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       首頁 >> 中醫(yī)基礎(chǔ)常識 >> 雜談
    
      

      


      
    
      
        
      熊脫氧膽酸治療慢性肝病的應(yīng)用進(jìn)展
      
        
      
            醫(yī)案日記
            2023-06-14 08:35:06
        
      

        
      
           
      UDCA治療慢性肝病
      1、原發(fā)性膽汁性肝硬化
      原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)
        ，是?種原因未明的累及肝內(nèi)中小膽管的疾病
      。一般認(rèn)為PBC的發(fā)生與自身免疫反應(yīng)有關(guān)
        。免疫介導(dǎo)的原發(fā)性肝內(nèi)膽管損害為其始動因素
      ，膽管進(jìn)行性破壞、減少可引起肝內(nèi)膽汁淤積及內(nèi)源性疏水性膽汁酸潴留
      ，并通過免疫機(jī)制損傷肝細(xì)胞
      ，造成肝功 能損害。
      目前已有許多藥物試用于PBC治療
      ，其中僅熊脫氧膽酸為美國食品和藥物管理局(FDA)所認(rèn)可的安全有效的藥物
      。美國、加拿大和法國多中心臨床試驗(yàn)曾研究了500例PBC病人
      ，采用隨機(jī)
      、對照、雙盲方法給治療組13-15mg／kg／d UDCA口服
      ，隨訪4年后治療組生存期明顯延長
      ，死亡或肝移植的危險率下降32％。其他一些研究也證實(shí)
      ，長期EDCA治療可推遲肝移植時間
      ，延長存活期。
      文獻(xiàn)報道：UDCA治療除可改善肝功能生化指標(biāo)
      ，如血清膽紅素(SB)
      、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶
      、轉(zhuǎn)氨酸及總膽固醇等明顯降低外
      ，還可降低抗線粒體抗體（AMA）滴廢，并使血清免疫球蛋白濃度(1GM等)和某些免疫指標(biāo)如ICAM?1濃度降低
      。同時還發(fā)現(xiàn)UDCA治療后膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞熱休克蛋白(HSP)表達(dá)明顯減少
      ，提示HSP的測定也可作為UDCA的療效考核指標(biāo)。另外UCDA治療可緩解部分門脈高壓所致的腹水和靜脈曲張 但不能降低靜脈曲張性出血率
        ，對瘙癢和昏睡的療效不同
        ，對骨質(zhì)疏松無特別效果，研究還表明
        ，UDCA治療早期PBC病人比晚期
      ，尤其是1V期病人更有效，然而對于無癥狀病人是否有效尚未知
      。
      在肝組織學(xué)方面
      ，發(fā)現(xiàn)UDCA治療后可明顯追緩PBC的肝纖維化進(jìn)展。據(jù)DEGOTT等報告
      ，146例PBC患者接受UDCA治療4年
      ，結(jié)果顯示膽管損害和上皮樣肉芽腫有明顯減少
      ，肝小葉炎癥和壞死程度減輕。肝纖維化雖然存在
      ，但進(jìn)展緩慢
      ，CORPECHOT等對103l例PBC患者進(jìn)行隨機(jī)對照肝組織隨訪研究，發(fā)現(xiàn)UDCA治療4年后
      ，未進(jìn)展至肝硬化期(1V)者在治療組為76%
      ；(95％CI：58-88％)，而在對照組為29％(CI：15?52％)
      ，治療8年后
      ，其概率分別為61％和13％。
      關(guān)于UDCA的治療劑量
      ，有學(xué)者提出13-15%MG／KG／D是患者的最適治療劑量
      。PASHA也曾分析了UDCA治療的成本和效果，提示UDCA治療有較高的經(jīng)濟(jì)學(xué)價值
      。&
      UDCA與其他藥物
      ，包括其他膽酸、氨甲喋呤
      、秋水仙堿
      、環(huán)孢菌素、皮質(zhì)激素與硫唑嘌嶺等藥物合用的研究正在進(jìn)行中．但尚無明顯增強(qiáng)療效的報道
      。
      2
      、原發(fā)性硬化性膽管炎
      原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)主要由于膽道炎性纖維化及增生導(dǎo)致膽管狹窄，膽汁淤積
      ，可侵犯肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)，常伴有炎癥性腸病
        ，特別是潰瘍性結(jié)腸炎
        。由于利膽治療可以降低膽汁粘稠度，促進(jìn)膽汁分泌
        ，改善膽汁引流?進(jìn)而改善肝功能
        ，減少膽管炎的發(fā)作。近年來常采用UDCA治療以起到利膽和免疫調(diào)節(jié)作用
        ，ALP
        、CT等生化指標(biāo)下降。在另一頂開發(fā)性研究中也發(fā)現(xiàn)
        ，服用UDCA后患者血清ICAM-?1和MHC類抗原-表達(dá)明顯減少
        ，組織學(xué)改善，腹瀉
        ，疲乏
        ，瘙癢等癥狀也有不同好轉(zhuǎn)
        ，但停藥后加重，重復(fù)服藥后再次改善
        。UDCA還可降低毒性膽汁酸在腸道的積聚
        ，減少后者對腸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，并可作為抗氧化劑
        ，穩(wěn)定線粒體膜
        ，抑制氧自由基釋放，從而大減少了合并有潰瘍性結(jié)腸炎的PSC患者的結(jié)腸癌變率
        。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為
        ，UDCA副作用小，又能獲得較好療效
      ，．延緩病程
      ，降低死亡危險性和改善肝或膽道的形態(tài)學(xué)損害，是PSC內(nèi)科治療的較好藥物
      ，可以常規(guī)服用
      ，但也有報道認(rèn)為UDCA治療對PSC無明顯作用，肝移植唯一能挽救PSC患者生命的治療措施
      。
      3
      、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥
      妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)主要發(fā)生在妊娠后期，其特點(diǎn)是嚴(yán)重的瘙癢
      、黃疸
      ，可引起早產(chǎn)和死胎。肝功能試驗(yàn)表現(xiàn)為血清膽汁酸膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶增高
      。已有報道
      ，UDCA治療ICP可解除瘙癢，改善肝功能
      ，是唯?認(rèn)為有效的藥物
      ，且對胎兒無明顯不良反應(yīng)。最近又有學(xué)者報道了大劑量UDCA9(20?25MG/KG/D)
      ，治療ICP的研究結(jié)果
      ，發(fā)現(xiàn)治療孕婦瘙癢等癥狀減輕，血清結(jié)合膽汁酸(CCA)
      ，和鵝脫氧膽酸(CDCA)水平明顯下降
      ，分娩l月后下降更為顯著，(P
      4
      、囊性纖維化合并慢性肝病
      囊性纖維化(CF)
      ，是由于粘液腺分泌異常而引起的一類遺傳性疾病，常見并發(fā)癥有脂肪變性
      、纖維化
        、肝硬化
        、和硬化姓膽管炎等，最終可導(dǎo)致肝衰竭
        。UDCA能促進(jìn)膽汁分泌
        ，減輕臨床癥狀，改善營養(yǎng)
        ，降低ALT和GT等
        ，有資料表明，UDCA治療后
        ，同位素肝膽閃爍圖可見腸道放射性延遲時間縮短23％(P
      5
        、酒精性肝病
      長期過量飲酒可引起酒精性肝病(ALD)，色括酒精性脂肪肝
        、酒精性肝炎
        、肝纖維化和肝硬化。ALD常見于西方國家
        ，戒酒是阻止病情發(fā)展的關(guān)鍵
        ，無特效療法。有學(xué)者提出UDCA治療可減輕氧應(yīng)激性損害及脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的肝纖維化
      ，取代膽汁和血清中對肝臟有潛在毒性的膽汁酸
      ，逆轉(zhuǎn)酒精性肝損害，但其療效尚需進(jìn)一步觀察
      。
      6
      、非酒精性脂肪性肝炎
      非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指患者無酗酒史，但肝組織學(xué)呈現(xiàn)與酒精性脂肪肝相 似的變化
      ，如脂肪變性
      、小葉炎癥等。這是一種良性病變
      ，但也可進(jìn)行性發(fā)展最終導(dǎo)致肝纖維化和門脈高壓
      。其發(fā)病機(jī)制可能與脂質(zhì)在肝內(nèi)過度堆積有關(guān)。目前本病尚無確切的療法
      ，有報道說減肥和UDCA治療可改善病情
      ，降低血清ALT
      、ALP水平
      ，使脂肪肝程度減輕，這可能與UDCA促進(jìn)膽固醇排泄
      ，降低血脂
      ，并可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜有關(guān)，但仍需進(jìn)一步證實(shí)
      。
      7
      、慢性病毒性肝炎
      UDCA在慢性病毒性肝炎中的療效尚未得到肯定
      。已有報道慢性肝炎尤其在淤膽時有膽鹽肝循環(huán)障礙，口服UDCA后可干擾膽酸和鵝脫氧膽酸在小腸的重吸收
      ，從而降低血液中的毒性膽汁酸水平
      ，抑制其誘導(dǎo)的線粒體膜通透性改變，保護(hù)肝細(xì)胞
      ，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平
      。有學(xué)者應(yīng)用干擾素(IFN)?(6萬U，每星期3次
      ，6個月)
      ，聯(lián)合UDCA(1.0MG／KG/D，9個月)
      ，并與單用IFN 治療慢性丙型肝炎比較
      ，結(jié)果聯(lián)合組ALT的復(fù)降率及疾病嚴(yán)重性的降低較顯著，并可減少維持生化應(yīng)答所需的干擾素劑量
      。但是UDCA本身無抗病毒作用
      ，不能增加丙型肝炎RNA病毒的清除，也不能改善肝組織學(xué)進(jìn)展
      。至于UDCA治療能否減少丙肝向肝硬化或肝癌演進(jìn)
      ，尚有待觀察。
      8
      、UDCA在肝移植術(shù)后的應(yīng)用
      肝移植術(shù)后較易發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)
      ，肝活檢可見炎細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞變性壞死
      ，肝內(nèi)膽管減少甚至缺失
      ，最后進(jìn)展為膽汁淤積和膽汁性肝硬化，術(shù)后普遍采用免疫抑制劑治療
      ，而UDCA也可作為輔助治療
      ，改善血清膽紅素、ALP
      、以及轉(zhuǎn)氨酶水平
      ，從面起到預(yù)防和治療急性排斥反應(yīng)的目的。
      UDCA治療的安全性
      UUCA治療的副作用較小
      ，最常見的是腹瀉
      。其他偶見的有過敏性皮疹、瘙癢
      、頭痛
      、胃痛和心動過速等，其中有的反應(yīng)可能不完全與用藥有關(guān)。迄今尚未發(fā)現(xiàn)用藥后有肝臟損害
      ，少數(shù)患者可出現(xiàn)一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高
      ，停藥后可恢復(fù)。也有發(fā)現(xiàn)血清肌酐
      、血糖升高
      ，白細(xì)胞減少等現(xiàn)象，但停藥后均會恢復(fù)
      。尚未見UDCA引起胎兒畸形的報道
      ，即使是肝內(nèi)膽汁淤積的孕婦亦是如此。曾用肝細(xì)胞與UDCA?起孵化后
      ，光鏡和電鏡觀察細(xì)胞無結(jié)構(gòu)上的改變
      ，動物試驗(yàn)亦未發(fā)現(xiàn)有致突變性。另外尚需注意的是
      ，口服避孕藥可增加膽汁酸飽和度
      ，故用UDCA治療時就采用其他節(jié)育措施，以免影響療效
      。
      總之
      ，UDCA具有利膽和保護(hù)肝細(xì)胞的作用，并參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫
      ，減輕肝內(nèi)膽汁淤積
      ，改善肝功能水平，緩解臨床癥狀
      ，延緩肝組織學(xué)進(jìn)展
      ，其治療安全性好，對慢性肝病
      ，尤其是肝內(nèi)膽汁淤積時具有良好的臨床應(yīng)用價值
      。
      

          
      本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/69420.html.
      
          
      
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