中藥制劑可測可控

中藥制劑可測可控

近日，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，國家中藥Ⅱ類新藥痰熱清注射劑由新誼集團上海凱寶藥業(yè)有限公司正式投產(chǎn)，這是國家采用中藥指紋圖譜檢測標準后，第一個批準上市的中藥注射劑。

中醫(yī)急性外感熱病發(fā)病急、轉(zhuǎn)化快，如不及時治療就有生命危險。中藥采取注射劑這種現(xiàn)代劑型，有助于快速發(fā)揮藥效，有效地控制病情，但中藥注射劑的研發(fā)難度相當大，至今用于治療熱病的中藥注射劑也僅有雙黃連粉針、清開靈注射劑等幾個品種。在外感熱病中，風溫肺熱病最為常見多見，其表現(xiàn)出的發(fā)熱、咳嗽、咯痰等癥狀，采用目前僅具有清熱功能的中藥注射劑難以徹底解決問題。為此，著名中藥制劑專家、清開靈注射劑主研曹春林教授與上海凱寶藥業(yè)攜手合作8年，成功地研制開發(fā)出痰熱清注射劑。

痰熱清注射劑由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，具有清熱解毒、化痰解痙的作用，可用于多種細菌、病毒所致的上呼吸道感染、急性支氣管炎、急性肺炎、急性扁桃體炎。該藥按“依癥隨方確認提取有效成分”的原則，采取了先進的提取制備工藝，優(yōu)先與國際接軌。在制劑過程中，對各味藥分別單獨提取有效成分，使中間體有效成分可測、雜質(zhì)可控，從而保證了成品質(zhì)量的高標準和高穩(wěn)定性，一舉改變了傳統(tǒng)中藥制劑只能定性而不能定量、有效成分無法確定的格局。該工藝的突破為中藥走向國際市場，發(fā)揮了積極的示范作用。

由于該藥的功能主治與當前非典患者出現(xiàn)的癥狀有許多對癥之處，該藥的上市為防治非典又提供了一個新的用藥選擇。據(jù)悉，上海已將該藥列為“抗非典新產(chǎn)品試產(chǎn)項目”。

中藥藥劑學(xué)：中藥制劑穩(wěn)定性試驗方法

留樣觀察法

將藥劑樣 品貯存在室溫中，定期檢測，觀察其外觀（包括：色澤變化、澄明度變化等），進行質(zhì)量檢查（包括：定性鑒別、含量測定、ph檢測、雜質(zhì)檢查、衛(wèi)生檢測等）， 了解貯存過程中的變化。如果將藥劑分別貯存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒溫條件下，又分為光照組和避光兩組，進行對比觀察和檢測，則 結(jié)果更有說服力。將所得結(jié)果逐項記錄、比較、分析和總結(jié)，就可確定該藥劑的有效期。此法的優(yōu)點：①其結(jié)果符合生產(chǎn)與貯存的實際，真實可靠。②簡便易行。而 缺點是：①觀察時間太長，效率低。②不易找出影響穩(wěn)定性的因素，不利及時改進產(chǎn)品質(zhì)量。

比較試驗法

按不同處方和制備工藝，制成同一劑型，在同一貯存條件下，進行留樣觀察，并比較其療效、毒副作用和穩(wěn)定性，最終選出處方和工藝，確保質(zhì)量及穩(wěn)定性。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

經(jīng)驗法

美國fda曾提出："藥品可在溫度37℃～40℃和相對濕度75%條件下，保存3個月，效價仍在所要求的范圍內(nèi)，則有效期暫時定為2年。"國內(nèi)也有廠家將青霉素g規(guī)定在37℃，相對濕度100%情況下，保存3個月，效價仍在所要求范圍內(nèi)，則有效期定為3年。

化學(xué)動力法

采用化學(xué)動力學(xué)法研究藥物在不同溫度條件下的反應(yīng)速度常數(shù)，推測出藥物在常溫貯存（一般指15℃～25℃）的有效期。此法可較快地預(yù)測藥物有效期，并能掌握某些藥物分解反應(yīng)的一些規(guī)律。

藥物的化學(xué)反應(yīng)常分為：零級、一級、二級反應(yīng)。其中以一級反應(yīng)較為常見。所謂一級反應(yīng)系指反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度一次方成正比的反應(yīng)。求藥物常溫下有效期通常按一級反應(yīng)來測算。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

1 藥物半衰期的意義和求法

藥物半衰期系指藥物在特定溫度下其效價（或有效含量）下降一半所需時間，符號t1/2.

求t1/2的基本公式：t1/2=0.693/k

式中：k為特定溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)。如特定溫度為25℃，則可視為25℃時的反應(yīng)速度常數(shù)。k值愈小，t1/2愈大，藥物穩(wěn)定性愈好。這里是指藥物降解反應(yīng)，藥物含量隨時間推移而愈來愈少，故k的單位往往以負值表示，如k=0.0958小時-1

舉例：已知某藥物是一級反應(yīng)分解，其在25℃下的k值為0.00077，求該藥物在25℃時的t1/2是多少？

答：公式：t1/2=0.693/k=0.693/0.00077天-1=900天。

該藥物的半衰期為900天。

2 如何求算常溫下（25℃）的藥物有效期

藥劑成 品往往寫明"本品主藥含量為標示量的±10%為合格"，也就是說，把主藥含量的標示量作為100%，凡主藥含量在110%～90%之間均視為合格。高于 110%或低于90%均為不合格；通常，只有配制操作失誤情況下才會出現(xiàn)超過高限的可能性；而藥劑制成后在貯存過程中，只會逐步降解或失活，主藥含量隨時 間的推移而慢慢降低的，當主藥含量降至原標示量的90%以下，就視為不合格了，因此，所謂有效期就是指在25℃對主藥含量從原標示量100%降至90%所 經(jīng)歷的時間，常用符號為tt0.9.

求t0.9的公式：tt0.9=0.105/k

式中：k的意義同上。只要知道藥物k值，就可求出tt0.9.k值愈小，即藥物降解速度愈慢，t0.9值就愈大，即藥物有效期愈長，說明藥物愈穩(wěn)定。

舉例：已知某藥物為一級分解反應(yīng)，其k值為0.000144，求算出該藥物的有效期。

答：可代入公式：t0.9=0.105/k=0.105/0.000144天-1=722.2天。

可把該藥物的有效期定2年。

3 一級分解速度常數(shù)k值的查找和求算方法

任何一種藥物在特定溫度條件下，如在室溫25℃下，其一級分解速度k值是不變的?？蓮膮⒖紩蛴嘘P(guān)資料中查找到，直接代入求算t1/2或t0.9的公式中。

另外，也可采用下列公式求算：

k=（2.303×logc0/c）/t

式中：k為藥物一級分解速度常數(shù)。

t為在25℃下貯存的時間，也就是藥劑制成后放在25℃條件下，直到再次檢測主藥含量時止，所經(jīng)歷的時間。

c0為藥劑制備時主藥的原含量。

c為藥劑經(jīng)t時間貯存后，再次檢測所得主藥實際含量。

舉例：某藥劑屬一級分解反應(yīng)，制備主藥的原含量為40mg/ml，在25℃條件、貯存30天后，再次檢測所得的主藥實際含量為30mg/ml，試求其k值、t1/2值和t0.9值。

答：從題中已知：c0=40mg/ml，c=30mg/ml，t=30天。

（1）求k值，用公式k=（2.303×logc0/c）/t

代入：k=（2.303×log40/30）/30=0.0096天-1

（2）求t1/2值，用公式t1/2=0.693/k

代入：t1/2=0.693/0.0096天-1=72.1375天

（3）求t0.9值用公式t0.9=0.105/k

t0.9=0.105/0.0096天-1=10.9375天

質(zhì)量標準——中藥注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則為確保中藥注射劑臨床使用的安全性和制劑質(zhì)量可控性而定。包括異常毒性檢查法，降壓物質(zhì)檢查法，過敏反應(yīng)檢查法，溶血與凝聚檢查法。中藥注射劑可參照本指導(dǎo)原則提供的檢查法進行檢查項目的適用性研究。

檢查限值

檢查限值可按以下各項目內(nèi)容要求進行研究。

1.異常毒性檢查法

⑴按單次給藥毒性試驗法求得中藥注射劑的半數(shù)致死量（LD50）和最低致死量（LD5），并了解其毒性反應(yīng)癥狀。給藥途徑為靜脈注射或其他注射途徑，觀察時間為48小時。

⑵如中藥注射劑靜脈注射（或緩慢注射）每只小鼠0.8ml仍未見死亡或毒性反應(yīng)，可以該劑量作為異常毒性檢查限制。

2.降壓物質(zhì)檢查法

⑴確定供試品對麻醉貓能否引起血壓下降以及降壓值與劑量間的相關(guān)性。

⑵一般根據(jù)臨床用藥劑量估算供試品的劑量限值。

⑶如中藥注射劑靜脈注射2ml/kg劑量未見降壓劑量可以作為給藥限值。

⑷凡有可能產(chǎn)生類組胺樣急性降血壓雜質(zhì)的輸液劑和靜脈注射劑均應(yīng)設(shè)定降壓物質(zhì)檢查。

3.過敏反應(yīng)檢查法

⑴觀測供試品對豚鼠腹腔注射（或皮下注射）和靜脈給藥急性毒性反應(yīng)。

⑵根據(jù)豚鼠毒性反應(yīng)劑量和臨床反應(yīng)劑量確定豚鼠致敏劑量和攻擊劑量。

⑶研究預(yù)試驗應(yīng)取至少9只豚鼠，分3組，三次致敏后，在首次致敏日后14日、21日、28日進行攻擊以確定攻擊反應(yīng)時間。

⑷必要時，預(yù)試驗采用半成品進行致敏和攻擊研究，以確定該注射劑成分和工藝有無致敏的可能性。

4.溶血與凝聚檢查

按溶血和凝聚檢查法觀察供試品原液和稀釋液有無溶血和凝集反應(yīng)、如為陽

性反應(yīng)，應(yīng)測定無反應(yīng)的最小稀釋度，以確定規(guī)定稀釋限值。以上研究確定限值后，至少應(yīng)進行三批以上供試品進行檢查驗證。

異常毒性檢查法

本法系將一定量的供試品溶液注入小鼠體內(nèi)或口服給藥，在規(guī)定的時間內(nèi)觀察小鼠出現(xiàn)的死亡情況，以判定供試品是否符合規(guī)定的一種方法。

供試驗用的小鼠應(yīng)健康合格，體重17～20g，在試驗前及試驗的觀察期內(nèi)，均應(yīng)按正常飼養(yǎng)條件飼養(yǎng)。作過本實驗的小鼠不得重復(fù)使用。

供試品溶液的配制除另有規(guī)定外，用0.9%氯化鈉注射液按各藥品項下規(guī)定的濃度制成供試品溶液。

檢查法除另有規(guī)定外，取上述小鼠5只，按各藥品項下規(guī)定的給藥途徑，每只小鼠分別給予供試品溶液0.5ml.給藥途徑分為以下幾種。

靜脈注射將供試品溶液注入小鼠尾靜脈，應(yīng)在4～5秒勻速注射完畢，規(guī)定緩慢注射的品種可延長至10～30秒。

腹腔注射將供試品溶液注入小鼠腹腔。

皮下注射將供試品溶液注入小鼠腹部或背部兩側(cè)皮下。

口服給藥將供試品溶液通過適宜的導(dǎo)管，灌入小鼠胃中。

結(jié)果判斷除另有規(guī)定外，全部小鼠在給藥后48小時內(nèi)不得有死亡；如有死亡時，應(yīng)另取體重18～19g的小鼠10只復(fù)試，全部小鼠在48小時內(nèi)不得有死亡。

中藥制劑分析的一般程序

中藥制劑分析的一般程序介紹如下：

對中藥制劑的原料進行質(zhì)量分析、對中藥制劑的半成品進行質(zhì)量分析、對中藥制劑的成品進行質(zhì)量分析、對有毒成分進行質(zhì)量控制、對中藥制劑的體內(nèi)代謝過程進行質(zhì)量檢測。

中藥制劑分析的主要目的是評價中藥制劑的質(zhì)量，保證中藥制劑的安全有效，為中藥制劑的研發(fā)、生產(chǎn)和使用提供科學(xué)依據(jù)。中藥制劑是任何藥物供臨床使用之前都必須制成適合于醫(yī)療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱為劑型，例如片劑、注射劑、氣霧劑、丸劑、散劑、膏劑等。

皮膚疾患，一般采用膏藥、軟膏等；某些腔道疾患如痔瘡、瘺管，可用栓劑、條劑、線劑或釘劑等。其次是根據(jù)藥物的性質(zhì)，藥物性質(zhì)不同亦要求制成不同劑型、制劑，以更好地發(fā)揮藥物療效，如處方中含有毒性和刺激性藥物時，則宜制成糊丸、蠟丸、緩釋片等。

遇胃酸易分解失效的藥物成分，宜制成腸溶膠囊或腸溶片劑；某些藥物制成液體制劑不穩(wěn)定時，可制成散劑、片劑、粉針劑或油溶液等。藥物制成劑型、制劑時還要考慮便于服用、攜帶、運輸、貯藏及生產(chǎn)等。

取藥過程：

中藥制劑是指按照醫(yī)師臨床處方所開列的藥物，準確地為患者配制藥劑的操作技術(shù)，通常應(yīng)有審方、計價、調(diào)配、復(fù)核、包裝、發(fā)藥等六個程序。包括湯劑飲片的調(diào)配和湯劑的制備，中成藥制劑的調(diào)配，以及根據(jù)醫(yī)師處方為患者臨時配制其他藥劑等工作。

中藥制劑的一般程序分審方、計價、調(diào)配、復(fù)核、包裝、發(fā)藥等六個程序。審方審方系指藥房審方人員審查醫(yī)師為患者開寫的處方。合格的處方經(jīng)審方人簽字后即可交計價員計價收費對于有疑問或不合格的處方，應(yīng)即與處方醫(yī)師聯(lián)系，問明原因，協(xié)商處理，決不能只憑主觀臆斷。

中藥制劑備案管理辦法

北京市食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《北京市醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實施細則(試行)》，明確了備案范圍、備案申請資質(zhì)、備案流程等內(nèi)容。
《細則》明確了各方責任，強調(diào)醫(yī)療機構(gòu)對傳統(tǒng)中藥制劑的安全、有效、質(zhì)量負總責，應(yīng)嚴格論證制劑立題依據(jù)的科學(xué)性、合理性和必要性，并對其配制的傳統(tǒng)中藥制劑實施全過程質(zhì)量管理，進一步積累臨床使用中的有效性數(shù)據(jù)，嚴格履行不良反應(yīng)報告責任，建立不良反應(yīng)監(jiān)測及風險控制體系。北京市食品藥品監(jiān)管局負責組織實施本市傳統(tǒng)中藥制劑的備案管理及配制、使用的監(jiān)督管理工作。

法律依據(jù)：
《北京市醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實施細則(試行)》醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑(以下簡稱傳統(tǒng)中藥制劑)備案，是指醫(yī)療機構(gòu)按照法定程序、條件和要求，將表明傳統(tǒng)中藥制劑的必要性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性等材料提交藥品監(jiān)督管理部門進行存檔、公開、備查的過程。北京地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑，應(yīng)向北京市食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱市食品藥品監(jiān)管局)備案，取得備案號后方可配制。

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