葡萄球菌的耐藥特點(diǎn)及抗菌藥物的應(yīng)用

葡萄球菌的耐藥特點(diǎn)及抗菌藥物的應(yīng)用

隨著人們大量使用抗菌藥物，細(xì)菌的耐藥率也不斷上升。葡萄球菌是臨床常見的致病菌，也是主要的醫(yī)院感染菌之一，其中金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最常見的致病葡萄球菌。現(xiàn)在，臨床分離的金黃色葡萄球菌90％對青霉素耐藥；耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的分離率也很高。筆者通過對耐藥葡萄球菌的耐藥性、耐藥機(jī)制及抗菌藥物的應(yīng)用對策進(jìn)行綜述，為臨床同行合理使用抗菌藥物提供參考。

細(xì)菌的耐藥機(jī)制

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對所有的β－內(nèi)酰胺類藥物，包括含酶抑制劑和碳青霉烯類藥物耐藥，并常對氟喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和四環(huán)素耐藥。其耐藥機(jī)制主要是因?yàn)镸RSA多了1個(gè)青霉素結(jié)合蛋白PBP2α。MRSA所特有的PBP2α不但與β－內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低，而且具有其他高親合力青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的功能。當(dāng)其他PBPs，被β－內(nèi)酰胺類抗生素抑制而不能發(fā)揮作用時(shí)，PBP2α可替代它們完成細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而使細(xì)菌得以生存。從基因水平看，PBP2α是染色體上的mecＡ基因，它決定MRSA對β－內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性，且可被β－內(nèi)酰胺酶調(diào)節(jié)基因系統(tǒng)調(diào)節(jié)，但其耐藥水平的高低則受染色體上的輔助基因調(diào)控。耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS），包括耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，與MRSA的耐藥性及耐藥機(jī)制相似。在MRCNS中，MRSE耐藥菌居首位，其次為耳葡萄球菌和溶血葡萄球菌。許多藥敏試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證明，上述耐藥菌對萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧均敏感。此外，體外藥敏試驗(yàn)雖然顯示利福平也具有良好的抑菌率，但臨床療效不甚滿意。

對糖肽類敏感的金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)變?yōu)椴幻舾械臋C(jī)制

由于糖肽類抗生素的廣泛使用，1997年日本在世界上首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)了在上述耐藥的金黃色葡萄球菌中，對萬古霉素敏感的金黃色葡萄球菌。為了在耐藥金黃色葡萄球菌感染時(shí)，準(zhǔn)確而有效地應(yīng)用萬古霉素，我們首先就應(yīng)了解金黃色葡萄球菌對糖肽類藥物敏感性降低的機(jī)制，以防止因?yàn)殄e(cuò)誤地濫用萬古霉素而出現(xiàn)完全耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（GRSA）。國外有專家經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為：出現(xiàn)GRSA是由于，原本對糖肽類抗生素敏感的金黃色葡萄球菌（GISA）細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞壁中的未?；被嵩黾?，使其結(jié)合萬古霉素能力增加，阻礙了萬古霉素進(jìn)入胞質(zhì)活性部位，從而逃避了萬古霉素的作用，細(xì)菌因此而仍就能夠緩慢生長。這些GISA就轉(zhuǎn)變?yōu)镚RSA，專家因此而提出了“藥物捕獲”的耐藥機(jī)制。國外還有專家，在實(shí)驗(yàn)室用萬古霉素平板篩選對萬古霉素耐藥性越來越高的菌落時(shí)發(fā)現(xiàn)，GRSA菌株的PBP2α量明顯比MRSA增多。他們由此推測，GISA菌株上增加的PBP2α能與萬古霉素競爭結(jié)合肽聚糖前體的靶位，從而抑制萬古霉素活性。

對金黃色葡萄球菌感染的抗生素臨床應(yīng)用

在臨床上，GISA感染可選用萬古霉素與其他抗生素聯(lián)合治療，如利福平、阿米卡星或第4代氟喹諾酮類抗菌藥物。近年來，醫(yī)學(xué)界對糖肽類抗生素與β－內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用的研究較多。國外有專家研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素加氨芐西林－舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用，能增高對GISA的抗菌活性。目前，人們對糖肽類抗生素與β－內(nèi)酰胺類抗生素協(xié)同作用機(jī)制還不十分清楚，推測可能與它們分別作用于細(xì)胞壁生物合成的不同環(huán)節(jié)有關(guān)。但是，需要注意的是兩者聯(lián)用對MRSA無協(xié)同作用。國外有專家通過實(shí)驗(yàn)室測定，確定了4種新型抗生素對GISA菌株有殺滅作用。它們是：LY333328（一種新的糖肽類抗生素）、達(dá)福普?。樟Γㄦ滉柧仡悾?、Linezolid及SCH227899。然而，盡管這四種新型抗生素對GISA有一定的殺菌作用，但其在臨床有效性和安全性方面尚待科學(xué)的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。

目前，國內(nèi)尚無GRSA感染的報(bào)道，因此預(yù)防其發(fā)生顯得尤為重要，這就需要我們醫(yī)生能夠合理使用萬古霉素。在臨床上，萬古霉素的使用應(yīng)局限于：由耐β－內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染；對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生嚴(yán)重過敏的患者；因抗生素應(yīng)用引起相關(guān)結(jié)腸炎選用甲硝唑又失敗時(shí)。在下列情況中，對萬古霉素可選用，但要特別限制使用：外科預(yù)防，僅用于對β－內(nèi)酰胺類抗生素嚴(yán)重過敏者；中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)熱時(shí)的經(jīng)驗(yàn)療法；僅用作初期有證據(jù)為革蘭氏陽性菌引起的感染；預(yù)防導(dǎo)管寄生菌或耐甲氧西林葡萄球菌寄生菌。

耐藥葡萄球菌所致感染是臨床治療的棘手問題，而抗生素的不合理使用是耐藥菌產(chǎn)生的重要因素。因此，了解細(xì)菌耐藥特點(diǎn)并根據(jù)藥敏結(jié)果合理地使用抗生素，對于提高耐藥菌所致感染的治愈率及防止新的耐藥菌產(chǎn)生及流行有重要意義。

臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師輔導(dǎo)精華：金黃色葡萄球菌肺炎

金黃色葡萄球菌肺炎（staph ylococcus aureus pneumonia）是由金黃色葡萄球菌（一般為凝固酶陽性）所致的肺炎。由于濫用抗生素，抗藥性金黃色葡萄球菌的菌株明顯增加，金黃色葡萄球菌感染也見增多。本病大多并發(fā)于葡萄球菌敗血癥，多見于幼嬰及新生兒，年長兒也可發(fā)生。以冬、春兩季上呼吸道感染發(fā)病率較高的季節(jié)多見。常在醫(yī)院內(nèi)或嬰兒室內(nèi)發(fā)生交叉感染引起流行。該疾病的病因：

金黃色葡萄球菌在自然界中無處不在，空氣、水、灰塵及人和動(dòng)物的排泄物中都可找到。因而，食品受其污染的機(jī)會很多。

金黃色葡萄球菌多見于春夏季。中毒食品種類多，如奶、肉、蛋、魚及其制品。此外，剩飯、油煎蛋、糯米糕及涼粉等引起的中毒事件也有報(bào)道。上呼吸道感染患者鼻腔帶菌率83%，所以人畜化膿性感染部位常成為污染源。

一般說，金黃色葡萄球菌可通過以下途徑污染食品：食品加工人員、炊事員或銷售人員帶菌，造成食品污染；食品在加工前本身帶菌，或在加工過程中受到了污染，產(chǎn)生了腸毒素，引起食物中毒；熟食制品包裝不嚴(yán)，運(yùn)輸過程受到污染；奶?；蓟撔匀橄傺谆蚯菪缶植炕摃r(shí)，對肉體其他部位的污染。

金黃色葡萄球菌是人類化膿感染中最常見的病原菌，致病力強(qiáng)弱主要取決于其產(chǎn)生的毒素和侵襲性酶。其產(chǎn)生的毒素和酶具有溶血、壞死、殺白細(xì)胞及血管經(jīng)暖等作用，是化膿性感染的主要原因。

一、臨床表現(xiàn)

1.表現(xiàn)

⑴原發(fā)性：常見于流感、麻疹及抗菌素選用過程中，以發(fā)熱、咳嗽、咳膿血痰、胸痛為主要癥狀，肺內(nèi)可見單個(gè)或多個(gè)膿腫灶。

⑵繼發(fā)性：又稱血源性，發(fā)病較慢，臨床上以高熱，、寒戰(zhàn)、呼吸困難等敗血癥癥狀為突出表現(xiàn)，重癥右有神志障礙、呼吸衰竭和休克；肺內(nèi)為多發(fā)性小膿腫，皮膚及其他部位可見原發(fā)性化膿病灶。

葡萄球菌性肺炎盡管來勢兇猛，但有些病情并不嚴(yán)重。個(gè)別病程較為緩慢，有時(shí)形成慢性肺炎或慢性肺膿腫。臨床癥狀與肺炎球菌性肺炎的臨床癥狀相似。葡萄球菌性肺炎的特點(diǎn)是容易引起反復(fù)寒戰(zhàn)。組織壞死伴膿腫形成和肺囊腫(大多見于嬰幼兒)；病情急且有明顯衰竭。膿胸較常見。金黃色葡萄球菌主要存在于胸廓切開后的膿胸或胸壁外傷后血胸使用引流的膿胸中。

2.診斷：根據(jù)全身毒血癥狀，咳嗽、膿血痰，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、中性粒細(xì)胞比例增加、核左移并有中毒顆粒和X線表現(xiàn)，可作出初步診斷。細(xì)菌學(xué)檢查是確診的依據(jù)，可行痰、胸腔積液、血和肺穿刺物培養(yǎng)。

3.并發(fā)癥：嚴(yán)重且可能導(dǎo)致死亡的并發(fā)癥為進(jìn)展性肺炎，有時(shí)伴有成人呼吸窘迫綜合征和/或膿毒性休克。胸部X線檢查可發(fā)現(xiàn)約25%的病人有胸膜滲出，且僅1%左右的病人有膿胸。有些病人產(chǎn)生病變鄰近部位的感染(如膿胸或化膿性心包炎)。菌血癥可造成肺以外的感染病灶，包括膿毒性關(guān)節(jié)炎，心內(nèi)膜炎，腦膜炎及(腹水病人)。有些病人出現(xiàn)肺部重復(fù)感染，表現(xiàn)為在治療過程中，暫時(shí)改善之后又出現(xiàn)發(fā)熱和新的肺浸潤而致病情惡化。

二、醫(yī)技檢查

1.病人咳出痰液中發(fā)現(xiàn)有金黃色葡萄球菌可懷疑本病，確定診斷要從血液培養(yǎng)，膿胸的膿液或氣管或胸腔抽出物中發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌。金黃色葡萄球菌與肺炎球菌不同，較易培養(yǎng)，因此假陰性不多見。最常見的X線異常為支氣管肺炎伴或不伴膿腫形成或胸腔積液；大葉性實(shí)變不多見。肺氣囊強(qiáng)烈提示為葡萄球菌感染。栓塞性葡萄球菌性肺炎的特征是在不相鄰的部位有多發(fā)性浸潤，浸潤易形成空洞，這些現(xiàn)象表示病因來源于血管內(nèi)(如右側(cè)心內(nèi)膜炎或膿毒性血栓性靜脈炎)。

2.X線檢查：原發(fā)性可見肺內(nèi)模糊或濃密陰影，內(nèi)有透亮。繼發(fā)性表現(xiàn)為兩肺散在結(jié)節(jié)狀陰影及多個(gè)空洞。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，可達(dá)20～50×10/L，并有中毒顆粒。痰培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌。

三、診斷依據(jù)

1.新生兒及嬰幼兒多見，常發(fā)生于有葡萄球菌皮膚感染（如膿皰、小癤腫、瞼緣炎等）及上呼吸道感染之后，亦可并發(fā)于金黃色葡萄球菌敗血癥或長期應(yīng)用廣譜抗生素之后。

2.發(fā)熱不規(guī)則，多為弛張熱，除肺部體征外，全身中毒癥狀嚴(yán)重，精神萎靡，煩躁，少數(shù)可出現(xiàn)中毒性休克，部分患兒可出現(xiàn)猩紅熱或麻疹樣皮炎。

3.除肺炎體征外，常并發(fā)膿胸、膿氣胸，伴有相應(yīng)的體征。

4.血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)皆明顯增多，并可見中毒顆粒，病情嚴(yán)重者白細(xì)胞計(jì)數(shù)可減少，但中性粒細(xì)胞仍高。痰、胸水和血培養(yǎng)可有葡萄球菌生長。

5.胸部X線檢查：表現(xiàn)不一，可呈片狀浸潤，或蜂窩狀改變，可并發(fā)肺大泡、肺膿腫、化膿性胸膜炎、氣胸、膿氣胸等。

四、容易誤診的疾病

應(yīng)與下列疾病相鑒別：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎桿菌肺炎，原發(fā)性肺結(jié)核伴空洞形成或干酪性肺炎，氣管異物繼發(fā)肺膿腫及橫膈疝等。X線上表現(xiàn)的特點(diǎn)，如肺膿腫、大泡性肺氣腫及膿胸或膿氣胸等存在都可做為金葡肺炎診斷的根據(jù)；但須與其它細(xì)菌性肺炎所引起的膿胸及膿氣胸鑒別。因而病原學(xué)診斷十分重要，

五、治療原則

1.加強(qiáng)支持療法，有原發(fā)感染灶者盡早清除。

2.抗菌素治療：應(yīng)早期、聯(lián)合、長療程，選用青霉素G或萬古霉素；對耐青霉的金葡菌可選用苯唑青霉素、頭孢菌素類，或與新一代喹諾酮類抗菌素合用。抗菌藥物至少用4周以上。

3.大多數(shù)金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，且對甲氧西林的耐藥性正在增加。一般主張用一種能抗青霉素酶的青霉素(如苯唑西林或萘夫西林2g，靜脈注射，每4～6小時(shí)1次。另一類主要藥物是頭孢菌素：常用的為頭孢噻吩或頭孢孟多2g，靜脈注射，每4～6小時(shí)1次，頭孢唑啉0.5～1.0g，靜脈注射，每8小時(shí)1次，或頭孢呋辛750mg，靜脈注射，每6～8小時(shí)1次、第三代頭孢菌素的效果不如第一代或第二代制劑、林可霉素600mg靜脈注射，每6～8小時(shí)1次對90%～95%菌株有效。

4.治愈標(biāo)準(zhǔn)

⑴精神、食欲正常，體溫穩(wěn)定在正常范圍。

⑵咳嗽、氣急、發(fā)紺消失，肺部羅音消失，膿胸、膿氣胸體征亦消失。

⑶X線檢查病灶基本消失。

5.好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)

⑴精神、食欲好轉(zhuǎn)，體溫正常。

⑵咳嗽、氣急、發(fā)紺及肺部體征消失。

⑶X線檢查病灶部分吸收。

六、預(yù)防

1.防止金黃色葡萄球菌污染食品：防止帶菌人群對各種食物的污染：定期對生產(chǎn)加工人員進(jìn)行健康檢查，患局部化膿性感染(如疥瘡、手指化膿等)、上呼吸道感染(如鼻竇炎、化膿性肺炎、口腔疾病等)的人員要暫時(shí)停止其工作或調(diào)換崗位。

對肉制品加工廠，患局部化膿感染的禽、畜尸體應(yīng)除去病變部位，經(jīng)高溫或其他適當(dāng)方式處理后進(jìn)行加工生產(chǎn)。

2.防止金黃色葡萄球菌腸毒素的生成：應(yīng)在低溫和通風(fēng)良好的條件下貯藏食物，以防腸毒素形成；在氣溫高的春夏季，食物置冷藏或通風(fēng)陰涼地方也不應(yīng)超過6小時(shí)，并且食用前要徹底加熱。

有金黃色葡萄球菌感染者，可選用：紅霉素、新型青霉素、慶大霉素、萬古霉素或先鋒霉素Ⅵ治療。

如何做到抗生素類藥物的合理應(yīng)用

1 抗生素的選擇

1.1 要掌握不同抗生素的抗菌譜，各種抗生素都有不同的作用特點(diǎn)，因此所選藥物的抗菌譜務(wù)必使其與所感染的微生物相適應(yīng)。如青霉素的抗菌譜，主要包括一些球菌和革蘭氏陽性桿菌。鏈球菌是引起上呼吸道感染的重要病原菌，它對青霉素保持敏感，此類感染臨床上宜首選青霉素，不能用青霉素的宜選擇紅霉素或第一代頭孢菌素，而不宜用慶大霉素等氨基糖苷類抗生素，因?yàn)殒溓蚓鷮Π被擒疹惪股爻２幻舾校蚨鵁o效。頭孢菌素為廣譜抗生素，但一、二、三代頭孢菌素的抗菌作用各有特點(diǎn)。對金黃色葡萄球菌，一代頭孢菌素作用最強(qiáng)、二代頭孢菌素次之、三代頭孢菌素較弱。但對陽性桿菌的作用則三代頭孢菌素明顯超過二代與一代頭孢菌素。因此金葡萄球菌感染不能首選三代頭孢菌素，應(yīng)選用一代的頭孢氨基或頭孢拉定。不確定的復(fù)雜性細(xì)菌感染還是考慮首推頭孢克?膠囊。
1.2 根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素 致病菌對抗生素的敏感度不是固定不變的，一些易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌如金葡萄球菌、綠膿桿菌、腸桿菌屬等近年多報(bào)道對不少常用抗生素耐藥增高。有報(bào)道說有些地區(qū)金葡萄菌對紅霉素的耐藥率達(dá)60%-70%，因而紅霉素不能作為金葡萄感染的有效藥；羧芐青霉素、磺芐青霉素等抗綠膿桿菌作用，也因細(xì)菌的敏感度下降而被酰脲類青霉素(如苯唑青霉素、氧哌嗪青霉素等)所取代。各種致病菌對不同抗菌藥的敏感性不同，相同菌種不同菌株對同一種抗生素的敏感度也有差異，因此借助于正確的藥敏結(jié)果，幫助臨床醫(yī)師正確選用抗菌藥物，增加臨床感染治療效果及成功率。
1.3 根據(jù)感染疾病的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素 重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)、血藥濃度較高的抗生素。如早期金葡菌敗血癥，頭孢噻吩與頭孢唑啉都有效，但病程較長者并已引起深部感染的金葡菌敗血癥，頭孢唑啉的抗感染療效明顯優(yōu)于頭孢噻吩。因?yàn)轭^孢唑啉血濃度與組織濃度均比頭孢噻吩高，其半衰期也較長，因此感染部位可達(dá)到較高濃度，所以深部感染時(shí)應(yīng)選用頭孢唑啉。酰脲類青霉素不僅具有強(qiáng)大抗鏈球菌與綠膿桿菌的作用，還具在血濃度、組織濃度較高，膜穿透力較強(qiáng)等臨床藥理特點(diǎn)，因此對鏈球菌屬、綠膿桿菌引起的肺部感染、腎盂腎炎、惡急性細(xì)菌性心內(nèi)膜類等有效好的療效。
1.4 根據(jù)各種藥物的吸收、分布、排泄等特點(diǎn)選擇抗生素 抗菌藥物在體內(nèi)存在著吸收、分布及排泄過程，某些藥物尚可在體內(nèi)代謝。
1.4.1 吸收過程 不同抗菌藥物的吸收程度和速率各不相同，一般口服1-2小時(shí)，肌注后0.5-1小時(shí)藥物吸收入血，血藥濃度達(dá)到峰值?？诜蛰^完全的抗生素有氯霉素、氯潔霉素、林可霉素、頭孢立新、阿莫西林、利福平、強(qiáng)力霉素等，口服后一般均可吸引給藥量的80%-90%；青霉素類易被胃酸破壞，口服氨基青霉素、苯唑青霉素類可被胃酸破壞，口服后只吸收給藥量的30%-40%；氨基糖苷類，頭孢菌素類的大多數(shù)品種、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B，口服后均吸引甚少，約為給藥量的0.5%-3%。由于各類藥物的吸收過程的差異，在治療輕、中度感染時(shí)，可選用病原菌對其敏感、口服易吸收的抗生素，而對較重的感染宜采用靜脈給藥方式，避免口服或肌注時(shí)多種因素對其吸收的影響。
1.4.2 分布 進(jìn)入血液循環(huán)的抗菌藥物，呈游離狀態(tài)者，其分子小，可迅速分布至各組織和體液中，到達(dá)感染部位。不同的抗菌藥物其分布特點(diǎn)亦不同。氯潔霉素、潔霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹諾酮類中的某些品種在骨組織中可達(dá)較高濃度。在治療骨感染時(shí)可選用上述骨濃度高的抗菌藥物。前列腺組織中抗菌藥物濃度大多較低，但紅霉素、磺胺甲基異?唑、甲氧芐胺嘧啶、四環(huán)素、氟喹諾酮類在前列腺液和前列腺組織中可達(dá)有效濃度。腦脊液藥物濃度可達(dá)血藥濃度較低，但有些藥物對血腦屏障的穿透性好，在腦膜炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50%-100%，如氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異煙肼、5-氟脲嘧啶、甲硝唑等均屬此類；苯唑青霉素、頭孢立新、紅霉素、多粘菌素、馬萬古霉素、兩性霉素B等對血腦屏障穿透性則較差。兩性霉素B用于治療真菌性腦膜炎時(shí)可輔以該藥鞘內(nèi)注射?？咕幦碛盟幒蠓植贾翝{膜腔和關(guān)節(jié)腔中，局部藥物濃度可達(dá)血濃度的50%―100%，除個(gè)別情況外，一般不需要局部腔內(nèi)注藥。抗菌藥物可穿透血―胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，透過胎盤較多的抗菌藥物有氨芐青霉素、羧芐青霉素、氯霉素、呋喃妥因、青霉素G、磺胺類、四環(huán)素類，此類藥物致胎兒血清濃度與母體血清濃度之比率達(dá)50%―100%；慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素的上述比率達(dá)58%左右，頭孢菌素、氯潔霉素、多粘菌素E、苯唑青霉素等為10%―15%；紅霉素在10%以下。妊娠期應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時(shí)，可損及胎兒第八對顱神經(jīng)，發(fā)生先天性耳聾，四環(huán)素類可致乳齒及骨骼發(fā)育受損，因此妊娠期要避免應(yīng)用有損胎兒的抗菌藥物。

1.4.3 排泄 大多數(shù)抗菌藥物從腎臟排泄，尿藥濃度可達(dá)血藥濃度的十至數(shù)百倍，甚至更高，下尿路感染時(shí)多種抗菌藥物均可應(yīng)用，雖可選擇毒性小、使用方便、價(jià)格便宜的磺胺類、呋喃類、喹諾酮類等，但我們應(yīng)考慮腎功能不全時(shí)禁用或慎用，最好建議患者使用阿奇霉素，克拉霉素或羅紅霉素等。
林可霉素、利福平、頭孢唑酮、頭孢三嗪等主要或部分由肝膽系統(tǒng)排出體外，因此膽汁濃度高，可達(dá)血濃度的數(shù)倍或數(shù)十倍；氨基糖苷類和廣譜青霉素類如氨芐青霉素、氧哌嗪青霉素等在膽汁中亦可達(dá)一定濃度；但氯霉素、多粘菌素的膽汁濃度低，故該類藥物不宜作膽系感染的首選藥物，必要時(shí)氯霉素可作為聯(lián)合用藥。病情較重的膽系感染，可選擇廣譜青霉素類與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用，也可選擇頭孢菌素類。除口服不吸收的抗菌藥物外，大多數(shù)抗菌藥的糞濃度較尿濃度低。某些由肝膽系統(tǒng)排泄，經(jīng)肝腸循環(huán)的藥物如紅霉素、四環(huán)素、利福平等在糞中排泄?jié)舛容^高，約達(dá)50-600μg/g。我們就考慮肝功能不全時(shí)禁用或慎用，最好建議患者使用頭孢克 之類的。
1.4.4 代謝 部分抗菌藥物可在體內(nèi)代謝，如氯霉素在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失去抗菌活性；頭孢噻吩在體內(nèi)代謝生成去乙酰頭孢噻 與藥物原型共同存在于體內(nèi)，去乙酰頭孢噻?亦具抗菌活性，但較原藥低。
2 抗生素的合理應(yīng)用 在臨床上需要使用抗生素治療疾病、控制感染時(shí)要掌握以下幾個(gè)原則。
2.1 嚴(yán)格掌握用藥指征和適應(yīng)癥，絕不能濫用抗生素 單純病毒感染性疾病及非細(xì)菌性發(fā)熱應(yīng)視為抗生素使用的禁忌征。如能檢出細(xì)菌最好做藥敏試驗(yàn)，選用最敏感的抗生素。
2.2 嚴(yán)格控制新品種和昂貴抗生素的應(yīng)用 濫用昂貴新品種抗生素，會加速耐藥菌的產(chǎn)生，同時(shí)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在臨床工作中能用一線抗生素可以解決的問題，就不要使用二線、三線抗生素，更不能因患者或家屬的要求而放棄用藥原則，遷就患者，只有根據(jù)臨床實(shí)際需要，其它抗生素?zé)o法控制感染時(shí)才考慮使用新品種或昂貴抗生素。
2.3 應(yīng)用抗生素不能盲目頻繁更換 臨床工作中，如使用經(jīng)過選擇的抗生素療效不好時(shí)，要全面分析考慮是否藥物劑量不足，用藥時(shí)間短、給藥途徑不當(dāng)，抗生素選擇不合理、全身免疫功能等因素。
2.4 預(yù)防性用藥必須嚴(yán)格控制 抗生素不等同于消炎藥，它不直接對炎癥發(fā)揮作用，而是針對引起炎癥的微生物起到殺滅的作用，它僅適用于由細(xì)菌和部分其它微生物引起的炎癥，對病毒性感冒、麻疹、腮腺炎、傷風(fēng)流感等患者給予抗生素預(yù)防或治療有害無益，它沒有預(yù)防感染的作用，相反，長期預(yù)防性應(yīng)用此類藥物會引起細(xì)菌耐藥，不論病情需要與否都使用抗生素來提高保險(xiǎn)系數(shù)、作為“萬能藥”使用的做法是不可取的。
2.5 合理停用或換用抗生素 在臨床上一般而言抗生素以用到體溫正常、血象正常、臨床癥狀消退后72-96h為宜，重癥感染可以適當(dāng)延長，若抗生素療效不佳，急性感染可以于48-72h后考慮換用抗生素。
2.6 注意聯(lián)合用藥的合理性 聯(lián)合用藥要有可靠的依據(jù)。它的指征是：病情特別嚴(yán)重，如敗血癥，數(shù)種細(xì)菌合并感染，單用一種抗生素不能控制或者單用一種抗生素使血藥濃度太大，患者不能耐受其不良反應(yīng)，加用另一種抗生素可減少該藥的劑量，以達(dá)到同樣的療效，還可減少耐藥菌株產(chǎn)生，防止或推遲耐藥性的發(fā)生。
2.7 防止二重感染及耐藥菌的產(chǎn)生 在臨床上應(yīng)用抗生素劑量較大，療程較長時(shí)容易發(fā)生二重感染。為了減少該現(xiàn)象的發(fā)生，在使用廣譜抗生素時(shí)，應(yīng)密切觀察口腔粘膜的變化，定期檢測大小便，痰的性狀，若有可疑真菌感染者，應(yīng)該立即停用抗生素并予以相應(yīng)的治療。因此，為了防止耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，而在治療開始應(yīng)該給予足量，投滿療程，以防止耐藥菌的產(chǎn)生。
2.8 盡量避免皮膚粘膜等局部應(yīng)用抗生素 經(jīng)臨床實(shí)踐證明，抗生素局部應(yīng)用容易發(fā)生過敏反應(yīng)，也易引起耐藥菌株產(chǎn)生，而且易誘發(fā)這些抗菌藥物日后發(fā)生全身反應(yīng)。
2.9 抗菌藥物流通環(huán)節(jié)必須嚴(yán)格處方藥管理制度，必須憑醫(yī)師處方購買，憑醫(yī)囑或駐店藥師指導(dǎo)下使用，不能同非處方藥一樣隨意購買使用。
2.10 個(gè)體差異 要全面考慮個(gè)體因素及藥物療效與毒性反應(yīng)作出合理的個(gè)體化治療方案。如青霉素族的變態(tài)反應(yīng)史、特別是過敏性休克，此類患者作青霉素皮試時(shí)應(yīng)特別慎重，頭孢菌素類藥物同樣也要慎重；對老年人、新生兒、兒童等一些特殊人群，腎功能隨年齡而變動(dòng)，故主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物(如氨基糖苷類、一代頭孢菌素等)使用時(shí)必須特別重視；妊娠和哺乳期患者，藥物對母體和胎兒均有毒性作用，如氨基糖苷類、萬古霉素類等；當(dāng)個(gè)體處于不同病理狀態(tài)時(shí)，更應(yīng)根據(jù)病狀的較重程度，審時(shí)度勢地應(yīng)用抗生素，如嚴(yán)重肝病時(shí)慎用紅霉素、氯霉素等。
總之，合理選擇與應(yīng)用抗生素是廣大醫(yī)務(wù)工作者必須引起足夠重視的問題，它關(guān)系到人類是否會回到“無抗生素時(shí)代”，關(guān)系到我們每個(gè)人身心健康是否有保障的問題，也是我們實(shí)際工作中延緩臨床耐藥菌株產(chǎn)生、減少藥物不良反應(yīng)、控制院內(nèi)感染發(fā)生的重要手段之一。加強(qiáng)抗生素藥物管理，通過合理選擇與使用而最終達(dá)到降低抗生素的使用率，使其發(fā)揮造福人類，為人類健康保駕護(hù)航的作用，達(dá)到安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥目的。
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試述肺炎鏈球菌肺炎、金黃色葡萄球菌肺炎、支原體及衣原體肺炎的抗生素治療原則。

【答案】：(1)肺炎鏈球菌肺炎：首選青霉素G，療程5～7天，或治療到發(fā)熱退后3天停藥。重癥或有并發(fā)癥者，需用大劑量青霉素G分次靜脈滴注。對青霉素過敏者，可用紅霉素、林可霉素、喹諾酮類抗生素或頭孢葡素類。多重耐藥菌株可用萬古霉素或替考拉寧。
(2)金黃色葡萄球菌肺炎：多為嚴(yán)重感染，應(yīng)早期、大劑量應(yīng)用抗生素。目前金黃色葡萄球菌對青霉素G耐藥率已達(dá)90%，因此應(yīng)選用耐青霉素酶半合成青霉素（如苯唑或氯唑西林），或頭孢菌素、亞胺培南等。對耐甲氧西林菌株(MRSA)，應(yīng)選用萬古霉素、替考拉寧等，鏈霉素、利奈唑胺亦有效，療程約需2周。
(3)支原體、衣原體肺炎：首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素。喹諾酮類（左氧氟沙星、莫西沙星）、四環(huán)素、多西環(huán)素亦有效。療程一般2～3周。

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