中藥經(jīng)皮給藥制劑的研究進(jìn)展

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（Transdermal therapeutic system，TTS）是指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑。TTS系統(tǒng)具有超越一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，可以個(gè)經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，沒有胃腸道消化液的破壞，提供了可預(yù)定的、較長的作用時(shí)間，降低了藥物毒性和副作用，維持穩(wěn)定。持久的血為濃度，進(jìn)而提高療效，減少給藥次數(shù)，使給藥更為方便。TTS系統(tǒng)以其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)成為第三代藥物制劑開發(fā)研究的重點(diǎn)之一，發(fā)展非常迅速。硝酸甘油貼片自20世紀(jì)80年代問世以來，一直是世界上最暢銷的50種藥物之一。國內(nèi)也相繼研制出了東茛菪堿貼片、可樂定貼片以及尼群地平貼片等，有的已獲準(zhǔn)上市，有的正進(jìn)人新藥審批階段，還有許多藥物的透皮制劑正處于研究和開發(fā)之中。到目前為止，中藥的透皮制劑還僅限于局部作用，尚無療效確切、發(fā)揮全身作用的中藥透皮制劑上市。但令人可喜的是，許多藥學(xué)工作者正在進(jìn)行中藥透皮制劑的基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)研究。為了加速中藥的劑型改革，使中藥走向世界，研究中藥經(jīng)皮給藥制劑具有栩當(dāng)重要的意義。本文擬對(duì)近年來國內(nèi)有關(guān)中藥經(jīng)皮給藥制劑的相關(guān)研究及報(bào)道作一回顧，并對(duì)一些關(guān)鍵性問題進(jìn)行探討，以期對(duì)今后中藥經(jīng)皮給藥制劑的研究有所幫助和啟發(fā)。

在眾多的研究當(dāng)中我們不難發(fā)現(xiàn)，解決貼劑透皮吸收速率和緩解貼劑的刺激性問題已成為TTS制劑研究的關(guān)鍵。目前研究最多的是氮酮（Azone），它對(duì)親水性和疏水性藥物都能顯著增加其透皮速率，作用比DMF、DMA、DMSO等強(qiáng)得多，且無毒性，使用安全。人們對(duì)丙二醇（PG）、油酸（OA）和亞油酸等促滲劑的研究也比較多。研究顯示，PG、PVP油酸對(duì)左炔諾孕酮飽和乙醇溶液有明顯的促滲效果；PG、油酸。Azone 均能增加甲氧氛普胺（Metoclopramide）的穿透作用。近年來人們還發(fā)現(xiàn)了一些新的透皮吸收促進(jìn)劑，如N，N-二甲氨基異丙酸十二烷酯和N，N-二甲氨基乙酸十二烷等。有些透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)使用效果不佳，故經(jīng)常聯(lián)合使用，一般由一種親水性分子和一種親油性分子共同組成，亦稱為二組分系統(tǒng)，常見的二組分系統(tǒng)是氮酮-丙二醇系統(tǒng)和油酸。氮酮系統(tǒng)。同時(shí)，有人發(fā)現(xiàn)，某些中藥也具有與Azone相似的促進(jìn)作用。現(xiàn)將近年來報(bào)道的中藥促進(jìn)劑和多元促進(jìn)劑綜述如下。

1、Azone對(duì)多種中藥的促滲作用

葛根素

王錦等采用離體仔豬皮以簡(jiǎn)單小室裝置和紫外檢測(cè)法，研究了不同濃度的Azone對(duì)葛根素透皮吸收作用的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)皮吸收12h，含0、1%、2%、3%Azone的2%葛根素擦劑的透皮吸收率分別為11.5%、24.59％、44.68%、56.92％。經(jīng)F檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)表明，含Azone各個(gè)組之間以及不含Azone的對(duì)照組之間，其透皮吸收率差異有非常顯著件（P＜0.01）。

阿魏酸

魏莉等采用離體裸鼠皮膚以Valia－chicn擴(kuò)散池和 HPLC檢測(cè)法，研究了阿魏酸的透皮吸收及其影響因素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿魏酸可以透過皮膚，其滲透系數(shù)與濃度導(dǎo)正相關(guān)。游離阿魏酸的促滲系數(shù)較其鈉鹽大，前者是后者的5.31倍；1％Azone對(duì)阿魏酸有很好的促透作用，其滲透系數(shù)為飽和阿魏酸的3.14倍。

鹽酸罌粟堿

李玉珍等采川離體鼠皮以簡(jiǎn)單小室裝置和紫外檢測(cè)法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，鹽酸罌粟堿可穿透皮膚吸收，且隨藥物濃度的增人、時(shí)間的延長，藥物透過量也隨之增多；透皮促進(jìn)刑二甲基亞硯（50％）、二甲基甲酸胺（50％）、Azone（1％）都對(duì)促進(jìn)本藥的透皮吸收，其中以50％二甲基亞砜的作用最佳。

川芎貼膏

川芎貼膏是由川芎、丹參、冰片等藥物組成，以Azone為透皮促滲劑的緩釋長效制劑。龍向志采用離體鼠皮以自制的單室擴(kuò)散裝置和紫外檢測(cè)法，研究了川芎貼膏的透皮吸收及其影響內(nèi)素。結(jié)果表明，加Azone的川芎貼肯透皮吸收量在實(shí)驗(yàn)開始后1h為不加促滲劑川芎貼膏的2.03倍，2h時(shí)為2.01倍；而加二甲基亞砜的對(duì)照貼青透皮吸收量在實(shí)驗(yàn)計(jì)始后1h時(shí)為無促滲劑川芎等貼膏的1.50倍，2h時(shí)為1.37倍；加Azone的川芎 貼膏透皮吸收量在24h時(shí)為無促滲劑川芎貼膏的2.47倍，為對(duì)照川芎貼膏的2.27倍。

利濕平軟膏

利濕平軟膏是出駱駝蓬子、大仙子和秋水仙3味藥材制成的，張學(xué)農(nóng)等以利濕平軟膏中駱駝蓬子的主要成分去氫駱駝蓬堿的透皮速率為指標(biāo)，采用離體鼠皮以Franz擴(kuò)散地和紫外檢測(cè)法，應(yīng)用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察了3種軟膏基質(zhì)石蠟、羊毛脂和 Azone的不同用量對(duì)藥效成分滲透量的影響，從而篩選出利濕平軟膏處方中基質(zhì)的最佳組成為；石蠟10％。羊毛脂6％、A zone2％。其中，以Azone的加入量對(duì)透皮速率影響最大，且以2％Azone的效果最為理想。

咳喘涂膜劑

咳喘涂膜劑系采用黃柏、肉桂、麻黃等6味藥材的有效成分，通過制劑加工而成的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。劉建平等以雙室滲透擴(kuò)散裝置（與Franz槽相似）。離體鼠皮為模型，采用雙波長薄層掃描法檢測(cè)涂膜劑成分之一的黃芩苷滲透量，考察常用透皮促進(jìn)劑對(duì)它的影響。結(jié)果，在幾種常用促進(jìn)劑中，對(duì)黃芩苷的促滲作用強(qiáng)弱依次為；Azone、油酸、丙二醇，其中體積分?jǐn)?shù)為6％的Azone可使黃等音的滲透速率提高17倍。

2、中藥促進(jìn)劑的應(yīng)用

薄荷腦、薄荷醇、薄荷油

據(jù)報(bào)道，薄荷腦對(duì)撲熱息痛、甲硝唑有明顯促滲作用。實(shí)驗(yàn)證明，薄荷腦具女顯食促進(jìn)樸熱息、痛透皮吸收的作用，共住掃描電鏡下觀察到，總商腦實(shí)驗(yàn)組的胎兒皮膚皺析增多，角質(zhì)層局部斷裂脫屑，翻卷呈破棉絮狀，表皮細(xì)胞間隙加寬，毛囊口擴(kuò)展，毛了困毛小皮剝脫而變細(xì)。提示薄荷腦促進(jìn)外熱息痛透皮吸收的機(jī)制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關(guān)；薄荷醇對(duì)水楊酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安縮松、雙氟滅痛等有促滲作用；薄荷油對(duì)達(dá)克羅寧有透皮吸收促進(jìn)作用。

龍腦（bornel born，又名冰片）

朱健平等以改良的Frang雙室滲透裝置進(jìn)行藥物體外滲透試驗(yàn)，以家兔在體試驗(yàn)和人體皮膚蒼白試驗(yàn)進(jìn)行藥物活體透皮的試驗(yàn)證明，在整體免試驗(yàn)中，龍腦能使水楊酸經(jīng)皮吸收增加；在志愿者前臂內(nèi)測(cè)試驗(yàn)中，龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外，在離體蛇蛻皮吸收試驗(yàn)中，龍腦能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在劑量效應(yīng)關(guān)系。提示龍腦是一種有效的透皮吸收促進(jìn)劑。

川芎提取物

難波恒雄等在進(jìn)行生藥浴液的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，川芎醚提取物中藁本內(nèi)酯、Senkyunolide、蛇床內(nèi)酯、丁烯基呋內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯均具與皮膚滲透作用，且川芎醚提取物。揮發(fā)油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本內(nèi)酯均能明顯促進(jìn)安息酸的透皮吸收（P＜0.01），且這種作用與溫度有關(guān)，在40℃時(shí)效果最佳，但對(duì)水溶性物質(zhì)如甘露醇的促滲作用不明顯。川芎水提取物對(duì)安息酸的透皮吸收幾乎沒有促進(jìn)作用，提示川芎中的促滲成分主要為揮發(fā)油。

小豆蔻提取物

柏宏幸等用ddy系雄小鼠的腹部皮膚和Franz擴(kuò)散池，并以《日本藥局方》中的親水軟膏作為基底液，研究了小豆蔻提取物對(duì)脫氫皮醇的透皮影響。結(jié)果表明，小豆蔻丙酮提取物能促進(jìn)脫氫皮醇的吸收，且經(jīng)硅膠柱層析法分離后進(jìn)行上述試驗(yàn)，證明松油醇及乙酸松油醇為其活性成分。

C2-中藥促進(jìn)劑

郝葆華等用肉桂醇提取物與另一芳香提取物技4.00：1.85的比例混合成C2-中藥促進(jìn)劑。使用時(shí)稀釋濃度為6%，采用ICR小鼠腹部皮膚以及簡(jiǎn)易透皮吸收樣品池，考察C2-中藥促進(jìn)劑對(duì)撲熱息痛透皮吸收的影響，并分別以3％Azone 和未加促滲劑的外熱息痛液作對(duì)照。試驗(yàn)證明，C2-中藥促進(jìn)劑有良好的促滲作用，且比Azone起效快，在2h時(shí)即有明顯差別，Azone則有10h的滯后期；而10h后，兩組的透過量與撲熱息痛組比較，分別提高2.6倍，有顯著性差異（P＜0.01）。兩種促滲劑之間無明顯差異（P＜0.05）。

3、二元或多元促進(jìn)劑

桉油（Eucalyptus Oil簡(jiǎn)EO）＋PG

李娟等采用雙室滲透擴(kuò)散裝置和紫外分光光度法，通過大鼠皮膚進(jìn)行了貼劑的體外釋放與滲透試驗(yàn)。結(jié)果表明，EO、松節(jié)油、薄荷素油及PG的復(fù)合物均能有效地促進(jìn)馬來酸噻嗎洛爾的滲透，并首次發(fā)現(xiàn)2％EO與PG（1：1）混合物為最佳吸收促進(jìn)劑，其作用比文獻(xiàn)報(bào)道的3%Azone與PG（1：3）混合物強(qiáng)。

Azone＋PG

劉強(qiáng)等對(duì)3種青藤堿貼片的透皮吸收進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，在以PVA膜為基質(zhì)的青藤堿貼片中加入氮酮及丙二醇（6％：10%）可顯著提高青藤堿的透皮吸收速率。

孫考祥等采用離體小鼠鼠皮以單室擴(kuò)散裝置和HPLC 檢測(cè)法，通過3％Azone＋5％內(nèi)二醇、3％Azone、5％丙二醇和5％二甲基亞砜對(duì)丹參貼膏中丹參素和原兒茶醛透皮吸收影響的研究表明，這4種透皮吸收劉均可不同程度地促進(jìn)丹參貼膏的透皮吸收作用。其中，以3％Azone＋5％丙二醇組成的二元透皮促進(jìn)劑作用最顯著，24h累積透過量為不含透皮促進(jìn)劑貼膏的3.37倍（丹參素）和5.29倍（原兒茶醛）。

虞金寶等采用離體小白鼠鼠皮以Valia－chien擴(kuò)散池和HPLC檢測(cè)法，研究丙二醇和Azone對(duì)蟾酥的透皮吸收影響，并對(duì)其主要成分脂賭毒配基（RBG）進(jìn)行了HPLC定量檢測(cè)。結(jié)果表明，丙二醇能明顯增強(qiáng)服賭毒配基的透皮吸收，A zone能明顯縮短其透皮時(shí)滯。50％丙二醇+1％Azone促透體系可使脂蟾毒配基的透皮吸收率和累積造過率分別提高9倍和7倍，且刺激性小。提示該組合為RBG外用劑型的良好促進(jìn)劑。

PG+油酸+Azone

高玉升等采用離體蛇皮以Franz小室和HPLC檢測(cè)法，研究了Azone等透皮吸收促進(jìn)劑對(duì)中藥洋金花中東莨菪堿透皮吸收的促進(jìn)作用。結(jié)果表明，各種透皮吸收促進(jìn)劑（Azone、丙二醇、油酸、二甲基亞砜）對(duì)蛇離體皮膚上的東莨菪堿透過率都有明顯的促進(jìn)作用；多元促進(jìn)劑較單一促進(jìn)劑好，以15％丙二醇+5%油酸+1.5%Azone為最佳，其24h累計(jì)透過量為9.8mg；而單獨(dú)用5%油酸的透過量為3.7mg，1.5%Azone的透過量為4.8mg。

薄荷醇+Azone

崔燎等用體外透皮試驗(yàn)考察了在95％乙醇和95％乙醇與PG、水按4：3：3比例配合的溶劑體系中，薄荷醇對(duì)氯霉素經(jīng)皮吸收的影響。結(jié)果表明，在兩種溶劑中，薄荷醇均能顯著促進(jìn)氯霉素的經(jīng)皮吸收（P＜0.05），其作用與Azone相似，且在給藥36h后，其作用似比Azone更強(qiáng)；而1％薄荷醇與1％ Azone合用時(shí)，比兩者單獨(dú)應(yīng)用更強(qiáng)。提示兩者合用具有協(xié)同作用。

卡必醇+油酸

馬樹人等通過基礎(chǔ)液（60％乙醇、30%丙二醇、30％水），首次在國內(nèi)應(yīng)用卡必醇作為透皮吸收促進(jìn)劑，進(jìn)行丹參酮對(duì)裸鼠皮的透皮滲透研究，篩選出了一組以卡必醇和油酸為主的較理想的復(fù)合透皮吸收促進(jìn)劑。結(jié)果顯示，在他們的試驗(yàn)中以卡必醇+油酸（5.5％：55％）組成的復(fù)合透皮促進(jìn)劑為最佳處方，該處方中丹參酮的滲透速率P=7.2087kg／（cm2?h）；滲透系數(shù)Kr=17.67×0-4cm／h；增透倍數(shù) Er＝3.5877。據(jù)有關(guān)資料顯示，乙醇、PG、卡必醇和油酸均起促滲作用。其中，油酸能插入到細(xì)胞間的脂質(zhì)中，使脂質(zhì)分子層產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)效應(yīng)，形成微孔，從而增加藥物通過角質(zhì)層的滲透性；卡必醇則可增加藥物在角質(zhì)層內(nèi)的溶解度，起到協(xié)同作用。但過多的加入，反而會(huì)使?jié)B透速率下降。

Azone+PG+薄荷油+輔助促進(jìn)劑

馬曉微等為探討不同的軟膏基質(zhì)對(duì)阿昔洛韋（ACV）透皮性能的影響，設(shè)計(jì)了4種不同基質(zhì)的處方，以測(cè)定ACV 的釋放速率與透皮速率，并與商品ACV軟膏進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)證明，4種軟膏基質(zhì)ACV的釋放速率與透皮速率均大于商品ACV軟膏，在乳膏基質(zhì)（處方：硬脂酸18g，凡士林32g，丙三醇15g，三乙醇膠1.8g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅰ號(hào)凝膠基質(zhì)（處方：卡巴浦3g，三乙醇胺3g，乙醇20g，A zone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、PEG基質(zhì)（處方：PEG4004.5g，PEG400012g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅱ號(hào)凝膠基質(zhì)（處方同Ⅰ號(hào)凝膠基質(zhì)，另加輔助促進(jìn)劑2g）中分別加入ACV3g，其透皮速率分別是商品乳膏的2.47、4.98、12.79、17.85倍。提示由卡巴浦、PG、薄荷油、Azone及輔助促進(jìn)劑組成的基質(zhì)為較好的ACV促進(jìn)劑。

4、小結(jié)

從以上資料可以看出：（1）在中藥提取物中，具有促滲作用的主要是芳香性中藥的脂溶性成分，脂溶性較強(qiáng)的藥物促滲作用較強(qiáng)，而水溶性藥物的促滲作用較弱。（2）部分促進(jìn)劑按一定比例合用可以達(dá)到單一促進(jìn)劑無法達(dá)到的效果，但并非合用都比單用好，用體外透皮試驗(yàn)比較薄荷醇和Azone單獨(dú)使用與合用時(shí)對(duì)水楊酸的透皮的影響，結(jié)果表明，合用和單用沒有顯著性差異，當(dāng)合用濃度較高時(shí)其促滲作用降低，（3）關(guān)于貼劑對(duì)皮膚的刺激性方面的報(bào)道很少，有人曾選用丙烯酸酯為骨架材料，再加上背襯層、壓敏膠層和覆蓋層制備了尼莫地平貼劑，并通過人體皮膚刺激性試驗(yàn)和體外經(jīng)皮滲透試驗(yàn)對(duì)幾組以木同濃度的油酸（OA）和Azone為滲透促進(jìn)劑的處方進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明，含5％ Azone的尼莫地平貼劑對(duì)皮膚有輕度刺激性。如何解決這一問題，目前仍沒有有相關(guān)報(bào)道。（4）目前，還有許多療效較好的藥物未能發(fā)現(xiàn)合適的促滲劑，新的中藥經(jīng)皮給藥制劑及其促滲劑還有待于醫(yī)藥工作者進(jìn)一步去研究、開發(fā)。

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