用藥模式新理念——鼻腔給藥

用藥模式新理念——鼻腔給藥

今年春天“非典”期間，某些抗病毒滴鼻劑出現(xiàn)了供不應(yīng)求的現(xiàn)象。人類的呼吸道起于鼻孔，經(jīng)鼻腔、咽、喉、主氣管、支氣管直抵肺泡；另外，鼻腔還與4對鼻旁竇相連，在咽部有咽鼓管通往中耳。呼吸道病毒最初往往通過鼻腔——咽喉（上呼吸道）進(jìn)入人體。因此當(dāng)SARS來臨時，人們試圖通過鼻腔用藥鑄成一道“防火墻”，將SARS擋在人體門戶之外。

其實，鼻腔用藥不僅僅用于局部治療，還可以用于治療全身性疾病。由于胃腸道蛋白酶對蛋白和多肽藥物（如降鈣素、胰島素等）的水解作用，口服會使這些藥失去作用，所以常用的給藥方式是注射。但當(dāng)所治療疾病為慢性病時，如用降鈣素治療骨質(zhì)疏松癥、胰島素治療糖尿病，長期注射會給患者帶來巨大痛苦和不便。因此，許多制藥公司對此類藥物進(jìn)行劑型研究，尋求各種非注射給藥途經(jīng)（鼻腔、口腔、直腸、陰道等）。其中鼻腔給藥尤其受重視。

鼻腔的結(jié)構(gòu)與生理

鼻腔總面積約150平方毫米，表面被黏膜覆蓋，厚2~4毫米。鼻黏膜中富含血管和淋巴管，其單位血流量比肌肉、腦、肝臟都大。多肽藥物透過鼻黏膜后直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，避免了肝臟的首過效應(yīng)。鼻旁有4對鼻旁竇，其黏膜與鼻黏膜相延續(xù)，因此藥物很容易被吸收擴(kuò)散。鼻腔是頭蓋骨的一個部分，上有許多小孔，鼻腔的內(nèi)皮就像一塊篩狀的板，神經(jīng)束通過此小孔，周圍充滿著腦脊液，因此，部分藥物滴入鼻腔后能進(jìn)入腦脊液，這可能是一種輸送藥物入腦的途徑。

鼻黏膜吸收的特點

一是生物利用度較高。鼻腔具有較大的表面積，而且鼻黏膜通透性較好，相對于口腔黏膜給藥，更容易被吸收，可獲得較理想的生物利用度。與口服給藥相比，鼻腔給藥可避免胃腸道的分解和肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高。二是速效。鼻黏膜血流豐富，通透性好，因而吸收迅速、起效快。三是使用方便。鼻黏膜給藥的最大特點是患者可自行用藥，極大地方便了長期用藥者。四是相對安全。與注射劑相比，鼻腔給藥的毒副作用較小。

鼻腔給藥的劑型

滴鼻劑：直接滴入鼻內(nèi)，制備方法簡單，成本低廉。但往往有劑量不精確，藥液分布不均勻，吸收不完全，容易被鼻纖毛清除，給藥滯留時間短等缺點。噴鼻劑：通過霧化裝置，霧化藥液，使噴出的細(xì)霧狀藥液均勻分布鼻腔，有利于藥物吸收，避免流失，而且劑量精確。氣霧劑：含有拋射劑，適用于吸入。但拋射劑污染環(huán)境，需用耐壓容器。干粉劑：直接噴入鼻腔，吸收效果最好。還有微球劑、乳劑、凝膠劑等，通過增加藥物的粘度，使藥物在鼻腔中保持較長時間，達(dá)到提高生物利用度的目的。

臨床上同一藥物在采取不同的給藥途徑時，為什么應(yīng)用的劑量也不同？..

不同的治療目的選擇合理藥物。相對劑型因素較復(fù)雜，涉及到藥物化學(xué)、物理化學(xué)、藥劑學(xué)、生物藥劑學(xué)等學(xué)科，臨床醫(yī)生和護(hù)士藥學(xué)背景不足，目前臨床用藥涉及藥物劑型問題較多，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對劑型因素與合理用藥關(guān)系缺乏足夠重視。劑
型因素已成為醫(yī)院藥學(xué)和臨床藥學(xué)研究的一個“盲點”。【1】
合理的藥物劑型及給
藥途徑的選擇是保證和提高藥物療效的重要因素，本文就目前新劑型在給藥途徑上的合理應(yīng)用進(jìn)行分析。?
1給藥途徑選擇的基本原則?1．1根據(jù)臨床治療的需要選擇。?
臨床疾病種類繁多，為了適應(yīng)治療疾病的性質(zhì)、治療的方式、病人的年齡和疾病狀態(tài)，針對疾病的種類和特點，確定合適的給藥途徑和相應(yīng)的劑型。諸如：患嚴(yán)重心、肺疾病和腎功能不良者，不宜靜滴，以免加重心肺的負(fù)擔(dān)。非用不可時應(yīng)使藥液呈小滴，滴速要慢，同時密切觀察心、肺、腎功能。?
嬰幼兒期吞咽能力差，肌內(nèi)注射可因局部血液循環(huán)不足而影響藥物吸收，故常用靜脈滴注，老人、嬰兒、搶救危重、急癥患者、昏迷患者等，為更好地發(fā)揮或增加藥物的療效，加速或延緩藥物的作用，增加藥物對某些系統(tǒng)的靶向性、靶組織的滯留性、組織細(xì)胞的滲透性等，可選用適宜的賦形劑和新技術(shù)制備成新劑型。?
抗病毒藥利巴韋林在呼吸道分泌物中的濃度大多高于血藥濃度，用于呼吸道合胞病毒（RSV）引起的病毒性肺炎與支氣管炎時，考慮該藥不良反應(yīng)發(fā)生率，較好的選擇是氣霧吸入，此用法必須嚴(yán)格按照給藥說明中所述氣霧發(fā)生器和給藥方法進(jìn)行。?
如硝酸甘油選擇上，藥膜在體內(nèi)起效時間比片劑快三倍；有一些藥物肌內(nèi)注射后吸收緩慢而不完全，如：西地泮、苯妥英鈉、地高辛、奎尼丁等藥物肌內(nèi)注射的吸收并不比口服好。?
1．2根據(jù)藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)特點選擇
藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)為藥物在劑型的制備中藥用輔料的應(yīng)用配伍提供依據(jù)。藥用輔料可溶解、混懸、增稠、稀釋、乳化、穩(wěn)定、保護(hù)、著色、矯味或改觀藥物使之形成有效而適宜的藥物制劑。生物藥劑學(xué)認(rèn)為藥物的分布與療效有著極為密切的關(guān)系，同時亦與藥物在組織內(nèi)的蓄積及副作用有關(guān)。如生物黏附給藥

系統(tǒng)（bioadhesive?drug?delivery?system,BDDS）是現(xiàn)代給藥劑型中的一個新分枝，按制劑作用于人體組織部位不同可分為口腔黏附制劑、鼻腔黏附制劑、胃腸道口服黏附制劑、眼部黏附制劑、子宮及陰道黏附制劑、直腸黏附制劑等多種
劑型。
【2】?
不同給藥途徑可以影響藥物吸收的量和速度，吸收速度快慢比較如下：靜脈
注射﹥吸入注射﹥肌內(nèi)注射﹥皮下注射﹥直腸黏膜﹥口服﹥皮膚。【3】
?
1．3根據(jù)臨床用藥的安全性選擇?
口服是較安全、方便和經(jīng)濟(jì)的用藥方法，也是最常用的方法。藥物口服
吸收后，可經(jīng)胃腸道吸收而作用于全身，或滯留在胃腸道作用于胃腸局部。但遇到以下情形時不宜采用：①患者昏迷不醒或不能吞咽；②因胃腸有病，不能吸收；③由于藥物本身的性質(zhì)，不易在胃腸道吸收或能被胃腸的酸堿性、酶所破壞（如胰島素、青霉素等）；④口服不能達(dá)到藥物的特定作用（如口服硫酸鎂只能起瀉下作用，如需發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用必須注射）。在上述情況下都必須采用其他給藥方法。
【4】
嬰幼兒期口服時以糖漿劑為宜；周歲以上兒童以咀嚼片為宜，咀嚼片劑量準(zhǔn)
確、有利于吸收；兒童還可選擇沖劑、滴劑、散劑、膠囊劑、混懸劑在使用前充分搖勻。?
1．4根據(jù)患者用藥順應(yīng)性的選擇?
藥物治療的依從性是指患者對醫(yī)生開具的藥物應(yīng)用的服從程度，也是藥物發(fā)揮療效的重要保證，不好的依從性會導(dǎo)致疾病的急劇惡化甚至死亡，也增加了醫(yī)療臨護(hù)的費用。據(jù)報道每日用藥一次，依從性達(dá)75%、每日用藥二、三次、四次，依從性分別為70%、52%和42%。從療程上，三天為一療程，依從性為51%，
六天、七天為一療程，依從性分別為30%和20%?！?】?
藥物的口味、復(fù)雜的治療方案和使用方法、用藥種類多和頻率高以及藥物的療效和藥物不良反應(yīng)等也影響治療依從性。而長效緩釋劑型、泡騰片、分散片、口腔崩解片等便于老人、兒童、可提高順應(yīng)性。透皮吸收給藥制劑（TDDS）局部用藥全身起效作用，臨床順應(yīng)性較好。非注射途徑的給藥系統(tǒng)有益于增加病人的順應(yīng)性（compliance）。非注射途徑的給藥方式包括鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥，然而口服給藥還是最受歡迎的給藥途徑。?
2常用藥物劑型的正確使用藥物的劑型各有特點，正確的使用關(guān)系到藥物療效

的充分發(fā)揮，因此在選擇使用時應(yīng)了解藥物劑型的特性。?
2．1經(jīng)胃腸道給藥劑型指藥物制劑經(jīng)口服用后進(jìn)入胃腸道，起局部或經(jīng)吸收而發(fā)揮全身作用的劑型。?2．1．1不能壓碎，非嚼碎不可?
緩釋片的外觀與普通片劑相似，但在藥片外包有一層半透膜?？诜螅敢嚎赏ㄟ^半透膜進(jìn)入片內(nèi)溶解部分藥物，形成一定的滲透壓，使飽和藥物溶液通過膜上的微孔，在一定的時間內(nèi)非恒速地緩慢排出，待藥物釋放完畢，外殼即被排出體外?？蒯屍笇⑺幬镏萌胍环N合成的優(yōu)質(zhì)惰性聚合物中，口服后，藥物按要求緩慢恒速或接近恒速地釋放，藥物釋放完畢，聚合物隨之溶化排出體外。服用時，不能壓碎，否則影響藥物療效，造成刺激，引起惡心、嘔吐等，或失去腸溶或控釋效果。?
控釋片劑分可分與不可分兩種，如：布洛芬緩釋膠囊內(nèi)按一定比例組成非等速釋放的藥物顆粒（用不同的顏色區(qū)分），使藥物間斷釋放，從而持久地保持有效濃度，若把藥物從膠囊倒出來服用，很難保證藥物原來的配比，勢必會影響藥物的緩釋效果。?
緩釋微丸是可按所需劑量分開服用，如美托洛爾緩釋片采用多單位微囊系統(tǒng)，由數(shù)百至數(shù)千個直徑約0.5㎜或更小的球型微囊組成，每個微囊均為獨立的恒速釋放單位。制成緩釋微丸的藥還有鹽酸阿比朵爾，鹽酸青藤堿，氧氟沙星。在應(yīng)用中要注意到是否微丸制劑。?
有一部分藥片依其所對病作用非嚼碎不可，如復(fù)方胃舒平、氫氧化鋁片、膠體次枸櫞酸鉍片，嚼碎后進(jìn)入胃中很快在胃壁上形成一層保護(hù)膜，從而減輕胃內(nèi)容物對胃壁潰瘍的刺激；冠心病患者心絞痛發(fā)作時取硝酸甘油片嚼碎含于舌下，才能迅速緩解心絞痛癥狀；高血壓患者在血壓突然增高[舒張壓達(dá)13.33kPa(100mmHg)以上時，立即取一片硝苯地平片嚼碎舌下含化，則能起到速效降壓作用，從而避免血壓過高可能帶來的危險。另外有些藥物的劑型為咀嚼片（孟魯司特咀嚼片、鋁鎂加咀嚼片、西咪替丁咀嚼片?鹽酸西替利嗪咀嚼片），更
需要咀嚼細(xì)碎后而發(fā)揮作用?！?】?
2．1．2無需用水與需加水服用?
無需用水口腔崩解片：遇到唾液就能在口腔內(nèi)迅速溶解，服用方便。特別

適合兒童、吞咽困難者和長期臥床的老人。現(xiàn)在用于臨床常用有琥乙紅霉素口腔崩解片，對乙酰氨基酚口腔崩解片。?
需加水服用有：①分散片一種速效制劑，它在水中可以迅速崩解形成均勻混懸液，服用方便、吸收快、生物利用度高。臨床上有阿莫西林分散片?頭孢拉定分散片?血塞通分散片。?②泡騰片：特點遇水可產(chǎn)生大量氣泡，很快溶解為澄明液體，服用方便、可口，劑量準(zhǔn)確，吸收良好。適宜兒童、老年人和不易吞服藥物的人使用。臨床常用維生素C泡騰片、替硝唑陰道泡騰片、阿司匹林泡騰片。③胃內(nèi)滯留緩釋片（Gastric?relenting-floating?tablets）是根椐流體動力學(xué)平衡原理，口服后可以漂浮于胃液之上的一種緩釋制劑，其在胃內(nèi)滯留時間長達(dá)7～8小時，但它需要相當(dāng)?shù)奈敢翰拍苁怪苿┢鹌l(fā)揮療效，可在服藥同時服200～250ml的水，增加胃液體積。臨床常用環(huán)丙沙星，當(dāng)歸多糖鐵胃內(nèi)漂浮緩釋片。
2．2非經(jīng)胃腸道給藥劑型?
2．2．1注射給藥劑型：靜脈給藥常常會遇到稀釋濃度的問題，例如長春西汀注射液靜脈滴注時必須稀釋成0.06mg/ml，否則會出現(xiàn)溶血可能性；克林霉素靜脈滴注時必須稀釋成0.6mg/ml；更昔洛韋10mg靜脈滴注時需用500?ml溶液稀釋，阿奇霉素注射液最終濃度為1.0～2.0mg/ml靜脈滴注。另一容易被忽略的是容器給物帶來的影響，如硝酸甘油靜脈注射時不可用聚氯乙烯（PVC）塑料容器，因為硝酸甘油可吸附在聚氯乙烯（PVC）上。?
2．2．2呼吸道給藥劑型：用于肺部給藥新劑型有吸入的納米粒、多孔納米粒集合體粒子、微球、大多孔粒子和脂質(zhì)體等肺部緩控釋劑型，具有緩控釋劑型可延長藥物作用時間、減少服藥頻率、提高患者順應(yīng)性特點。吸入藥物劑型主要有定量壓力氣霧劑（metered?dose?inhaler,MDI）和干粉吸入劑（dry?power?inhaler,DPI），其代表藥物分別為布地奈德粉吸入劑和沙美特羅替卡松粉吸入劑。值得提出注意是：專業(yè)技術(shù)人員要指導(dǎo)患者正確掌握使用方法，避免藥物末能吸入或造成藥物的浪費。臨床常用布地奈德福莫特羅粉吸入劑
2．2．3皮膚給藥劑型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDSs）能促進(jìn)具治療量的藥物透過皮膚，進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮系統(tǒng)作用。理想的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是，藥物滲透入皮膚后，能夠進(jìn)入血液而不在皮下蓄積。選擇部位應(yīng)按說明書中推薦的部位并在該范圍內(nèi)不

同位置輪換，以保證每次用藥獲得正常的滲透率和避免皮膚刺激性。TDDSs應(yīng)用于清潔、干燥的皮膚，幾乎無毛發(fā)，不油膩，不易受刺激，不發(fā)炎，不擦破或結(jié)
硬塊部位。TDDSs不可切割（如需要降低劑量），因為這會破壞系統(tǒng)的完整性。
【7】?
3根據(jù)臨床經(jīng)驗劑型的特殊用法：氯化鉀注射劑口服用于補(bǔ)鉀，林可霉素滴眼劑用于滴鼻用于消炎，止瀉藥思密達(dá)可直接涂于口腔，治療口腔潰瘍。牙周病治療可用多種劑型來治療，主要方法是將藥物物制劑直接置于牙周局部，使其在病患部位直接釋藥。目前主要有四環(huán)素纖維藥線（Actisite）、多西環(huán)素凝膠注射劑（Atridox）、米諾環(huán)素軟膏注射劑、米諾環(huán)素微球注射劑（Arestin）、甲硝唑凝膠注射劑（Elyzol）、甲硝唑棒劑（牙康）、牙周病治療還包括含漱液、沖洗劑、涂布劑及膜劑等【8】。?
隨著醫(yī)藥科學(xué)事業(yè)的飛速發(fā)展臨床治療藥物品種越來越多，但臨床藥物治療水平在某些方面并沒有隨著藥物品種的增加而大有提高。以患者為中心，與醫(yī)生、護(hù)士合作，加強(qiáng)用藥的每個環(huán)節(jié)管理、協(xié)助臨床搞好合理用藥，使醫(yī)院合理用藥水平進(jìn)一步提高。因此了解藥物劑型及給藥途徑才能制定合理的給藥方案，提高臨床用藥水平，促進(jìn)安全用藥、合理用藥。?
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