新藥審評的目的是什么,

新藥審評的目的是什么,

如上所述，現(xiàn)在世界各國的藥品監(jiān)督管理部門都規(guī)定，藥品在上市前必須接受嚴格的審評。審評是為了審核上市前試驗的結果能否足以證明藥品的安全與有效，所以新藥審評是保證藥品的安全與有效的一個關口。

是否可以說新藥一定比老藥更安全有效？

總的來說，必須證明其安全性和有效性，國家才會批準它成為一個新藥。但是，新藥的優(yōu)點不一定都表現(xiàn)為療效高、不良反應少。有時候一個藥品的治療有效率、不良反應發(fā)生率與老藥差不多，但是因為原料易得、生產工藝簡單、價格便宜等也可能被批準為一個新藥。

2007年執(zhí)業(yè)藥師考試考點匯總與解析-藥劑學-藥物制劑的穩(wěn)定性

☆ ☆☆考點1：概述

藥物制劑的基本要求是安全、有效、質量可控，所以如果藥物制劑在制備和貯存期間的穩(wěn)定性較差，就難以保證用藥后的安全性和有效性。

藥物制劑穩(wěn)定性主要包括化學和物理兩個方面?；瘜W穩(wěn)定性變化是指由于藥物發(fā)生水解、氧化等化學變化，造成藥物含量（或效價）下降，或產生有毒（或 有副作用）的降解產物和色澤改變等。物理穩(wěn)定性變化是指藥物制劑的物理性質發(fā)生改變，如混懸劑的結晶生長和結塊結餅，乳劑的分層和破裂，片劑的崩解度和溶 出速度變差等。

☆ ☆☆☆☆考點2：制劑中藥物的化學降解途徑

藥物由于化學結構不同，降解反應途徑也不一樣，水解和氧化是藥物降解的兩個最主要的途徑。其他如異構化、聚合、脫羧等反應在某些藥物中也有發(fā)生。有時一種藥物也可能同時產生兩種或兩種以上的降解反應。

1.水解

水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類的藥物主要有酯類（包括內酯）和酰胺類（包括內酰胺）等。

（1）酯類藥物。含有酯鍵藥物的水溶液，在H+、OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應加速。

鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸的水解是此類藥物水解反應的代表。屬于這類藥物的還有鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。

與酯類藥物相同，內酯在堿性條件下很易水解開環(huán)，例如毛果蕓香堿、華法林鈉均有內酯結構，易發(fā)生水解反應。

（2）酰胺類藥物。酰胺類藥物水解后生成胺與酸。屬于這類的藥物主要有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等，此外利多卡因、對乙酰氨基酚等也屬于此類藥物。

2.氧化

氧化也是藥物降解的主要途徑。藥物的氧化過程與藥物化學結構有關，如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價 損失，而且可能產生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產生不良氣味，嚴重影響藥品的質量甚至成為廢品。

（1）酚類藥物。這類藥物分子中都具有酚羥基，極易被氧化。如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。如腎上腺素氧化后先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物質，最后產物也為黑色素。

（2）烯醇類藥物。維生素C（抗壞血酸）是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較復雜。

（3）其他類藥物。芳胺類（如磺胺嘧啶鈉），吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）和噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）等，這些藥物都易氧化，有些藥物氧化過程極為復雜，常生成有色物質。

3.其他反應

（1）異構化。異構化一般分為光學異構化和幾何異構化，會使藥物降低甚至失去生理活性。

（2）聚合。聚合是指兩個或多個藥物分子結合在一起形成復雜分子的過程。

（3）脫羧。在光、熱、水分存在的條件下，對氨基水楊酸鈉很易發(fā)生脫羧現(xiàn)象生成間硝基酚，并可進一步氧化變色。普魯卡因水解產物對氨基苯甲酸的脫羧，也屬于此類反應。

☆ ☆☆☆☆考點3：影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法

1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法

在液體藥物制劑中，溶液的pH、緩沖劑（廣義酸堿催化）、溶劑、離子強度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等都可能影響主藥的穩(wěn)定性。

（1）pH值的影響。許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。pH值很低時，主要是酸催化，pH值較高時，主要是堿催化。

（2）廣義酸堿催化的影響。按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質子的物質稱為廣義酸，接受質子的物質稱為廣義堿。有些藥物也可被廣 義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽 及其相應的酸均為廣義酸堿，對某些藥物的水解有催化作用。醫(yī)學教育網

（3）溶劑的影響。對于水解的藥物，采用非水溶劑能否使其穩(wěn)定，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。

lgk=lgk∞－k‘ZAZB/ε

式中，k為反應速度常數(shù)；ε為溶劑介電常數(shù)；k∞為ε趨向。∞時的反應速度常數(shù)；ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。如果ZAZB同號，如OH -催化水解苯巴經妥陰離子，則ε↘，1/ε↗，lgk↘，即k↘.相反，若ZAZB異號，如專屬堿對帶正電荷的藥物的催化，則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不 能達到穩(wěn)定藥物制劑的目的。

（4）離子強度的影響。對于水解的藥物，離子強度對降解速度是否影響，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。

式中，k為降解反應速度常數(shù)，k0為溶液無限稀釋（μ=0）時的速度常數(shù)，μ為離子強度，ZAZB是溶液中藥物和離子所帶的電荷。

式中，ZAZB同號，如藥物離子帶負電，并受OH-催化，加入鹽使溶液離子強度增加，則分解反應速度增加。ZAZB異號，如藥物離子帶負電，而受H+催化，則離子強度增加，分解反應速度低。如藥物是中性分子，因ZAZB=0，故離子強度增加對分解速度沒有影響。

（5）表面活性劑的影響。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，但應注意，有時表面活性劑也會加快藥物的降解，如吐溫80可使維生素D穩(wěn)定下降。

（6）處方中輔料的影響。如用聚乙二醇做基質會促進氫化可的松軟膏中藥物的降解。

2.環(huán)境因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法

（1）溫度的影響。一般說來，溫度升高，反應速度加快。Arrhenius提出了如下方程：

k=Ae-E/RT

式中，k是反應速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。Arrhenius公式定量地描述溫度與反應速度之間的指數(shù)關系，是藥物制劑穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。

（2）光線的影響。如濃度為2%的強效速效降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，但對光極為敏感，可采取避光措施增強藥物的鑒定性。

（3）空氣（氧）的影響。一般在溶液中和容器空間內通入惰性氣體（如二氧化碳或氮氣），以置換排除其中的氧，也可采取真空包裝。

另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中。

（4）金屬離子的影響。要避免金屬離子的影響，應使用純度較高的原輔料，操作過程不要使用金屬器具，同時還可加入金屬螯合劑如依地酸二鈉（常用量為0.005%～0.05%）或枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。

（5）濕度和水分的影響。主要針對固體藥物制劑。

（6）包裝材料的影響。有透氣性、透濕性、吸著性。

3.藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法

（1）改進劑型與生產工藝。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉針劑等固體劑型可提高其穩(wěn)定性。供注射的做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。

（2）制成微囊或包合物。某些藥物制成微囊后可增加藥物的穩(wěn)定性，如維生素A、維生素C、硫酸亞鐵制成微囊后，穩(wěn)定性都較原藥提高。包合物也可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因制成β環(huán)糊精包合物后，提高了穩(wěn)定性。

（3）采用直接壓片或包衣工藝。一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可采用直接壓片或干法制粒壓片等工藝。包衣也是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。

（4）制成難溶性鹽（酯）。將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。一般藥物的水溶性越低，穩(wěn)定性越好。

☆ ☆☆☆考點4：藥物穩(wěn)定性的試驗方法

1.穩(wěn)定性試驗的目的

考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗確定藥品的有效期。

2.穩(wěn)定性試驗的基本要求

（1）穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥和制劑處方篩選時穩(wěn)定性考察，用一批供試品進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；

（2）供試品應是一定規(guī)模生產的樣品，原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致，制劑的處方與生產工藝應與大生產一致；

（3）供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致；

（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產品一致；

（5）要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法與分解產物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結果的可靠性。

3.穩(wěn)定性試驗

（1）影響因素試驗（強化試驗）。是在比加速試驗更為劇烈的條件下進行的試驗。①高溫試驗。供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10 天，于第5、10天取樣按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。②高濕度試驗。供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度 75%±5%及90%±5%條件下放置10天，于第5、10天取樣，若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗。③強光照射試 驗。供試品開口放置在光照儀器內，于照度為4500±500k的條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品 的外觀變化。

（2）加速試驗。加速試驗在超常條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及儲存提供必要的資料。原料藥和制劑 均需進行此項試驗。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。試驗期間每一個月取樣1次，按穩(wěn)定性重點考 察項目檢測，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下，即在溫度30±2℃、相對濕度60%±5%的情況下進行加速試驗，時間仍為 6個月。

（3）長期試驗。長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與制劑均需進行長期試驗。取供試品3 批，按市售包裝，在溫度25±2℃、相對濕度60%±10%的條件下放置12個月。每3個月取樣1次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察 項目檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測，將結果與0月比較以確定藥品的有效期。

（4）經典恒溫法。上面的三種試驗方法主要用于新藥申請，在實際研究工作中，也常采用經典恒溫法，特別對于藥物水溶液型制劑，預測結果有一定的參考價值。

經典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式：K=e-K/RT

我國在中藥審評審批及新藥研發(fā)等方面會采取什么措施？

3月29日，國新辦舉行新聞發(fā)布會，介紹深入貫徹“十四五”規(guī)劃，推進中醫(yī)藥振興發(fā)展有關情況。國家中醫(yī)藥管理局科技司司長李昱指出，在中藥審評審批及新藥研發(fā)等方面，國家中醫(yī)藥管理局將配合國家藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)完善中藥的審評審批改革，促進中藥新藥研發(fā)和中藥產業(yè)發(fā)展。

一是堅持以臨床價值為導向，推動建立與中藥臨床定位相適應，體現(xiàn)其作用特點和優(yōu)勢的療效評價標準，鼓勵開展以患者為中心的療效評價。

二是推動古代經典名方、中藥復方制劑研制，組織研究制定古代經典名方關鍵信息考證意見，建立與古代經典名方、中藥復方制劑特點相適應的審評模式，簡化審批手續(xù)。

三是構建“三結合”的審評證據(jù)體系。重視“人用經驗”對中藥安全性、有效性的支撐作用，按照中藥特點、規(guī)律和臨床實踐實際，構建中醫(yī)藥理論、“人用經驗”和臨床試驗相結合的審評證據(jù)體系。

擴展資料

“十四五”時期將打造國家中醫(yī)疫病防治重大基地：

3月29日下午舉行的國務院新聞辦公室新聞發(fā)布會上，國家發(fā)展改革委社會發(fā)展司負責人孫志誠表示，“十四五”時期，國家發(fā)展改革委將打造國家中醫(yī)疫病防治重大基地。“要布局建設一批這樣的基地，在組建疫病防治隊伍、制定疫病防治技術方案、中醫(yī)方藥研制攻關和醫(yī)療物資儲備等方面，都能發(fā)揮重要作用。

也希望通過這些基地的建設，來提升中醫(yī)藥面對新發(fā)突發(fā)傳染病等重大公共衛(wèi)生事件時的快速反應能力和防控救治能力。”

新華網-我國將建設中醫(yī)疫病防治重大基地

新藥審批程序。

根據(jù)藥品特性，美國將新藥分為創(chuàng)新藥和仿制藥二類。創(chuàng)新藥上市前必須提出新藥申請，而仿制藥上市則提出簡略新藥申請。 新藥申請有四類：新藥申請，適用于在美國首次上市的藥品；簡略新藥申請，適用于仿制藥的申請；新藥申請修正，指要求改變數(shù)據(jù)、方法或提出新論點，或需要說明的有關資料；補充新藥申請，指在新藥上市后要求對原批準的內容作改動。 仿制藥的簡略新藥申請大體與新藥申請一樣，但不必提供藥理、毒理、臨床等資料，只要提供“簡略新藥申請依據(jù)”，援引仿制自哪一品種。最重要的是要保證生物等效性，其試驗方法指導原則，規(guī)定必須用雙單側檢驗的統(tǒng)計方法。 化學原料藥不需要單獨進行新藥申請，抗生素原料藥和制劑需要分別提出新藥申請，生物制品則按照有關衛(wèi)生法提出上市申請，而不是按照新藥申請。 向FDA申報新藥要提供的幾種文件： 1. INDA=研究用的新藥申請書。 2. NDA=新藥申請書（抗生素及中成藥物在內） 3. ANDA=簡略新藥申請書 在申報一種原料藥時，除了呈交上述的申請書外，還要向FDA呈報一份藥物主文件（DMF，F(xiàn)DA要為此文件保密，DMF詳盡地敘述一種藥物生產的設備、工藝、包裝及倉儲的過程，DMF文件是由FDA的CDER（藥物評價及研究中心）來審核，從而對申請書作出批準或不批準的決定

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的發(fā)展歷程

1985年，《中華人民共和國藥品管理辦法》頒布實施。根據(jù)該法的規(guī)定，新藥審批注冊的權限統(tǒng)一歸口國家衛(wèi)生行政部門(衛(wèi)生部)。1986年，藥品技術審評機構——藥品審評辦公室應運而生，設于中國藥品生物制品檢定所內。1989年，藥品審評辦公室劃歸衛(wèi)生生部直屬事業(yè)單位，(人事、后勤掛靠檢定所)，業(yè)務歸口衛(wèi)生部門藥政局管理，其職能為：對新藥進行審評，對已上市藥品進行再評價，該辦公室同時也是衛(wèi)生部門藥品審評委員會的常設機構。1995年，藥品審評辦公室更名為藥品審評中心，編制50人(掛靠藥典會)。1998年，國家藥品監(jiān)督管理局成立，藥品審評中心歸并轉化為國家藥品監(jiān)督管理局的直屬事業(yè)單位。其職能為：藥品審評中心是國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊管理的技術審評機構，為藥品注冊管理的科學化、規(guī)范化提供技術支撐；根據(jù)《新藥審批辦法》等有關法規(guī)，對新藥、仿制藥、進口藥進行技術審評。2000年，藥品審評中心的人員編制增至120人。2002年，藥品審評中心實施了以提高中心人員綜合評價能力為目的的聯(lián)系人制度，奠定了向內部審評轉移的組織基礎。2005年，藥品審評中心進行了機構調整，全面推行以項目負責人制度為核心的審評機制。2008年，完成了“過渡期品種集中審評”任務，解決了一個時期以來遺留和積壓的問題。2009年，審評工作初步實現(xiàn)常態(tài)運行，著手開始以建立與國際接軌的技術指導原則體系和數(shù)據(jù)支持系統(tǒng)為主的的長遠發(fā)展和能力建設。2010年，國家局對藥品審評中心主要職責和內設機構進行了調整，強化了制定我國藥品技術審評規(guī)范并組織實施的職能，明確了對省級藥品審評部門進行質量監(jiān)督和技術指導的職能，新增了為基層藥品監(jiān)管機構提供技術信息支撐以及為公眾用藥安全有效提供技術信息服務的職能。2011年，藥品審評中心進行了機構改革。新的組織架構將建立良好的審評工作機制及管理制度，強化學科間的橫向聯(lián)系與制約，建立審評糾錯、學術監(jiān)督和質量評價機制，建立職業(yè)化、專業(yè)化的審評職務體系，以落實好“三制一化”的各項要求，切實履行好保障公眾用藥安全有效的職責。

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