抗腫瘤新藥——甲磺酸伊馬替尼

抗腫瘤新藥——甲磺酸伊馬替尼

作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，甲磺酸伊馬替尼（imatinib mes ylate）的上市已經(jīng)博得了國(guó)際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評(píng)：它不僅代表一類作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用，且其開(kāi)發(fā)過(guò)程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑。本文介紹甲磺酸伊馬替尼的有關(guān)情況。

1．開(kāi)發(fā)歷史

甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開(kāi)發(fā)，其化學(xué)名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。

甲磺酸伊馬替尼已在美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療α-干擾素（interferon－alfa）治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟、日本等各主要國(guó)家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請(qǐng)，在國(guó)內(nèi)則于2001年4月4日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2．作用機(jī)制

慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱之為Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過(guò)激發(fā)一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長(zhǎng)。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制Bcr－Ab1陽(yáng)性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。

3．臨床藥動(dòng)學(xué)

甲磺酸伊馬替尼已在總計(jì)500多例健康志愿者和各類慢性骨髓性白血病患者中進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)研究。這些研究表明，甲磺酸伊馬替尼口服后吸收良好，其膠囊制劑的平均絕對(duì)生物利用度為98％，達(dá)到血藥峰值的時(shí)間在2～4小時(shí)間。甲磺酸伊馬替尼及其主要代謝物N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分別約是18和40小時(shí)。甲磺酸伊馬替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，代謝物則主要經(jīng)糞消除。

4.臨床療效

甲磺酸伊馬替尼是依據(jù)其對(duì)費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血病患者進(jìn)行的三項(xiàng)國(guó)際性、開(kāi)放性、非對(duì)照Ⅱ期研究結(jié)果獲得FDA批準(zhǔn)的。此三項(xiàng)研究對(duì)象分別是α-干擾素治療失敗慢性病期患者、加速病期患者和髓細(xì)胞樣胚細(xì)胞危象病期患者。全部患者中約45％為婦女，6％是黑種人。每研究中38－40％患者年齡≥60歲，10－12％患者年齡≥70歲。甲磺酸伊馬替尼已被臨床研究證實(shí)對(duì)上述三類不同病期階段的慢性骨髓性白血病患者均有效。

對(duì)具α-干擾素治療史慢性病期患者

532例此類患者接受甲磺酸伊馬替尼初始劑量400mg／天治療。若患者能夠耐受，則允許提高劑量至600mg/天。依據(jù)早期α-干擾素治療效果，這些患者被分為三個(gè)亞組：不能獲得（6個(gè)月內(nèi)）或已失去完全血液學(xué)響應(yīng)（29％）患者、不能獲得（1年內(nèi)）或已失去主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)（35％）和不能耐受α-干擾素治療（36％）患者。全部患者先前都已接受過(guò)平均為期14個(gè)月的α-干擾素劑量≥25×106國(guó)際單位／周的治療且目前仍均處于慢性病期，他們自確診后的平均時(shí)間為32個(gè)月。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼對(duì)上述三個(gè)亞組患者的作用相似，其完全血液學(xué)響應(yīng)率高達(dá)88％（84.9-90.6％）；主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率為49％（45.1－53.8％），其中完全主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率是30％。

加速病期患者

共有235例加速病期患者參加了此研究，其中77例接受400mg/天、余下158例患者接受600mg/天甲磺酸伊馬替尼的治療。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全部患者的血液學(xué)響應(yīng)率為63％（56.5－69.2％），其中完全血液學(xué)響應(yīng)率是28％、已無(wú)白血病證據(jù)患者比例是11％、恢復(fù)到慢性病期患者比例是24％；主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率為21％（16.2－27.1%），其中完全主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率是14％。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼400和600mg/天組患者的血液學(xué)響應(yīng)率相當(dāng)，但高劑量組患者的主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率更高（分別為16和24％）。

髓細(xì)胞樣胚細(xì)胞危象病期患者

260例髓細(xì)胞樣胚細(xì)胞危象病期患者參加了該研究，其中165例（63％）患者在其加速病期或胚細(xì)胞危家病期時(shí)接受過(guò)化學(xué)療法治療，另95例（37％）患者為無(wú)治療史患者。全部患者中有37例接受400mg／天、余下223例患者接受600mg／天甲磺酸伊馬替尼的治療。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全部患者的血液學(xué)響應(yīng)率為26％（20.9－31.9％），其中完全血液學(xué)響應(yīng)率是4％、已無(wú)白血病證據(jù)患者比例是3%、恢復(fù)到慢性病期患者比例是19％；主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率為13.5％（9.6－18.2％），其中完全主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率是5％。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，無(wú)治療史患者的血液學(xué)響應(yīng)率高于已接受過(guò)化學(xué)療法治療患者（分別為31和19％），高劑量組患者的血液學(xué)響應(yīng)率高于低劑量組患者（分別為29和11％）。

甲磺酸伊馬替尼能夠?qū)嵸|(zhì)性地減少慢性骨髓性白血病患者血液和骨髓中的癌細(xì)胞水平。甲磺酸伊馬替尼使患者產(chǎn)生血液學(xué)響應(yīng)的平均時(shí)間為1個(gè)月，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間則因?qū)Υ蠖鄶?shù)患者的隨訪期尚短而暫不能確定。然而對(duì)胚細(xì)胞危象病期患者，估計(jì)他們的血液學(xué)響應(yīng)平均持續(xù)時(shí)間為約6個(gè)月；對(duì)加速病期患者則預(yù)計(jì)大于6個(gè)月。同樣是隨訪期過(guò)短原因，所有研究的細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)持續(xù)時(shí)間亦都還不能確切界定。

甲磺酸伊馬替尼已經(jīng)上述諸研究確認(rèn)，它對(duì)男、女患者或65歲以上、以下患者的療效均相似。甲磺酸伊馬替尼也已見(jiàn)對(duì)黑種人患者有效。不過(guò)，因參加研究的黑種人太少，故現(xiàn)還難與白種人數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較。

甲磺酸伊馬替尼是通過(guò)血液學(xué)響應(yīng)率和細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)慢性骨髓性白血病患者療效并由此獲得批準(zhǔn)的。所以，目前也暫不能確切了解它是否存在其它臨床益處，包括能否改善疾病相關(guān)綜合征和提高存活率等。甲磺酸伊馬替尼現(xiàn)正在進(jìn)行更大規(guī)模的Ⅲ期對(duì)照研究以回答上述各疑問(wèn)。

5．毒、副反應(yīng)

甲磺酸伊馬替尼的耐受性甚好，其六多副反應(yīng)在程度上也僅屬輕至中度。在臨床研究中，慢性病期、加速病期和胚細(xì)胞危家病期慢性骨髓性白血病患者因不能耐受甲磺酸伊馬替尼副反應(yīng)而中止治療的比例僅分別為1、2和5％。

甲磺酸伊馬替尼的常見(jiàn)副反應(yīng)包括惡性、嘔吐、水腫和肌肉痙攣等。其中水腫最常見(jiàn)于眶周和下肢，然其易于處理。甲磺酸伊馬替尼致患者嚴(yán)重水腫的發(fā)生率約在1-5％間。

甲磺酸伊馬替尼也存在一定的骨髓抑制毒性，由此導(dǎo)致患者發(fā)生中性白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥等。甲磺酸伊馬替后還可致1，1－3.5％患者發(fā)生嚴(yán)重的肝轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素檢查值升高。但申磺酸伊馬善尼的所有副反應(yīng)都可通過(guò)減量或暫停用藥、或以適當(dāng)藥物干預(yù)得到有效控制，臨床管理簡(jiǎn)便而有效。

6.推薦劑量

甲磺酸伊馬替尼已被FDA批準(zhǔn)用于治療處于各種病期階段的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼為口服膠囊制劑，它可以1日1次方式使用，然用藥時(shí)最好與餐同服并隨后飲用一大杯水以求減少胃腸道副反應(yīng)。甲磺酸伊馬替尼用于慢性病期患者的推薦初始劑量為400mg/天，用于加速病期或胚細(xì)胞危象病期患者的推薦劑量為600mg/天。如患者對(duì)上述劑量能夠很好耐受，則還允許分別日增200mg藥物、即使慢性病期和加速病期或胚細(xì)胞危象病期患者的用藥劑量分別提高到600和800mg/天。慢性骨髓性白血病患者應(yīng)盡可能長(zhǎng)期地接受申磺酸伊馬替尼的治療。

7.結(jié)語(yǔ)

甲磺酸伊馬替尼不僅對(duì)慢性骨髓性白血病治療高度有效，而且因急性淋巴細(xì)胞性白血病患者也存在Bcr－Ab1酪氨酸激酶，放它現(xiàn)在亦在進(jìn)行用于急性淋巴細(xì)胞性白血病治療的Ⅲ期研究。另，體外實(shí)驗(yàn)還已顯示，甲磺酸伊馬替尼尚能抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子和原腫瘤基因c－Kit的愛(ài)體酪氨酸激酶并由此抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子和原腫瘤基因c-Kit介導(dǎo)的細(xì)胞性事件，而這些受體酪氨酸激酶則分別參與著神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃腸道基質(zhì)性腫瘤的發(fā)展，所以甲磺酸伊馬替尼現(xiàn)亦正在或計(jì)劃對(duì)上述癌種進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)。其中對(duì)胃腸道基質(zhì)性腫瘤的研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期試驗(yàn)階段，并已見(jiàn)有令人鼓舞的陽(yáng)性結(jié)果。甲磺酸伊馬替尼的用途今后必會(huì)得到有效擴(kuò)展。

食譜和附錄所提供的信息沒(méi)有經(jīng)過(guò)國(guó)家醫(yī)藥監(jiān)督管理局的檢查，不能作為診斷治療或預(yù)防疾病的憑證。

甲磺酸伊馬替尼片的用法用量

治療應(yīng)由對(duì)惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用．并飲一大杯水。通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。不能吞咽藥片的患者(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋(píng)果汁中(100㎎片約用50ml，400㎎約用200ml)。應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)立即服用。Ph+CML患者的治療劑量成人對(duì)慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日，急變期和加速期患者為600㎎／日。對(duì)于WBC]50000／μl的CML患者的一線治療，治療經(jīng)驗(yàn)僅限于曾接受過(guò)羥基脲治療的患者。該治療開(kāi)始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。只要有效，就應(yīng)持續(xù)用藥。沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日，或從600㎎／日增加到800㎎／日：任何時(shí)間出現(xiàn)了疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，治療12個(gè)月未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)和／或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)重新消失。3歲以上兒童及青少年目前國(guó)內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)兒童患者的療效和安全性，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整劑量。本品用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來(lái)自國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù)。依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期260㎎／m[sup]2[/sup](最大劑量：400㎎)、加速期和急變期340㎎／m[sup]2[/sup](最大劑量：600mg)制訂兒童患者的每日推薦劑量．計(jì)算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克．12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整五十毫克。尚無(wú)3歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。Ph+ALL患者的治療劑量對(duì)難治復(fù)發(fā)成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600㎎／日。GIST患者的治療劑量對(duì)不能切除和／或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400㎎／日。在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒(méi)有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400㎎／日增加到600㎎／日或800 ㎎／日。對(duì)于GIST患者，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。對(duì)GIST完全切除術(shù)后成人患者輔助治療的推薦劑量為400 ㎎／日。臨床研究中伊馬替尼用藥時(shí)間為1年。伊馬替尼輔助治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚。HES／CEL患者的用藥劑量本品用于HES／CEL治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。對(duì)于證明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測(cè)證實(shí)未獲得足夠緩解，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100 ㎎／日劑量增至400 ㎎／日。ASM患者的用藥劑量本品用于ASM治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。無(wú)D816V c-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg／日。如果ASM患者的c—Kit突變情況未知或無(wú)法測(cè)得，當(dāng)使用其它療法不能獲得滿意緩解時(shí)，應(yīng)考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg／日進(jìn)行治療。伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多(一種與FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有關(guān)的克隆性血液系統(tǒng)疾病)的ASM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100㎎／日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測(cè)證實(shí)未獲得足夠緩解，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100㎎劑量增至400 ㎎。MDS／MPD患者的用藥劑量本品用于MDS／MPD治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。成人高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS／MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400㎎／日。DFSP患者的治療劑量本品用于DFSP治療推薦劑量主要依據(jù)國(guó)外研究報(bào)道劑量。成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400㎎／日。需要時(shí)劑量可升至每日800㎎。出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，應(yīng)停藥,直到不良反應(yīng)消失,然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。嚴(yán)重肝臟毒性時(shí)劑量的調(diào)整如膽紅素升高]正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高]正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼,直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。以后甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400㎎減少到300㎎,或從600mg減少到400㎎或從800㎎減少至600㎎；兒童和青少年從260㎎／m[sup]2[/sup]減少到200㎎／m[sup]2[/sup]或從340㎎／m[sup]2[/sup]減少到260 ㎎／m[sup]2[/sup]。中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整Ph+CML加速期或急變期，Ph+ALL(起始劑量600㎎／日，或兒童和青少年340㎎／m[sup]2[/sup]／日)：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞[0．5 ×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[10×10[sup]9[/sup]／L),應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)(抽取骨髓或活檢)，如果血細(xì)胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m[sup]2[/sup]／日。如果血細(xì)胞減少持續(xù)2周，則進(jìn)一步減少劑量至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m[sup]2[/sup]／日，如血細(xì)胞減少持續(xù)4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥20×10[sup]9[/sup]／L。再用時(shí)劑量為300㎎／日；或兒童和青少年200㎎／m[sup]2[/sup]／日。CML慢性期及GIST患者(起始劑量400㎎／日或兒童和青少年260㎎／m[sup]2[/sup]／日)：當(dāng)中性粒細(xì)胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75×10[sup]9[/sup]／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400㎎／日或兒喜和青少年260㎎／m[sup]2[/sup]／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(中性粒細(xì)胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L),治療中斷后的重新治療劑量減至300㎎／日或兒童和青少年200㎎／m[sup]2[/sup]／日。HES／CEL(起始劑量為100㎎／日)：當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75 × 10[sup]9[/sup]／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥。可以重新用之前的劑量(即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開(kāi)始給藥。ASM(起始劑量100 ㎎／日)：當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75×10[sup]9[/sup]／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥?？梢灾匦掠弥暗膭┝?即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開(kāi)始給藥。HES／CEL、ASM、MDS／MPD(起始劑量為400㎎／日)：當(dāng)中性粒細(xì)胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L時(shí)應(yīng)停藥,在中性粒細(xì)胞≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75 × 10[sup]9[/sup]／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量400㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L),重新治療劑量應(yīng)減少至300㎎。DFSP(劑量800㎎／日)當(dāng)中性粒細(xì)胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75×10[sup]9[/sup]／L時(shí)才應(yīng)該恢復(fù)用藥,重新治療劑量600㎎／日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞[1.0 × 10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L),重新治療劑量應(yīng)減少至400mg肝功能損害患者的劑量輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400㎎／天。目前尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損害患者(膽紅素]正常范圍的3倍)使用劑量為400㎎／天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后,再使用本品。腎功能衰竭患者的劑量伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個(gè)原因,預(yù)計(jì)對(duì)腎功能損害患者的全身清除率沒(méi)有減少。然而，對(duì)嚴(yán)重腎功能損害的患者仍需特別注意。老年患者的劑量對(duì)老年患者沒(méi)有特別的調(diào)整劑量。

甲磺酸伊馬替尼膠囊的藥理毒理

作用機(jī)制／藥效學(xué)特性伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr－Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph＋）的慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF），c－Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由FDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過(guò)不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。慢性髓性白血病臨床研究對(duì)費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細(xì)胞危象）、加速期和經(jīng)α－干擾素治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三組開(kāi)放、非對(duì)照性的Ⅱ期臨床研究。在一項(xiàng)大規(guī)模、開(kāi)放、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，病人為新診斷的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性白血?。ㄙM(fèi)城+CML）。對(duì)兒童和青少年的治療在兩項(xiàng)Ⅰ期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中，38％－40％患者的年齡≥60歲，10～12％≥70歲。新診斷的慢性期：一項(xiàng)在之前6個(gè)月內(nèi)首次診斷為CML的1106名患者入組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克／天和α－干擾素（INF）5百萬(wàn)IU／m[sup]2[/sup]／天＋阿糖胞苷（Ara－C）20毫克／m[sup]2[/sup]／天（10天／月）的療效。80％的病人在服用試驗(yàn)藥物前曾接受羥基脲的治療在試驗(yàn)的最初6個(gè)月，50％服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75％服用IFN Ara－C的病人也同時(shí)繼續(xù)服用羥基脲（平均分別為15和30天）。在12個(gè)月后的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN－Ara－C組的完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）分別為94.4％和54.6％，主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為82.6％和20.3％，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)為67.8％和7.4％。采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT－ERM問(wèn)卷評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評(píng)分均高于IFN－Ara－C組， 生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明， 接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。α-干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克每日一次）60％的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，42％獲得了完全緩解，93％獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。加速期：（235例其中63％患者在加速期已接受過(guò)其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。結(jié)果70％患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)28％患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)25％患者獲得主要的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（即分裂中費(fèi)城染色體陽(yáng)性細(xì)胞減少到＜35％）18％獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析發(fā)現(xiàn)400毫克和600毫克劑量組之間無(wú)明顯差異，但600毫克劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。本研究中，600毫克劑量組的疾病出現(xiàn)進(jìn)展所需的時(shí)間明顯不同。急變期（髓性原始細(xì)胞危象）：（260例95例［37％］在進(jìn)入加速期或急變期后均已接受過(guò)化療，另165例［63％］此前未接受過(guò)化療。223例開(kāi)始治療的劑量為600毫克，每日一次）。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，31％獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)（未接受過(guò)治療患者為36％，經(jīng)過(guò)治療的患者為22％），15％患者觀察到相應(yīng)的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，未接受和接受過(guò)治療的患者的中位存活時(shí)間分別為7.7和4.7個(gè)月。兒童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急變期或費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性白血?。?6人）共31名兒童患者入組—項(xiàng)劑量逐漸增大的Ⅰ期試驗(yàn)，其中28％的CML患者年齡在2－12歲，50％在12－18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）、340毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝11）、440毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝8），（=1、）和570毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML病人中，7人（54％）獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，4人（31％）獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，其相當(dāng)于85％的主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率，另有8名患兒（3名CML，4名急性白血?。┻M(jìn)行另一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)，3人接受的劑量為173－200毫克／m[sup]2[/sup]／天，4人接受的劑量約為260毫克／m[sup]2[/sup]／天，1人接受360毫克／m[sup]2[/sup]／天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比，總共39名兒童中沒(méi)有特別的安全性問(wèn)題。胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的臨床研究對(duì)不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）病人進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多國(guó)家參加的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，共入選147例病人并隨機(jī)接受口服伊馬替尼400毫克或600毫克治療每日一次平均治療6－12個(gè)月（不超過(guò)24個(gè)月）。這些病人的年齡在18－83歲范圍內(nèi)，病理診斷為C－Kit－陽(yáng)性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST），且不能手術(shù)切除和／或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。400毫克組的緩解率為37％，600毫克組為43.2％，沒(méi)有完全緩解病例。截止到平均隨訪7個(gè)月（7天－13個(gè)月）時(shí)，對(duì)所有緩解的病人未出現(xiàn)病情進(jìn)展。

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