新一代抗精神病藥的EPS風險沒有降低,

新一代抗精神病藥的EPS風險沒有降低,

一個多國研究人員小組報告，新一代抗精神病藥［氯氮平(clozapine)除外］有關的錐體外副作用(EPS)似乎不比最適劑量的低強度常用抗精神病藥所見的低。研究人員對31項總計涉及2,320例病人的隨機臨床試驗進行了薈萃分析。這些臨床試驗將新一代抗精神病藥與低強度常規(guī)抗精神病藥的相關性EPS風險作了比較。受到最廣泛評價的藥物有氯氮平(15項臨床試驗),隨后是佐替平(zotepine)(5項)、奧氮平(olanzapine)和瑞莫必利(remoxipride)(各4項)和喹硫平(quetiapine)、利培酮(resperidone)及氨磺必利(amisulpride)(各1項)。

在31項臨床試驗中，有22項用氯丙嗪(chlorpromazine)(440mg;范圍100-1330)作為對比藥物，而其他研究用了硫利達嗪(thioridazine)、左美丙嗪(levomepro-mazine)或培拉嗪(perazine)。在新一代藥物中，只有氯氮平所見的EPS發(fā)生率明顯低于氯丙嗪［風險差異(RD)-0.15;95%CI-0.26～-0.04］;奧氮平治療的EPS發(fā)生率較低,但差異是邊緣明顯(RD-0.15;95%CI-0.31～-0.01,p=0.07)。

這些數(shù)據(jù)顯示一種劑量相關性作用，與新一代抗精神病藥比較，常規(guī)抗精神病藥在平均劑量小于600mg/天氯丙嗪或它的當量時沒有引起EPS風險增加。

非典型抗精神病藥作用機理

病情分析：傳統(tǒng)（或典型）抗精神病藥多為單純的多巴胺d2受體阻斷劑，而目前抗精神病藥物研發(fā)的焦點集中干非典型抗精神病藥物上。指導意見：基底節(jié)區(qū)的d2受體被阻斷后會引起eps。因此，人們一直希望從新的作用靶點尋找可能的抗精神病藥，包括完全不作用于多巴胺受體系統(tǒng)、新的多巴胺受體亞型。目前已知的抗精神病藥除了作用于多巴胺d2受體外，還對以下受體有不同程度的作用。這些受體都可能成為開發(fā)新型抗精神病藥的靶點。

什么是抗精神病藥？

抗精神病藥

一、抗精神病藥概論抗精神病藥是治療精神病性癥狀的藥物，主要用于分裂癥及相關精神病性障礙（表 3-4）。
表3-4 抗精神病藥物分類

1. 藥代動力學表3-5與表3-6列舉了部分抗精神病藥的藥代動力學參數(shù)。CYP 酶通過氧化使體內(nèi)物質降解，易于清除。氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮、甲硫噠嗪主要由CYP2D6代謝，氯氮平主要由CYP1A2代謝，但CYP3A3/4也參與對其代謝。

表3-5 部分抗精神病藥物的藥代動力學參數(shù)（一）

表3-6 部分抗精神病藥物的藥代動力學參數(shù)（二)

2.作用與用途抗精神病藥物對中樞遞質的作用廣泛，但特異性明顯不同。例如氯丙嗪對DA、ACh、NE、5-HT、組織胺受體都有阻滯作用。舒必利主要阻滯D2受體。(1)DA能系統(tǒng)①DA神經(jīng)元胞體主要位于中腦，在中樞有4條通路：黑質—紋狀體通路，主要調(diào)節(jié)錐體外系功能，管理運動調(diào)節(jié)，與抗精神病藥的錐體外系副反應(EPS)的發(fā)生有關。對動物除影響運動外，受刺激可引起好奇、探究和覓食等行為改變。中腦—皮質系統(tǒng)，與高級精神活動有關。中腦—邊緣系統(tǒng)，與情緒、本能活動有關，藥物的抗精神病作用與阻斷此通路的DA受體有關。節(jié)結—漏斗通路，主要調(diào)節(jié)垂體內(nèi)分泌功能，與抗精神病藥所致泌乳等副反應有關。②DA受體亞型：應用克隆技術發(fā)現(xiàn)DA受體有5種亞型(D1～D5)，分為兩個大族。D1族（D1、D5），與腺苷酸環(huán)化酶(AC)偶聯(lián)。D2族受體均不與AC偶聯(lián)?？咕癫∷幎加修卓笵2受體的作用，且抗精神病效價與D2受體的阻滯強度有關。通過正電子發(fā)射掃描(PET)和放射配體法的聯(lián)合應用，使得直接研究活體腦內(nèi)的受體密度和藥物與受體的親和力成為可能，D2受體對激動劑和阻滯劑親和力均高；D3對激動劑親和力高，對阻滯劑親和力不高；D4對激動劑親和力低，對阻滯劑親和力高。D1受體主要位于皮質，D2受體位于紋狀體，D3、D4多分布于邊緣系統(tǒng)（表3-7）。

表3-7 幾種抗精神病藥對各型DA作用

＊AC—腺苷酸環(huán)化酶活性；APD—抗精神病藥。

已有研究發(fā)現(xiàn)，未服用藥物的分裂癥病人腦內(nèi)尾狀核D2密度高于正常人1～2倍，D2密度增加并不完全是使用抗精神病藥的結果，可能與病理機制有關。目前認為，分裂癥的陽性癥狀與D2受體密度增高或功能異常有關，因為拮抗D2受體的傳統(tǒng)抗精神病藥對陽性癥狀有效；抗精神病藥結合D2受體的比率有明顯臨床意義，拮抗劑對D2結合率小于70％時就有抗精神病作用，結合率大于80％會引起錐體外系不良反應。傳統(tǒng)抗精神病藥對D2的結合率都大于80％，故引起EPS，氯氮平對D2的結合率小于70％，有抗精神病效應，但EPS少。由于氯氮平、舒必利與分裂癥DA假說有所不符，氯氮平對D2受體阻滯作用僅為氯丙嗪的一半，而對5-HT2，α1與組織胺1型(H1)受體阻滯作用很強。有人推測其抗精神病作用可能與這些受體，尤其5-HT2受體有關，故被列為非經(jīng)典抗精神病藥。舒必利對D2受體有選擇性阻滯作用，但較少引起EPS，故也被列為非經(jīng)典抗精神病藥。以陰性癥狀為主的分裂癥病人對傳統(tǒng)抗精神病藥療效不佳，并常存在認知功能缺陷，可能與前額葉DA功能下降有關。因此有人更傾向于認為分裂癥的生化異常主要是皮質區(qū)有DA功能失衡。氯氮平可通過增加前額葉DA的釋放，改善病人的陰性癥狀，這一作用與氯氮平對前額葉皮質的5-HT受體有很強的阻斷有關。人腦內(nèi)D4密度本來很低，但分裂癥病人腦內(nèi)D4密度卻增加6倍，D4受體的過度激活對分裂癥的發(fā)病可能具有重要意義。氯氮平對D4受體有高度的親和力，有人認為氯氮平對D4受體的拮抗作用可能與其治療機制有關。(2)5-HT能受體：5-HT神經(jīng)通路，5-HT神經(jīng)元胞體主要集中于腦干的中縫核，向前投射至前腦，向兩側投射至新皮質的廣泛區(qū)域。5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)遞質，在大腦功能的許多方面起作用，尤其是控制覺醒水平和睡眠一覺醒周期，與心境抑郁、自殺行為也有密切關系?？煞譃?-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1d、5-HT1e、5-HT1f，5-HT2a、5-HT2b、5-HT2c，5-HT3，5-HT4等至少15種亞型。除5-HT2受體外，其他5-HT亞型都是G-蛋白偶聯(lián)受體，而5-HT2受體與分裂癥關系密切，如致幻劑麥角酸二乙酰胺(LSD)和仙人掌毒堿是吲哚類物質，對5-HT2具有激動作用，能引起精神病性癥狀。毀損契嚙類縫核可改善抗精神病藥引起的僵硬，毀損越完全，改善越佳。Bethany(1993)等人發(fā)現(xiàn)5-HT1a受體激動劑可通過阻滯5-HT神經(jīng)元釋放介質，拮抗或扭轉契齒類的僵硬。Korsgaard(1985)通過靈長類實驗證實，5-HT2受體阻滯劑能減少EPS。Kapus等(1991)復習文獻指出，用5-HT受體阻滯劑拮抗5-HT2受體，可解除5-HT對DA系統(tǒng)的抑制，從而加強DA功能。Weinberger等(1995)報告，5-HT2受體阻滯劑不僅可減少EPS，而且與抗精神病藥并用可改善陰性癥狀。有人提出，5-HT與DA系統(tǒng)被同時阻滯產(chǎn)生抗精神病作用和降低EPS副反應的有利效應。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2拮抗劑利坦色林(ritanserin)能改善分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀，將其與氟哌啶醇結合形成利培酮，用于治療分裂癥目的在于發(fā)揮這種有利效應，但需指出，這種有利效應僅存在于一定的劑量范圍之內(nèi)，當藥量增大到超過一定程度的DA阻滯閾值時，這種互補效應便會消失。在此基礎上研制的非經(jīng)典抗精神病藥有奧氮平、seroquel、吉布利酮(ziprasidone)和zotepine，這些藥物的共同特點是對陽性癥狀有效，對陰性癥狀有部分療效，EPS很少。中樞DA、NE、5-HT及其他遞質系統(tǒng)存在復雜的相互作用，因此單純用一種遞質功能改變解釋分裂癥的病理機制和抗精神病藥的作用機制是不夠全面的。神經(jīng)解剖和生理學資料支持解剖和生理功能的最后公路學說，在此基礎上的高級神經(jīng)功能——精神活動也應符合最后公路學說，即正常精神活動是以中樞各種功能系統(tǒng)復雜的相互作用所形成的動態(tài)平衡（內(nèi)穩(wěn)態(tài)）為基礎。各種原因引起精神異常時，常涉及多系統(tǒng)異常，破壞了正常的動態(tài)平衡。而臨床癥狀是中樞機能動態(tài)平衡失調(diào)后，以最后公路方式出現(xiàn)的外在表現(xiàn)?？咕癫∷幍氖荏w學說僅說明部分問題，不能因此忽視其他可能存在的機制。例如我們近年來，提倡適當應用氯氮平并舒必利、氯氮平并利培酮，甚至奧氮平并利培酮治療分裂癥的主要理論依據(jù)就是考慮到藥物對中樞的多功能系統(tǒng)作用，使失去平衡的中樞功能系統(tǒng)重新達到新的平衡。當然，這還有待于進一步的臨床和基礎實驗進行驗證。(3)NE能系統(tǒng)：抗精神病藥對α1受體阻滯作用比對α2受體強?？咕癫∷帉Ζ潦荏w阻滯作用，可引起過度鎮(zhèn)靜降壓（特別是體位性低血壓）、反射性心動過速、頭暈等副作用，程度依次為氯丙嗪＞氯氮平＞氯噻噸＞奮乃靜＞三氟噻噸和氟奮乃靜。抗精神病藥對β受體作用較弱。(4)膽堿能系統(tǒng)：中樞膽堿能受體多為毒蕈堿樣(M)受體，主要與記憶和運動功能有關。在外周則與胃腸蠕動、排尿等功能有關。抗精神病藥對膽堿能受體的阻滯作用強度，依次為氯氮平＞吩噻嗪類的哌啶類＞脂肪胺類＞哌嗪類，氟哌啶醇與哌嗪類相似。可引起視物模糊、青光眼、口干、心動過速、便秘、尿潴留、記憶障礙等副反應。(5)組織胺能系統(tǒng)：組織胺受體有兩種，1型(H1)受體與過敏反應和食欲有關，2型(H2)受體與胃酸分泌有關。多數(shù)抗精神病藥對中樞H1受體阻滯作用較強。可引起鎮(zhèn)靜、嗜睡，也可能與體重增加、血壓降低有關。(6)臨床適應癥狀（靶癥狀）：臨床選用抗精神病藥，需明確診斷，辨明適應癥狀，如對興奮幻覺妄想癥狀明顯者可用氯丙嗪、氟哌啶醇或氯氮平；了解既往用藥史，如既往應用抗精神病藥的療效、副反應及過敏史，對屢次治療的病人，應多注意最近一次的系統(tǒng)治療情況，同時也需考慮家族類似病史者用藥史；全面查體，并注意性別、年齡、個體差異，以及并存的軀體疾病，完成必要的實驗室檢查如血象、肝功、胸透；注意病程急劇陽性癥狀明顯者與病程遷延陰性癥狀明顯者用藥不同；醫(yī)生對具體藥物的知識和經(jīng)驗（表3-8）。

表3-8 部分抗精神病藥的適應癥狀

3.不良反應(1)鎮(zhèn)靜，治療初期常見。氯丙嗪和氯氮平較明顯。(2)藥源性精神障礙，可有興奮、意識障礙、抑郁和緊張綜合征。(3)癲癇發(fā)作：氯丙嗪與氯氮平使腦電波的θ波增多，δ波稍多，β波減少，氯丙嗪和氯氮平可產(chǎn)生類癲癇波，臨床上可致癲癇發(fā)作，故有抽搐史的病人應慎用。(4)直立性低血壓：抗精神病藥物因藥理作用的延伸可產(chǎn)生直立性低血壓，應勸告易感病人（老年、體弱、進食不佳、增量較快、用量較大、注射用藥、有體位性低血壓史等），特別在炎熱天氣，改變體位起床或起立時，應動作緩慢，稍坐片刻再起立。(5)EPS：巴金森癥、靜坐不能、急性肌張力障礙、兔唇綜合征、TD，我國前三種較常見。①巴金森癥系抗精神病藥阻滯DA受體導致黑質紋體DA功能低下，使乙酰膽堿(ACh)功能相對亢進，DA-ACh平衡失調(diào)所致（表3-9）。利血平通過排空中樞神經(jīng)突觸貯存的DA，減少突觸部位DA引起巴金森癥。因此用L-多巴可治療利血平所致巴金森癥，但不能治療其他抗精神病藥所致巴金森癥。②靜坐不能系藥物所致精神性焦慮與軀體性焦慮?？捎眯牡冒膊捕ㄖ委?。③急性肌張力障礙系個別肌群的持續(xù)痙攣。眼肌痙攣產(chǎn)生動眼危象，喉肌痙攣出現(xiàn)語言和吞咽困難，四肢或軀干肌痙攣可見扭轉痙攣等，并有心律加快、出汗等自主神經(jīng)興奮現(xiàn)象。應盡早用東莨菪堿0.3～0.6mg肌注。

表3-9 DA與各型巴金森癥關系

(6)對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響：抗精神病藥物能阻滯多種受體，因此對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響很復雜。如氯丙嗪阻滯基底節(jié)DA受體，產(chǎn)生EPS常需要應用抗膽堿能藥物，而氯丙嗪本身的抗膽堿能作用通過影響睫狀肌引起視力模糊和擴瞳，使膀胱逼尿肌松弛，腸蠕動降低，導致尿潴留甚至麻痹性腸梗阻。(7)粒細胞減少癥：抗精神病藥可引起粒細胞減少癥，臨床表現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、乏力。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)白細胞減少，嚴重者白細胞缺乏。尤以氯氮平較多見。此外，抗精神病藥也可引起ECG改變。肝臟功能損害，甚至黃疸?？咕癫∷幰饜盒园Y狀群，也有報道。(8)抗精神病藥的禁忌證：嚴重心血管疾病如心力衰竭和重癥高血壓等；嚴重肝臟疾?。荒I臟疾病如急性腎炎，腎功能不全；嚴重中樞性抑制或昏迷；嚴重血液病或造血功能不良；抗精神病藥過敏；急性感染、老人、孕婦、兒童慎用。吩噻嗪不宜與腎上腺素合用，以免引起腎上腺素作用逆轉所致的嚴重低血壓。4.抗精神病藥治療的護理程序【評估】評估主觀和客觀資料：(1)思維：幻覺、妄想，思維邏輯性和連貫性，智能等；對環(huán)境的反應。(2)情感：焦慮、抑郁、淡漠和高漲等。(3)行為：步態(tài)、動作、語態(tài)、食欲和睡眠等。(4)實驗室檢查：如三大常規(guī)，心、肝、腎和甲狀腺功能，血電解質等。(5)識別高危病人：本類藥物禁用于合并有下述疾病的病人：①巴金森氏病，嚴重血液病或骨髓抑制；嚴重中樞抑制、昏迷或有驚厥傾向者。②嚴重心血管、肝、腎疾病，如心力衰竭、重癥高血壓、急性腎炎、腎功能不全等。③青光眼、低血壓、前列腺肥大、尿潴留和腸麻痹的病人禁用氯丙嗪、硫利達嗪、氯丙硫蒽等低效抗精神病藥。④抗精神病藥過敏。老人、兒童、孕婦慎用。⑤吩噻嗪類不宜與腎上腺素合用，以免引起腎上腺素作用逆轉，而致嚴重低血壓。【護理目標】控制分裂癥及相關精神病性障礙的癥狀，預防其復發(fā)和最大限度地恢復病人的生活自理能力，促使其早日返回社會?！咀o理措施】(1)精神病人多數(shù)因精神癥狀和缺乏自知力而不能主動配合治療，也不能正確反映療效和不良反應。因此發(fā)藥時必須嚴格執(zhí)行操作規(guī)程做好三查八對：三查，取藥時查、擺藥（抽藥）時查、放回藥時查；八對，床號、姓名、藥名、劑量、濃度、用法、時間、病人面貌。(2)發(fā)藥時應為病人備好溫開水，看著病人把藥服下。在不傷害其自尊心的前提下，認真檢查手、口、杯，防止病人藏藥，影響治療或積累頓服自殺。(3)發(fā)藥時，藥車不能隨便放置，防止某些病人搶藥或打翻藥車。(4)為病人施行各種治療前，應酌情向病人說明目的和注意事項，如用口述、書面手勢等，告訴病人及其家屬按計劃服藥的重要性、服藥計劃、藥物的用途、可能產(chǎn)生的不良反應及其減輕方法，以取得其合作與信任。(5)對不合作的病人需兩人或數(shù)人配合執(zhí)行，以免發(fā)生意外。治療完畢檢查用物是否齊全，不可將棉棒、安瓿等遺留病室而發(fā)生危險。(6)盡可能減少給藥次數(shù)，必要時可使用長效制劑或一日藥量睡前頓服。(7)不斷評估病人用藥或治療反應，如有不良反應（如藥物性皮炎、藥源性焦慮、體位性低血壓等），應及時交班并報告醫(yī)生處理。(8)健康教育：①進行用藥知識教育，教會病人認識不良反應，并掌握防治不良反應的基本知識，如應勸告年老、體弱、食納差、用量較大、增量較快、注射用藥、有體位性低血壓史等易感病人改變體位（如躺臥或蹲位換站立或走步）時，動作宜緩慢，稍坐片刻再起立。②通過耐心開導，精心護理，建立相互信任的治療關系。爭取病人主動配合，使其出院后更好自理用藥。③鼓勵病人按計劃服藥，教導病人家屬為病人保管、分發(fā)藥物，觀察病人服藥，為出院維持治療作好準備。【再評估】應注意對療效和安全性的評估和再評估，比較用藥前后病人精神異常的改善情況來評價療效?？咕癫∷庪m然安全范圍大，但長期使用可有重的不良反應。 二、二甲烷基類(Aliphaticsidechain)——吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪Chlorpromazine【藥代動力學】口服易吸收，與食物和堿性藥同服吸收減少。單次口服達峰時間(Tmax)2～4h。T1/2約17h，5～10天達穩(wěn)態(tài)水平，此時T1/2約30h。有效血濃度500～700ng/ml。肌注可避免肝臟代謝首過作用，生物利用度比口服約大3倍。血漿蛋白結合率約96%。親脂性高，易通過血腦屏障(BBB)及胎盤屏障，存于組織，以腦、肝等器官濃度較高。腦與血濃度比為5∶1。主要在肝臟由CYP酶氧化或與葡萄糖醛酸結合代謝，代謝產(chǎn)物160種以上，有活性者如7-羥氯丙嗪等。70%～80%經(jīng)腎排泄（原藥約10%），5%～30%從糞便排泄，乳汁中排泄少量，對嬰兒有影響?！咀饔门c用途】為D2/D1受體阻滯劑，且對5-HT6和5-HT7受體親和力高。(1)興奮，幻覺妄想，思維形式障礙，敵對情感及怪異行為等。治療分裂癥以偏執(zhí)型和青春型效果較好，緊張型次之。也可用于躁狂癥、心因性精神障礙，以及作為治療焦慮的輔助藥物。也可小量慎用于腦器質性或軀體性精神障礙。(2)鎮(zhèn)靜催眠、降低體溫和加強中樞抑制藥效應，用于人工冬眠、強化麻醉、手術前和三叉神經(jīng)痛。(3)抑制延髓催吐化學感受區(qū)產(chǎn)生鎮(zhèn)吐作用,可治療頑固性呃逆。靜滴可治療膽道蛔蟲癥。(4)可與鎮(zhèn)痛藥并用治療晚期癌癥的劇痛。(5)也可用于心力衰竭?！緞┝颗c用法】口服：分裂癥開始25～50mg，bid或tid，酌情每次加50～100mg，最大量600～750mg/d，維持量200～300mg/d。肌注：興奮不合作者25～50mg并海俄辛0.3mg，bid或tid。也可靜滴100～200mg，用5%葡萄糖500ml稀釋，每分鐘60滴，qd。心力衰竭：肌注小劑量5～10mg，qd或bid，也可靜滴，0.5mg/min?！静涣挤磻?1)CNS：過度鎮(zhèn)靜，治療量約使半數(shù)病人出現(xiàn)無力、嗜睡；慢化腦電波；致痙作用；EPS；藥源性精神障礙。(2)內(nèi)分泌：可使催乳素升高、泌乳、性功能障礙、男子乳房女性化、女性月經(jīng)改變等。(3)自主神經(jīng)系統(tǒng)：因阻滯多種受體，故對自主神經(jīng)系統(tǒng)影響很復雜。(4)心血管系統(tǒng)：作用復雜，既有中樞和外周的自主神經(jīng)系統(tǒng)作用，又有對心血管的直接作用?？梢鹬绷⑿缘脱獕骸CG改變等表現(xiàn)。(5)其他：如肝臟功能不良、黃疸、藥物性皮炎，長期用藥可導致皮膚、內(nèi)臟和視網(wǎng)膜色素沉著等。少數(shù)病人可發(fā)生粒細胞減少癥。(6)矛盾反應：抗精神病藥的中樞和外周自主神經(jīng)系統(tǒng)作用，以及對器官的直接作用產(chǎn)生的不良反應，除主要表現(xiàn)外，偶可見到相反的不良反應。如氯丙嗪能降低血壓、體溫，鎮(zhèn)靜催眠和減少腸蠕動引起便秘等，這是主要不良反應。但偶可見血壓升高，體溫升高，失眠與腹瀉等。(7)并用安坦或鋰鹽可降低氯丙嗪血濃度。并用氫氧化鋁、胃舒平等堿性藥物影響吸收。(8)可引起過敏反應，常見的有藥物性皮炎、皮疹、接觸性皮炎、剝脫性皮炎、哮喘、紫癜。 異丙嗪Promethazine【藥代動力學】口服易吸收，15～30min起效，Tmax1h維持4～6h。T1/2約12.2h。主要由肝臟代謝，經(jīng)腎臟排泄。【作用與用途】H1受體阻滯劑，有鎮(zhèn)靜、降溫、鎮(zhèn)吐作用。能加強催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的中樞抑制作用。用于各種過敏癥，如蕁麻疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等，用于預防燒傷、放射性損傷和輸血等出現(xiàn)的過敏反應，輔助麻醉、人工冬眠。治療暈動癥、妊娠嘔吐及其他原因引起的惡心嘔吐?？咕癫∽饔脴O弱。可腸道外給藥治療抗精神病藥誘發(fā)的運動障礙?！緞┝颗c用法】口服或肌注：鎮(zhèn)靜每次25～50mg。止吐或抗組織胺12.5～25mg。因有刺激作用，不宜皮下注射?！静涣挤磻靠捎畜w位性低血壓、困倦、思睡、口干，偶有胃腸道刺激、皮炎。對藥物過敏反應者慎用，癲癇、肝、腎功能不全者慎用。用藥期應避免駕駛車輛、操作機器或高空作業(yè)。不宜與氨茶堿混合注射，忌與堿性及生物堿藥物配伍。 三、甲基哌嗪類(Methylpiperazinesidechain)——吩噻嗪類抗精神病藥三氟拉嗪Trifluoperazine【藥代動力學】口服T1/2為13.3±0.9h，主要活性代謝產(chǎn)物為硫氧化物、N-去甲基和7-羥代謝產(chǎn)物?！咀饔门c用途】強D2與弱D1受體阻滯劑，抗精神病效價較氯丙嗪高10～20倍。作用快，持續(xù)時間長，鎮(zhèn)靜催眠作用較弱，尚有抗組織胺作用。用于單純型、緊張型、偏執(zhí)型分裂癥。在消除幻覺、妄想，解除木僵，促使慢性退縮病人振奮活躍等方面的作用較顯著。亦可用于焦慮、強迫和恐怖癥。對聯(lián)想障礙、躁狂狀態(tài)、情感欣快的療效較差?！緞┝颗c用法】口服：開始5～10mg/d，分為bid～tid應用，漸增至20～40mg/d，最高60mg/d。維持量10～20mg/d。【不良反應】EPS較明顯。 四、哌嗪乙醇類(Piperazine-ethanolsidechain)——吩噻嗪類抗精神病藥奮乃靜Perphenazine【藥代動力學】口服T1/2約9h，吸收后分布至全身，以腦、肺、肝、脾、腎含量最高。經(jīng)膽汁排泄，能在腸道中再吸收。代謝產(chǎn)物從尿及糞便排泄?！咀饔门c用途】高效價DA受體阻滯劑，較氯丙嗪高6～10倍。鎮(zhèn)靜作用較弱。用于各種精神病，如偏執(zhí)性、反應性精神障礙、單純型及慢性分裂癥。對其他臟器副反應較少，故可用于合并軀體疾病的精神障礙病人。焦慮緊張的神經(jīng)癥可用小量配合其他藥物治療。也可用于控制嚴重惡心、嘔吐。【劑量與用法】口服：治療精神病開始8～12mg/d，漸增至20～60mg/d，分2～3次服。維持量10～20mg/d。神經(jīng)癥或止吐：2～4mg，bid～tid。肌注：每次5～10mg，6h后可重復應用。長效奮乃靜庚酸酯和葵酸酯，給藥間隔分別為1～3周和2～4周?！静涣挤磻靠捎蠩PS。嗜睡及自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應較輕，對肝功能、血象的影響也較小。少數(shù)病人有口干、便秘、尿頻、心動過速等癥狀，部分病人可見乳房腫脹、月經(jīng)失調(diào)等內(nèi)分泌障礙癥狀。有吩噻嗪類藥物過敏史者禁用。本藥能加強鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛劑作用，并用時應減量。 氟奮乃靜Fluphenazine【藥代動力學】口服T1/2約13h。活性代謝產(chǎn)物為亞砜基、N-羥基與7-8-羥基衍生物。注射氟奮乃靜癸酸酯后在組織中緩慢釋放，T1/2為3.7天，經(jīng)42～72h起效，48～96h作用最明顯，可維持2～4周?！咀饔门c用途】為D1/D2受體阻滯劑，與5-HT6/5-HT7受體有高度親和力。為高效價抗精神病藥，口服效價比氯丙嗪高25倍，作用較快而持久。降壓催眠作用較弱，鎮(zhèn)吐作用強。用于慢性分裂癥可改善接觸，振奮情緒。氟奮乃靜癸酸酯為氟奮乃靜的長效酯類化合物，作用時間較氟奮乃靜長9～20倍。適用于維持治療和慢性分裂癥，對拒藥、藏藥的病人，可作為首選藥物?！緞┝颗c用法】口服：開始2～10mg/d，2～3次分服，漸增至10～20mg/d，最高60mg/d，維持量10～20mg/d。肌注：開始每次氟奮乃靜癸酸酯12.5mg，深部肌注，2～4周1次?？蓾u增至每2周25～50mg。老年人用量減半?！静涣挤磻縀PS較多。自主神經(jīng)系統(tǒng)不良反應可見口干、出汗、視力模糊。對血液、肝、腎無明顯損害。偶有低血壓、粒細胞減少。年老體弱及心、肝、腦器質性疾病病人慎用。 五、吡啶類(Piperdinesidechain)——吩噻嗪類抗精神病藥硫利達嗪Thioridazine【藥代動力學】口服易吸收，Tmax2.5～4.5h，T1/2為16h。有多種活性代謝產(chǎn)物，如甲砜達嗪（T1/2約16h）和磺達嗪?！咀饔门c用途】為哌啶側鏈吩噻嗪類的代表藥物，用于伴激動、焦慮、緊張的分裂癥、躁狂癥。對嚴重神經(jīng)癥、激越性抑郁癥、癲癇性精神障礙也有效。亦用于兒童多動癥和行為障礙。老年人對其耐受性較好，故廣泛使用?！緞┝颗c用法】口服：開始25～50mg，bid～tid，可漸增量，最高600～800mg/d。兒童每天1mg/kg，分3次服。維持量100～300mg/d。【不良反應】EPS少，但抗膽堿能副反應、直立性低血壓及心電圖異常較其他藥常見。ECG改變主要為T波異常、Q-T延長。器質性心臟病病人禁用，期前收縮者慎用。長期大量服用可出現(xiàn)色素性視網(wǎng)膜病變。與碳酸鋰并用，可產(chǎn)生抽搐、腦病綜合征；與丙咪嗪、苯甲托品并用，可能引起腸麻痹、阿托品中毒樣障礙，甚至心跳驟停等嚴重反應。 哌普嗪Pipotiazine【藥代動力學】口服易吸收，一次用藥可維持24h，T1/2約11h。哌普嗪棕櫚酸酯每4周1次，重復應用Tmax約14天。排泄慢，可由膽汁排泄進行腸肝循環(huán)，20天排泄50%，大部分從糞便排泄，2%～7%從尿液排泄。【作用與用途】DA受體阻滯劑，降壓、降溫作用較氯丙嗪弱。用于幻覺、妄想、非協(xié)調(diào)性精神運動性興奮、沖動等癥狀，對慢性行為退縮有激活作用。主要用于急性分裂癥的偏執(zhí)型和未分型、慢性分裂癥的維持治療?！緞┝颗c用法】口服：5～15mg/d,qd，漸增至60mg/d或更高。肌注：哌普嗪棕櫚酸酯起始每次25～50mg，治療量每次50～100mg，每4周注射1次?！静涣挤磻恐饕獮镋PS，但較氯丙嗪少。偶見嚴重失眠、黃疸、粒細胞減少。心、肝、腎病病人及年老體弱者慎用。粒細胞減少癥及閉角型青光眼病人禁用。 六、硫雜蒽類(Thioxantheres)抗精神病藥硫雜蒽類（噻噸類）抗精神病藥的作用機理與阻斷D2受體有關。比吩噻嗪類鎮(zhèn)靜作用較弱，但有一定的抗焦慮和抗抑郁作用。對伴有焦慮、抑郁的精神病性障礙屬于首選。有些品種有激活和振奮作用，適用于淡漠和退縮的慢性分裂癥。硫雜蒽類可增強中樞抑制劑的作用，用藥期間不能飲酒。因可降低胍乙啶、腎上腺素能類藥及左旋多巴的作用，故不宜并用。?泰爾登Chlorprothixene【藥代動力學】口服易吸收，Tmax1～3h，T1/2為8～12h。肌注作用維持12h以上。有效血藥濃度約40ng/ml。主要經(jīng)肝臟代謝，大部分經(jīng)腎臟排泄?！咀饔门c用途】D1/D2受體阻滯劑，可能也阻滯5-HT2受體，對5-HT6/5-HT7受體親和力高?？鼓憠A能與抗腎上腺素作用較氯丙嗪弱。有較弱的抗焦慮和抗抑郁作用，用于伴激越、抑郁、焦慮癥狀的分裂癥、更年期精神障礙。也用于改善焦慮、緊張、抑郁和睡眠障礙。對木僵、淡漠等癥狀療效不佳?？够糜X、妄想作用不如吩噻嗪類藥物?！緞┝颗c用法】口服：開始50～100mg/d，分2～3次服用，漸增至300～400mg/d，可增至600mg/d，最高800mg/d。維持量100～200mg/d。肌注：每次30～60mg，最高120～150mg/d。靜注：每次30～60mg加入葡萄糖溶液緩慢滴注?！静涣挤磻縀PS較輕，可有頭暈、無力、口干、便秘、血壓下降、視力模糊、排尿困難等。大劑量可引起癲癇發(fā)作。偶有肝損害、粒細胞減少及皮疹發(fā)生。嚴重心肝疾病、骨髓抑制、青光眼、前列腺肥大，尿潴留、癲癇者慎用。6歲以下兒童禁用。本藥與吩噻嗪類藥物可有交叉過敏；與制酸藥并用可影響吸收；與TCA并用，鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用增強。 氯噻噸Clopenthixol【藥代動力學】口服易吸收，Tmax4h，T1/2約20h，生物利用度44%。有效血藥濃度約10ng/ml。肌注氯噻噸長效針劑T1/2約19天。分布至全身，肝、肺、腎中濃度較高，腦內(nèi)濃度較低。在肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物為無活性的硫氧化物、N-去甲基化合物及葡萄糖醛酸化合物，從糞便和尿中排泄?！咀饔门c用途】D1/D2受體阻滯劑。長期使用不易產(chǎn)生耐藥性和使DA受體過敏。對幻覺妄想、思維障礙、行為紊亂、興奮躁動等精神癥狀效果較好，用于急性分裂癥伴幻覺妄想及思維障礙、躁狂癥激越狀態(tài)、慢性分裂癥、智能障礙伴精神運動性興奮狀態(tài)、兒童嚴重攻擊性行為障礙和老年動脈硬化性癡呆。氯噻噸癸酸酯用于維持治療或慢性分裂癥?！緞┝亢陀梅ā靠诜悍至寻Y開始10～50mg/d，分2～3次服，增至20～75mg/d，最高150mg/d。肌注：每次5～20mg，bid或tid，維持量20～40mg/d。肌注：氯噻噸癸酸酯長效針劑200～400mg/(2～4)周?！静涣挤磻靠梢娛人⒖诟?、視力模糊、便秘、EPS等。長期使用偶見TD。此外，還可發(fā)生眩暈、尿潴留、體位性低血壓及一過性肝損害。心、肝、腎疾病病人及孕婦慎用。 三氟噻噸Flupentixol【藥代動力學】口服較易吸收，Tmax4h，生物利用度40%。(Z)-異構體的T1/2約35h。注射三氟噻噸癸酸酯T1/2約3～8天，作用持續(xù)2～3周。注射三氟噻噸棕櫚酸酯T1/2約17天。肝腸循環(huán)明顯，經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物為N-去羥基化合物和葡萄糖醛酸結合物，無藥理活性。主要從糞便排泄，少量從尿排泄。【作用與用途】D1/D2/5-HT2受體阻滯劑，能強烈抑制DA所致的AC活性增高。無鎮(zhèn)靜作用。抗精神病效價比泰爾登強4～8倍，有振奮作用。用于分裂癥，對淡漠、意志減退、違拗等癥狀效果較好。也用于分裂癥后抑郁。三氟噻噸癸酸酯為長效制劑，用于維持治療或慢性分裂癥。【劑量與用法】口服：開始1～4mg/d，分2～3次服用，治療量10～60mg/d，維持量5～20mg/d。肌注：三氟噻噸

富馬酸喹硫平片的藥理毒理

藥理作用1．作用機制喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物。喹硫平及其在人血漿中的代謝物N-脫烴基喹硫平可與多種神經(jīng)遞質受體作用。在腦中，喹硫平及N-脫烴基喹硫平對5-羥色胺(5-HT2)受體和多巴胺D1和多巴胺D2受體具有親和力。在腦中，喹硫平對5-羥色胺(5-HT2)受體的親和力高于多巴胺D1和多巴胺D2受體N-脫烴基喹硫平對去甲腎上腺索轉運蛋白(NET)具有高度親和力。喹硫平和N-脫烴基喹硫平對組胺和腎上腺索能αl受體也有高度親和力，而對腎上腺索能α2受體和5-羥色胺(5-HT1)受體親和力較低。喹硫平對膽堿能毒蕈堿樣受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。2．非臨床藥效喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結果。它還能阻斷多巴胺拮抗劑的作用，無論是行為還是電生理學測試，并且可升高多巴胺代謝物濃度，這是D2受體阻斷的神經(jīng)化學指標。動物試驗結果所預測的EPS發(fā)生的可能性顯示：有效阻斷多巴胺D2受體的喹硫平劑量只導致輕微的強直癥：喹硫平選擇性地減少中腦邊緣系統(tǒng)Al0多巴胺能神經(jīng)元的放電而對與運動功能有關的黑質紋狀體A9神經(jīng)元作用較弱：對神經(jīng)阻滯劑過敏的猴子，喹硫平只顯示出輕微的導致肌張力障礙的作用。N-脫烴基喹硫平代謝物對本品在人體的藥理學作用強度尚未明確。3．臨床療效三項安慰劑對照的臨床試驗結果，包括一項喹硫平劑量為每日75-750mg的試驗顯示，喹硫平所致EPS發(fā)生率與安慰劑組EPS發(fā)生率或合用抗膽堿能藥物EPS發(fā)生率無差異。在四個對照臨床試驗中，評估了本品(最高用藥劑量至800mg)分別作為單一治療和輔助鋰劑或丙戊酸半鈉治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的情況，本品和安慰劑對照組在EPS的發(fā)生率和聯(lián)合使用抗膽堿能藥物方面沒有差別。喹硫平不產(chǎn)生持久的催乳素升高現(xiàn)象。在一項多種固定劑量臨床試驗的結果中表明，不同喹硫平劑量組所出現(xiàn)的催乳索水平變化沒有差異，與安慰劑組之間也無差異。臨床試驗顯示，喹硫平對治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效。一項與氯丙嗪，兩項與氟哌啶醇對照的試驗顯示，喹硫平的短期療效與對照藥物相當。臨床試驗顯示，本品無論作為單一治療還是作為輔助治療，在降低雙相情感障礙患者的躁狂癥狀上都是有效的。對于有效者其最后一周的平均中位劑量約為600mg，有效者中約85%的劑量范圍在每日400-800mg。毒理研究1．急性毒性喹硫平的急性毒性低。給小鼠和大鼠口服(500mg/kg)或腹腔注射(100mg/kg)后出現(xiàn)典型的抗精神病藥物的效應，包括活動減少，上瞼下垂，翻正反射喪失，流涎以及抽搐。2.重復給藥毒性給大鼠、犬和猴子重復使用喹硫平，可見預期的抗精神病藥物樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（如低劑量時鎮(zhèn)靜、高劑量時震顫、抽搐或虛弱）。 由喹硫平或其代謝產(chǎn)物對多巴胺D2受體的拮抗作用所致的高催乳素血癥在不同種系的動物中各不相同，但在大鼠最突出，在12個月的連續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)了由此產(chǎn)生的一系列效應，包括乳腺增生，垂體重量增加，子宮重量下降和雌性發(fā)育加快。 與肝酶誘導相一致的對肝臟的可逆性形態(tài)學和功能影響見之于小鼠、大鼠和猴子。 甲狀腺細胞增生和相應的血漿甲狀腺激素水平的變化可見之于大鼠和猴子。 幾種組織，尤其是甲狀腺的色素沉著并不伴發(fā)任何形態(tài)學功能上的影響。 在犬上曾發(fā)生一過性心率增加，但不伴隨對血壓的影響。 在每日100mg/kg給犬服用6個月后發(fā)現(xiàn)有后三角性白內(nèi)障，這與抑制了晶體膽固醇的生物合成相一致。在劑量達到每日225mg/kg給予獼猴或嚙齒類動物均未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障。在人類的臨床研究監(jiān)測中未發(fā)現(xiàn)有與藥物有關的角膜渾濁。 所有的毒性研究中均未發(fā)現(xiàn)有中性粒細胞下降或粒細胞缺乏癥。 3.致癌性在大鼠研究(每日劑量0、20、75、250mg/kg)中發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠各個劑量組乳腺癌的發(fā)生率有所增加，繼之以長期的高催乳素血癥。 在雄性大鼠(每日250mg/kg)和小鼠(每日250和750mg/kg)，甲狀腺泡細胞良性腺瘤樣變發(fā)病率增加。這與已知的嚙齒類動物所特定的由于肝臟對甲狀腺素的清除率增高結果相一致。 4.生殖毒性與催乳素水平增高有關的效應（雄性的生殖能力有輕微的下降及假性妊娠，發(fā)情期延長，交尾前間期延長和受孕機率下降）可見于大鼠， 但這與人類并沒有直接相關的意義，因為不同種屬之間生殖過程的激素控制是不同的。 喹硫平無致畸作用。 5.遺傳毒性遺傳毒理研究顯示，喹硫平無致突變及致斷裂作用。

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