±7.8)%，幾乎完全防止了血管痙攣。這表明BQ-123對CVS的預(yù)防作用呈劑量依賴性。Clozel等[5]用大鼠單出血SAH模型也證明，腦池內(nèi)給予BQ-123可以完全防止SAH后60~120min腦血流的減少，而靜脈給藥無此作用，說明作為一種環(huán)狀多肽，BQ-123不能透過血腦屏障。

過去人們對ETB-R能否預(yù)防CVS一直持懷疑態(tài)度，因?yàn)镋TB-R包括ETB1-R、ETB2-R兩種亞型，ETB1-R位于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，可引起血管松弛因子NO釋放而使血管舒張；而ETB2-R位于血管平滑肌上，可介導(dǎo)血管收縮[1]。因此有人認(rèn)為，ETB-R阻斷劑有可能與ETB1-R結(jié)合抑制NO的生成和釋放而加重CVS。最近，Zuccarello[6]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ETB-R拮抗劑BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)均有預(yù)防CVS的作用。先向兔腦池內(nèi)注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L)，1d后制作二次出血模型，7d后腦血管造影顯示BQ-788組和RES-701-1組基底動(dòng)脈直徑較單純SAH組擴(kuò)張20%，表明ETB-R拮抗劑可以預(yù)防CVS。

SAH后，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的ET除引起血管痙攣外，還可引起血管壁的繼發(fā)性病理過程，包括外膜炎癥細(xì)胞浸潤、肌層腫脹和壞死以及內(nèi)膜增生。Kikkawa等[7]對狗二次出血模型用組織學(xué)方法證實(shí)，早期靜脈給予ETA-R拮抗劑TA-0201不僅能預(yù)防CVS，并且還可以防止血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞變性壞死，并抑制外膜白細(xì)胞浸潤。

3ET-R拮抗劑對CVS的治療作用

CVS發(fā)生后再用ET-R拮抗劑，CVS程度減輕，表明ET-R拮抗劑對CVS具有治療作用。Zimmermann等[8]用狗二次出血模型證明了混合性ET-R拮抗劑Bosentan的治療作用。實(shí)驗(yàn)狗每天2次口服Bosentan(30mg/kg)，對照組口服安慰劑，第8天時(shí)試驗(yàn)組基底動(dòng)脈直徑縮小(13.1±11.2)%，而對照組卻縮小(30.7±12.4)%(P

1998年，Kita等[9]靜脈給予二次出血模型狗ETA-R拮抗劑S-0139發(fā)現(xiàn)，首次劑量0.83mg/(kg·min)×12min后予28μg/(kg·min)劑量維持7d，則痙攣的基底動(dòng)脈和脊髓動(dòng)脈均擴(kuò)張；如只給予28μg/(kg·min)劑量維持，則無治療作用。藥物濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，S-0139進(jìn)入SAH狗腦脊液的速度和濃度高于正常對照組。Sato等[10]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，S-0139不僅擴(kuò)張痙攣的基底動(dòng)脈，而且也可改善CVS引起的腦缺血癥狀。模型建立成功5d后，10只SAH狗中3只出現(xiàn)輕度共濟(jì)失調(diào)(肌張力下降和步態(tài)異常)，5只中度共濟(jì)失調(diào)(頭低垂和多涎)，2只重度共濟(jì)失調(diào)(不能站立)，而同一時(shí)間腦池內(nèi)給予S-0139的5只SAH狗中僅有2只表現(xiàn)為輕度共濟(jì)失調(diào)。他們認(rèn)為，繼發(fā)于CVS的小腦缺血是動(dòng)物產(chǎn)生共濟(jì)失調(diào)的原因，S-0139通過抑制ETA-R介導(dǎo)的血管收縮改善了臨床癥狀。Zuccarello[6]證實(shí)，ETB-R拮抗劑BQ-788和RES-701-1也有治療CVS的作用。

在CVS發(fā)生過程中，除血管平滑肌細(xì)胞外，血管成肌纖維細(xì)胞和Ⅴ型膠原也參與了痙攣的發(fā)生機(jī)制。Ogihare等[11]用培養(yǎng)的腦血管細(xì)胞證實(shí)，ET-1能促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞收縮血管，作用的強(qiáng)度與ET濃度呈正相關(guān)，ETA-R拮抗劑BQ-485能夠拮抗這一作用。

4ET-R 拮抗劑的治療作用機(jī)制

Josko等[12]觀察SAH大鼠血清ET-1濃度的變化發(fā)現(xiàn)，SAH后30min ET-1濃度升高，60min恢復(fù)至術(shù)前水平；但SAH前應(yīng)用BQ-12340nmol的實(shí)驗(yàn)組，其ET-1水平在SAH后30和60min時(shí)均高于術(shù)前，由此認(rèn)為ETA-R抑制CVS的機(jī)制可能是BQ-123競爭性拮抗了ET-1對ETA-R的激動(dòng)作用。

Zuccarello等[6]探討了ETB-R拮抗劑防治CVS的作用機(jī)制。他們先用ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑磷阿米酮(phosphoramidon)處理SAH大鼠以抑制內(nèi)源性ET-1，然后經(jīng)枕大池給予外源性ET-13nmol/L，最后經(jīng)腦池給予BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗劑)和RES-701-1(選擇性ETB1-R拮抗劑)，并觀察ETB-R拮抗劑對血管痙攣的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ETB-R拮抗劑不僅未能使血管痙攣緩解，反而分別使基底動(dòng)脈直徑縮小40%和50%。

他們分析認(rèn)為，如果ETB1-R活化誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性ET-1與SAH后CVS無直接關(guān)系，那么無論SAH后CVS還是注射外源性ET-1引起的CVS 均可因ETB-R拮抗劑加重，而實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ETB-R拮抗劑緩解了前者，但加重了后者，由此他們提出，ETB-R拮抗劑防治CVS的機(jī)制在于阻止了ETB1-R介導(dǎo)的內(nèi)源性ET-1的正反饋釋放效應(yīng)，而與ETB2-R介導(dǎo)的縮血管機(jī)制無關(guān)。

5給藥途徑

ET-R拮抗劑的給藥途徑可分全身和局部兩種，全身給藥包括靜脈滴注、靜脈推注、皮下注射和口服；局部給藥包括腦池內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射。選擇何種給藥途徑取決于藥物的理化性質(zhì)，BQ-123不能透過血腦屏障，只能腦池內(nèi)給藥[9]；S-0139、BQ135和FR13917都是普通的多肽，口服無效，靜脈或腦池內(nèi)給藥均有效，但這也限制了其在CVS中的應(yīng)用。非肽類ET-R拮抗劑由于具有口服有效的特點(diǎn)，已引起人們的很大興趣。如Bosentan，是1994年由Clozel采用結(jié)構(gòu)優(yōu)化技術(shù)從Ro46-2005中提取的一種新混合性ET-R拮抗劑，又稱Ro47-0203，其最大的特點(diǎn)是口服和靜脈注射均有效，故較其他ET-R拮抗劑有更廣闊的應(yīng)用前景。到目前為止，在所有ET-R拮抗劑中，Bosentan仍是最有效的[13]。Zuccarello等[6]報(bào)道，高選擇性ETA-R拮抗劑PD155080也是一種非肽類物質(zhì)，口服后的絕對生物利用度高達(dá)87%。

6副作用

最近，Shaw等[13]對一種混合性ET-R拮抗劑TAK-044進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。他們采用隨機(jī)雙盲對照法對402例SAH患者進(jìn)行了3個(gè)月的觀察，發(fā)現(xiàn)患者對TAK-044有良好的耐受性，副作用包括高血壓和頭痛，這與TAK-044的擴(kuò)血管效應(yīng)有關(guān)，但患者都能忍受。另外，患者對Bosentan也具有很好的耐受性，但靜脈注射可能會(huì)引起一些興奮或刺激癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Bosentan不影響基礎(chǔ)血壓、心率，這一點(diǎn)是非常有意義的，因?yàn)槟壳俺Ｓ糜赟AH治療的尼莫地平和其他藥物在治療的同時(shí)可引起明顯的全身血壓下降。但有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，Bosentan可引起猴癲癇、偏癱和顱內(nèi)血腫，認(rèn)為這些副作用是給藥劑量過大所致[14]。

7展望

目前，盡管仍有報(bào)道認(rèn)為ET-R拮抗劑不能治療CVS，但ET-R拮抗劑的發(fā)現(xiàn)必將為CVS的防治提供一條新的途徑。非肽類ET-R拮抗劑的研制和開發(fā)正引起人們的廣泛關(guān)注，在不久的將來，非肽類ET-R拮抗劑有可能會(huì)在治療CVS中發(fā)揮越來越重要的作用。

參考文獻(xiàn)

1Sobey CG,Faraci FM.Subarachnoid haemorrhage:what happens to the cerebral arteries?Clin Exp Pharmacol Physiol,1998,25(11):867-876.

2Zimmermann M,Seifert V.Endothelin and subarachnoid hemorrhage:an overview.Neurosurgery,1998,43(4):863-876.

3Ishikawa K,Fukami T,Mase T,et al.Endothelin receptor antagonist with various subtype-specticity:their discovery and use as pharmacological tool.Eur J Med Chem,1995,30(Suppl):S371.

4Itoh S,Sasaki T,Asai A,et al.Prevention of delayed vasospasm by an endothelin ETA receptor antagonist,BQ-123:change of ETA receptor mRNA expression in a canine subarachnoid hemorrhage model.J Neurosurg,1994,81(5):759-764.

5Clozel M,Watanabe H.BQ-123,a peptidic endothelin ETA receptor antagonist,prevents the early cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage after intracisternal but not intravenous injection.Life Sci,1993,52(9):825-834.

6Zuccarello M,Boccaletti R,Romano A,et al.Endothelin B receptor antagonists attenuate subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm.Stroke,1998,29(9):1924-1929.

7Kikkawa K,Saito A,Iwasaki H,et al.Prevention of cerebral vasospasm by a novel endothelin receptor antagonist,TA-0201.J Cardiovasc Pharmacol,1999,34(5):666-673.

8Zimmermann M.Endothelin in cerebral vasospasm.Clinical and experimental results.J Neurosurg Sci,1997,41(2):139-151.

9Kita T,Kubo K,Hiramatsu K,et al.Profiles of an intravenously avai- lable endothelin A-receptor antagonist,S-0139,for preventing cerebral vasospasm in a canine two-hemorrhage model.Life Sci,1998,63(4):305-315.

10Sato S,Yonetani Y,Fujimoto M,et al.Effects of an endothelin ETA-Receptor antagonist,S-0139,on cerebral vasospasm and behavioral changes in dogs intracisternally administered endothelin-1.Life Sci,1998,62(13):PL191-197.

11Ogihara K,Barnanke DH,Zubkov AY,et al.Effect of endothelin receptor antagonists on non-muscle matrix compaction in a cell culture vasospasm model.Neurol Res,2000,22(2):209-214.

12Josko J,Hendryk S,Jedrzejowska-Szypula H,et al.Influence endothelin ETA receptor antagonist-BQ-123-on changes of endothelin-1levelin plasma of rats with acute vasospasm following subarachnoid hemorrhage.J Physiol Pharmacol,1998,49(3):367-375.

13Shaw MD,Vermeulen M,Murray GD,et al.Efficacy and safety of the endothelin,receptor antagonist TAK-044in treating subarachnoid hemorrhage:a report by the Steering Committee on behalf of the UK/Netherlands/Eire TAK-044Subarachnoid Haemorrhage Study Group.J Neurosurg,2000,93(6):992-997.

14Hino A,Weir BK,Macdonald RL,et al.Prospective,randomized,double-blind trial of BQ-123and bosentan for prevention of vasospasm following subarachnoid hemorrhage in monkeys.J Neurosurg,1995,83(3):503-509.

ACEI和AngⅡ受體拮抗藥在治療高血壓方面有何異同點(diǎn)?

相同點(diǎn)：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和AngⅡ受體拮抗劑均能增加生命器官的局部血流，并有心臟保護(hù)和腎臟保護(hù)作用；它們還能消除硬膜下出血后的腦血管痙攣。
不同點(diǎn)：作用機(jī)制不同
ACEI主要作用于RAS（腎素－血管緊張素系統(tǒng)），通過抑制RAS中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）而減少血管緊張素II（Ang II）的生成，從而發(fā)揮控制血壓，保護(hù)靶器官的作用。此外，還減少緩激肽降解。
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是與AngⅡ競爭性爭奪AT1，通過阻斷血管緊張素Ⅱ和AT1的結(jié)合，抑制Ang ll促血管收縮和促醛固酮分泌效應(yīng)，逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細(xì)胞；并能促進(jìn)尿酸排泄，使AngⅡ 充分的與AT2受體結(jié)合，從而起到降壓保護(hù)靶器官的作用。與ACEI比較，其作用選擇性更強(qiáng)，但它不影響ACE介導(dǎo)的緩激肽降解；對AngⅡ的拮抗效應(yīng)更加完全。

馬昔騰坦片納入醫(yī)保了嗎

2018年國家坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎局已經(jīng)開展了抗癌藥的談判工作總理也提出了督促推動(dòng)抗癌藥降價(jià)，讓群眾有更多_得感電影《我不是藥神》更是將抗癌藥推上了風(fēng)口浪尖。
目前坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎局已經(jīng)將17種抗癌藥降價(jià)納入坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保叻嗎。今年將再次調(diào)整坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎目錄納入更多救命救急的好藥，部分地區(qū)已經(jīng)開通坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎賬戶互通一人配置社保，全家可以共享醫(yī)療保障不少地區(qū)已經(jīng)開通了坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎異地就醫(yī)直接結(jié)算。
部分有望入選2019年坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎的癌癥用藥信息
其中，值得一提的是注射用紫杉醇
紫杉醇是目前世界銷量最大的抗腫瘤藥物，被廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌及食管癌的一線二線抗癌治療是中國抗癌協(xié)會(huì)推薦用藥。世界公認(rèn)紫杉醇具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎復(fù)雜、生物活性廣泛顯著、作用機(jī)制全新獨(dú)特、自然資源奇缺目前，紫杉醇注射液國產(chǎn)市場批文有65條生產(chǎn)企業(yè)有44家。
如果紫杉醇成功進(jìn)入坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎對老百姓來說絕對是一個(gè)利好消息！畢竟進(jìn)口紫杉醇價(jià)格昂貴，一次需要1萬多元
重點(diǎn)關(guān)注罕見病治療藥物
2018年5月國家五部委聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見病名錄》，第一批納_目錄的罕見病共121種
今年2月，總理主持召開國務(wù)院常務(wù)會(huì)議并部署若干罕見病利好措施以期保障2000多萬罕見病患者用藥。
根據(jù)罕見病發(fā)展中心與IQVIA于今年共同發(fā)布的《中國罕見病藥物可及性報(bào)告》參與罕見病發(fā)展中心（CORD）注冊登記的5810名罕見病患者中，有80%的患者家庭年收入低于5萬元而大部分患者每年在疾病治療上的花費(fèi)占據(jù)家庭年收入的80%。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織所定義的安全閾值40%大部分罕見病患者在治療上_花費(fèi)已成為災(zāi)難性支出。
重點(diǎn)關(guān)注罕見病治療藥物優(yōu)先將其納入坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎，無疑在很大程度上解決了高額治療費(fèi)的問題
部分有望入選2019年坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎的罕見病用藥信息
在《第一批罕見病名_》中特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓位列其中，這是肺動(dòng)脈高壓（PAH）的一種類型該病的自然預(yù)后極差，不治療的狀態(tài)下中位生存期僅為2.8年因此_被稱為“肺血管疾病中的癌癥”。
波生坦片（全可利?）作為全球首個(gè)上市內(nèi)皮素受體拮抗劑，擁有豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和使用經(jīng)驗(yàn)，是目前唯一進(jìn)入國家基本藥物目錄的PAH靶向治療藥物
從上表可以看出，馬昔騰坦片、司來帕格片等肺動(dòng)脈高壓治療藥有望納入坦西莫司進(jìn)_醫(yī)保了嗎其中，馬昔騰坦片（傲樸舒?）是全新一代內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）已在全球迅速累計(jì)超過30000個(gè)患者治療獲益，2018年中國最新上市同時(shí)，馬昔騰坦讓患者更少住院顯著降低PAH相關(guān)住院率（達(dá)49.8%）和住院天數(shù)（達(dá)52.3%），如果納入坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎可以大范圍降低治療負(fù)擔(dān)。
早在2015年國務(wù)院就發(fā)布了《關(guān)于同意建立國務(wù)院防治重大疾病工作部際聯(lián)席會(huì)議制度的批復(fù)》。

2018年3月總理也提到，至少要使2000_人以上能夠享受大病保險(xiǎn)而且擴(kuò)大大病保險(xiǎn)病種，不讓一個(gè)人患大病全家都倒下。

慢性病用藥持續(xù)釋放積極信號(hào)

2016年10月20日衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳發(fā)布《國家慢性病綜合防控示范區(qū)建設(shè)管理辦法的通知》；

2017年2月14日，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《中國防治慢性病Φ長期規(guī)劃（2017—2025年）》；

2019年1月18日總理召開座談會(huì)積極回應(yīng)各代表對《政府工作報(bào)告(征求意見稿)》 的意見建議；

2019年3月15日，總理就采訪十三_全國人大二次會(huì)議的中外記者提出的問題進(jìn)行回答；

再加上今年4月份發(fā)布的《2019年國家坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎藥品目錄調(diào)整工作方案》

_些政策都指向在重點(diǎn)慢性病藥品價(jià)格上有明顯降幅，把高血壓、糖尿病等慢性病患者的門診用藥納入坦西莫司進(jìn)入醫(yī)保了嗎，讓患者囿切實(shí)感受

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