大批活性化合物的發(fā)現(xiàn)使我國(guó)新藥開發(fā)獲重大進(jìn)展

大批活性化合物的發(fā)現(xiàn)使我國(guó)新藥開發(fā)獲重大進(jìn)展

新華網(wǎng)上海9月7日電（記者張學(xué)全）　隨著高速藥物篩選模型的擴(kuò)建和高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用，我國(guó)新藥篩選取得重大進(jìn)展：大批活性化合物的發(fā)現(xiàn)使我國(guó)新藥開發(fā)邁出具有決定意義的步伐。

據(jù)介紹，化合物活性篩選，是尋找新藥的起點(diǎn)，篩選不到具有活性的化合物，新藥開發(fā)將成為無(wú)源之水。

記者從設(shè)在上海的國(guó)家新藥篩選中心了解到，到目前為止，這個(gè)篩選中心已為全國(guó)22個(gè)省市的藥物研究單位、制藥企業(yè)，以及美國(guó)、韓國(guó)等國(guó)家的有關(guān)企業(yè)提供各類藥用化合物的篩選服務(wù)，篩選3萬(wàn)種化合物和天然植物提取物，累計(jì)篩選超過(guò)60萬(wàn)樣次。通過(guò)這3萬(wàn)種化合物的篩選，從中發(fā)現(xiàn)具有生物活性的有可能成為新藥的化合物3500多種，其中申請(qǐng)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利的已有數(shù)十種，并有一種新發(fā)現(xiàn)的抗菌素和一種免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，還有一批新藥進(jìn)入了臨床前的深入研究。

國(guó)家新藥篩選中心副主任王明偉介紹說(shuō)，依托中科院上海藥物研究所的技術(shù)，國(guó)家新藥篩選中心首次在國(guó)內(nèi)開發(fā)成功高效、靈敏的高通量的篩選模型72種，應(yīng)用自動(dòng)化機(jī)器人系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)信息處理系統(tǒng)，使化合物的日篩選能力超過(guò)２萬(wàn)藥次，效率比國(guó)內(nèi)一般藥物篩選實(shí)驗(yàn)室提高近20倍。這些新藥篩選模型同時(shí)大大提高了尋找活性化合物的準(zhǔn)確率，從而加快了我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物的開發(fā)。

國(guó)家新藥篩選中心還建立了我國(guó)首個(gè)化合物樣品庫(kù)，目前收存的化合物樣品2．5萬(wàn)多種，其中純天然化合物4000多種，采集各種藥用植物3000多種，制備相應(yīng)的植物提取物1萬(wàn)多種。這為充分利用、挖掘我國(guó)的天然藥物資源開發(fā)新藥打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。（完）

藥物篩選的活性實(shí)驗(yàn)

藥物篩選是現(xiàn)代藥物開發(fā)流程中檢驗(yàn)和獲取具有特定生理活性化合物的一個(gè)步驟，系指通過(guò)規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)手段從大量化合物或者新化合物中選擇對(duì)某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的化合物的過(guò)程。藥物篩選的過(guò)程從本質(zhì)上講就是對(duì)化合物進(jìn)行藥理活性實(shí)驗(yàn)的過(guò)程，隨著藥物開發(fā)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)新化合物的生理活性實(shí)驗(yàn)從早期的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楹Y選性實(shí)驗(yàn)，即所謂的藥物篩選。
作為篩選，需要對(duì)不同化合物的生理活性做橫向比較，因此藥物篩選的實(shí)驗(yàn)方案需具有標(biāo)準(zhǔn)化和定量化的特點(diǎn)。隨著組合化學(xué)和計(jì)算化學(xué)的發(fā)展，人們開始有能力在短時(shí)間內(nèi)大規(guī)模合成和分離多種化合物，因而在現(xiàn)代新藥開發(fā)流程中藥物篩選逐漸成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的主要途徑之一。

用藥物安全淺談生物制藥的最新進(jìn)展

生化藥物指紋圖譜研究可行性探討.

生化藥物取材于生物體，含有多肽、多糖、氨基酸的多種活性物質(zhì)，為改善生化藥質(zhì)量控制的不足，制定出能鑒別真?zhèn)?、評(píng)價(jià)優(yōu)劣，監(jiān)控質(zhì)量穩(wěn)定性、均一性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵。方法：經(jīng)研究科學(xué)評(píng)價(jià)的指紋圖譜是目前能有效分析復(fù)雜組分生物藥物的先進(jìn)手段。結(jié)果：通過(guò)對(duì)指紋圖譜基礎(chǔ)性研究，建立科學(xué)的檢測(cè)方法能全面地系統(tǒng)地反映出藥效組分的整體信息。結(jié)論：生化藥物指紋圖譜的是一個(gè)涉及多學(xué)科的系統(tǒng)研究，具有獨(dú)創(chuàng)性和新穎性，對(duì)我國(guó)生化藥物整體水平提高意義重大。 &Mg;R
生化藥物是從生物體或其代謝分泌產(chǎn)物中分離、純化所得的，用于預(yù)防、治療和診斷疾病的生化活性基本物質(zhì)，其中也包括用化學(xué)合成或現(xiàn)代生物技術(shù)制得的這類物質(zhì)，生化藥物重要基本特點(diǎn)，其一，是來(lái)源于生物體。其二，是生物體中的基本生化組成成分。這些生化基本物質(zhì)主要包括；氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、酶及輔酶、多糖、脂質(zhì)、核酸及其降解產(chǎn)物，均具有多種生物活性或生理功能[1～2]。 MAxU7~z5q/
國(guó)外生化藥物的研究開發(fā)比較早，從上世紀(jì)三四十年代發(fā)展到現(xiàn)在，逐漸在向著安全性、規(guī)范化管理，精制純化，高活性明晰成分生物工程手段制備方向發(fā)展。我國(guó)雖然開展生化藥物研究比較晚，但由于我國(guó)是畜牧和飼養(yǎng)業(yè)大國(guó)，生化藥原料作為食用動(dòng)物屠宰加工組成，綜合利用成本比較低，還由于生化藥物易為人體所吸收利用、安全性好、療效卻確切，臨床已應(yīng)用比較廣，國(guó)家非常重視，成立專門主管機(jī)構(gòu)規(guī)劃管理，并給與優(yōu)惠政策扶植，特別是在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)，以及生物技術(shù)的提高，推動(dòng)了生化藥物產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，生化藥物科研和技術(shù)水平提高迅速，發(fā)展迅猛，研究和開發(fā)的生產(chǎn)品種非常繁多，僅在1998年以前，生化藥物就達(dá)幾百多種。但其中存在嚴(yán)重品種重復(fù)、相同品種標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、療效不確切等質(zhì)量問(wèn)題，造成了一些用藥管理的混亂和事故的發(fā)生，國(guó)家藥政主管部門對(duì)藥物的質(zhì)量提高非常重視，對(duì)全國(guó)生化藥品品種在1998年就開始進(jìn)行統(tǒng)一整頓和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范，在2002年已全部完成。在確保安全、有效性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范等方面有了很大提高。包括“注射用胸腺肽”、“腦蛋白水解注射液”“腦苷肌肽注射液”“骨多肽注射液”等近百種生化藥物，目前廣泛地在臨床上使用，效果普遍良好。盡管如此，目前生化藥物在生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面還存在之許多嚴(yán)重的問(wèn)題，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： X"wajkS.
1．存在的問(wèn)題 .ps|d|l-
1.1材料沒(méi)有嚴(yán)格的質(zhì)量控制。 _xVV v4
生化藥物原料其中所取材食用畜禽臟器來(lái)源目前比較混亂。市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)使飼養(yǎng)業(yè)多元化發(fā)展，肉用畜禽的統(tǒng)一屠宰問(wèn)題還很多，常規(guī)簡(jiǎn)單病害、病原體檢疫都很難認(rèn)真做到，出現(xiàn)的事故非常觸目，“放心肉”問(wèn)題已引起國(guó)家高度重視。由此取材的臟器組織的質(zhì)量安全性存在嚴(yán)重隱患。另外肆虐全球的人畜共患疾病“禽流感”“瘋牛病”“SARS”“口蹄疫”也引起國(guó)際的高度重視（4），由于國(guó)家沒(méi)有制定藥用動(dòng)物臟器的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和項(xiàng)目，目前各生化藥品生產(chǎn)廠對(duì)外購(gòu)來(lái)的畜禽臟器，直接加工生產(chǎn)，可以說(shuō)是不進(jìn)行任何檢驗(yàn)檢疫，對(duì)取材的肉用畜禽衛(wèi)生檢疫情況更不進(jìn)行認(rèn)證。另外現(xiàn)在飼養(yǎng)畜禽使用助長(zhǎng)劑、獸藥比較普遍，散養(yǎng)豬、垃圾豬現(xiàn)象也非常常見，由此而產(chǎn)生動(dòng)物體內(nèi)，特別是臟器中的污染物、病原體（5）（6），對(duì)于多直接進(jìn)行體內(nèi)注射的生化藥品構(gòu)成嚴(yán)重污染，安全隱患非常嚴(yán)重。國(guó)家曾責(zé)成中國(guó)藥品生物制品檢定所召開有關(guān)專內(nèi)容研討會(huì)制定相應(yīng)的措施，加以控制此類問(wèn)題。 $;.oyJ
1.2產(chǎn)工藝不規(guī)范。 2PtDVT
目前國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的生化藥物，特別是臟器提取的生化藥物，多數(shù)品種都沒(méi)有嚴(yán)格的原料取材、加工及成品生產(chǎn)工藝規(guī)定。特別是目前原料委托加工和半成品外購(gòu)現(xiàn)象非常普遍，因此很難能確保組分比較復(fù)雜的生化藥物產(chǎn)品的最終質(zhì)量的均一性和可控性。另外在臟器加工、生產(chǎn)過(guò)程中的污染物，如重金屬、有機(jī)溶媒殘留等的監(jiān)控，對(duì)可能存在病原體的滅活等關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)都存在問(wèn)題。也給生化藥安全使用帶來(lái)隱患（1）。 WixD>C
1.3標(biāo)準(zhǔn)可控性不強(qiáng)。 /B2#j"8x
現(xiàn)已升入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)正在執(zhí)行的生化藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，多沒(méi)有完全結(jié)合生化藥的成分組成復(fù)雜的特點(diǎn)，還遵循化學(xué)藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求，雖然借鑒國(guó)外生化藥物（“腦活素”、“愛維治”）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)，但僅是對(duì)主要藥效組分進(jìn)行粗略的定性和定量，多是對(duì)多種成分中的單一組分和單類化合物，如蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖等。例如采用HPLC、SDS-PAGE等方法進(jìn)行蛋白質(zhì)或多肽的的定性鑒別，僅能反映出主要標(biāo)示主要藥效成分等組分的相似性，雖然也增設(shè)有活性指標(biāo)檢測(cè)項(xiàng)，進(jìn)一步驗(yàn)證生物活性，但都特異性不強(qiáng)，不能全面反映出多種有效成分功效特征的量化信息，不能達(dá)到真正意義上鑒別真假、評(píng)價(jià)優(yōu)劣。 }dY<90yY%
特別是來(lái)源于動(dòng)物臟器的生化藥物，例如胸腺肽注射劑品種，組分中具有活性和功能的生化物質(zhì)比較多，藥效組成不是非常明確，往往受到原料、輔料、試劑、工藝等因素的影響，組分會(huì)發(fā)生變化，直接影響臨床療效和毒副反應(yīng)的發(fā)生。只有對(duì)原料的來(lái)源和品質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格控制，并對(duì)原料的工藝進(jìn)行嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化，加強(qiáng)生產(chǎn)工藝的監(jiān)控，半成品的嚴(yán)格檢驗(yàn)，并規(guī)定有特異性、準(zhǔn)確性極高的詳細(xì)、快捷定性、定量檢驗(yàn)項(xiàng)的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才能確保生化藥產(chǎn)品的質(zhì)量安全、有效、可控（3）。 uRK rsen
2.生化藥物質(zhì)量控制的關(guān)鍵是制定出能鑒別真?zhèn)?、評(píng)價(jià)優(yōu)劣，確保質(zhì)量穩(wěn)定性、均一性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 DSmD/4D8
指紋圖譜（Fingerprint Spectrum 或Fingerprint）主要借助現(xiàn)代分析技術(shù)，利用色譜或波譜技術(shù)獲得被檢測(cè)多組分物質(zhì)的特征性圖譜，它是一個(gè)綜合信息的、可量化信息的鑒別手段，目前已廣泛地應(yīng)用于生物化學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)等研究領(lǐng)域。國(guó)外特別將指紋圖譜應(yīng)用植物藥物的標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中，日本、美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等不僅僅將它用于植物藥研究，還作為新藥研究的重要指標(biāo)進(jìn)行評(píng)審。我們國(guó)家對(duì)指紋圖譜的研究也非常重視，作為中藥現(xiàn)代化的重要工作來(lái)進(jìn)行促進(jìn)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，在2002年就明確規(guī)定所有申報(bào)中藥注射劑的注冊(cè)品種，必須申報(bào)相關(guān)的指紋圖譜研究材料，其中包括中藥原料、提取物、產(chǎn)品的三方面圖譜，并且圖譜的相關(guān)性必須進(jìn)行科學(xué)的對(duì)比分析，結(jié)果一致，才有可能進(jìn)行審批（7）。對(duì)中藥質(zhì)量的提高和規(guī)范起到了很大作用，收效顯著，因此國(guó)家從政策和資金上都給與中藥指紋圖譜的大力支持，并作為國(guó)家中藥現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)政策的重要工作加以推進(jìn)。 UNq(
和中藥取材于天然生物資源一樣，生化藥物特別是取材于動(dòng)物臟器的生化藥物，如胸腺肽產(chǎn)品，原料需經(jīng)過(guò)冷凍、提取、水解、純化等加工過(guò)程，所得終產(chǎn)品成分組成比較復(fù)雜，藥理效應(yīng)是所有活性成分綜合作用的結(jié)果，因此比較適合采用能從整體性和模糊性進(jìn)行比較的指紋圖譜方法，來(lái)反映藥物有效成分的特征性，同時(shí)也滿足藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的專屬性、重現(xiàn)性和實(shí)用性的法規(guī)要求。在對(duì)生化藥物原材料取材動(dòng)物嚴(yán)格檢疫、所取臟器經(jīng)病原體檢查確保安全后，對(duì)提取物和半成品、成品采用指紋圖譜的成分相似性的確認(rèn)和監(jiān)控，尤其是對(duì)不同批次、不同廠家的同品種的質(zhì)量監(jiān)控和評(píng)價(jià)，鑒別真?zhèn)魏驮u(píng)判優(yōu)劣指紋圖譜非常適合。另外由于生化藥物生產(chǎn)，主要是原料提取的生產(chǎn)工藝，對(duì)最終成品活性組份組成影響因素非常大。通過(guò)將指紋圖譜納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)，加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特異性和嚴(yán)格性，直接規(guī)范了產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化。能有效地確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。 d@V;XC
到目前為止，國(guó)內(nèi)外生化藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制，還沒(méi)有一種手段能夠全面地綜合地反映出生化藥物復(fù)雜質(zhì)量差異的方法，指紋圖譜在國(guó)外生理學(xué)、病理學(xué)以及動(dòng)物臟器提取物有一些研究（11）（12）（13）。發(fā)達(dá)國(guó)家藥典對(duì)生化藥物質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)中對(duì)指紋圖譜沒(méi)有明確規(guī)定，在生化藥物領(lǐng)域指紋圖譜的研究還是空白。借鑒指紋圖譜在中藥研究過(guò)程中所取得的經(jīng)驗(yàn)，將指紋圖譜的應(yīng)用于生化藥物質(zhì)量研究和規(guī)范質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，從原料提取、中間體加工、成品以及質(zhì)量穩(wěn)定性嚴(yán)格進(jìn)行監(jiān)控，全面確保生化藥品的質(zhì)量。將具有國(guó)際創(chuàng)新性和獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)。還將能為我國(guó)生物化學(xué)藥物的發(fā)展奠定理論基礎(chǔ)。因此生化藥物指紋圖譜的研究和確定是提高我國(guó)生化藥整體水平的關(guān)鍵，也是生化藥物質(zhì)量提升到國(guó)際水平與國(guó)際接軌的重要舉措。 ]TQ)3=
2.1生化藥物指紋圖譜基礎(chǔ)研究工作 sKnXo l
生化藥物指紋圖譜的研究和分析，是涉及分析化學(xué)、生物化學(xué)、生物分離技術(shù)、以及生理學(xué)、藥理學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科交叉和綜合應(yīng)用的研究課題。所涉及研究學(xué)科領(lǐng)域比較廣，需要進(jìn)行的研究工作量比較大,將指紋圖譜應(yīng)用于生化藥物生產(chǎn)的質(zhì)量控制，是一個(gè)涉及許多生產(chǎn)質(zhì)量管理因素問(wèn)題的系統(tǒng)工程。借鑒中藥指紋圖譜研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)生化藥物的指紋圖譜測(cè)定,必須是結(jié)合生化藥物生物化學(xué)和活性的特點(diǎn)，以包含全部藥效組分信息在內(nèi)的整體質(zhì)量特征的檢測(cè)方法，是在生物活性和藥理作用指導(dǎo)下，進(jìn)行的有效成分分析和質(zhì)量特征性研究，不從某個(gè)化學(xué)成分的構(gòu)效關(guān)系和分子藥理學(xué)的研究入手，而是從活性成分群或組的綜合角度考慮，同時(shí)不局限于組成成分表面理化性質(zhì)的研究，而是科學(xué)合理地對(duì)藥效組分特征性進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)定。完善相關(guān)的基礎(chǔ)研究工作是開展生化藥物指紋圖譜的關(guān)鍵和前提。 obm|!

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