中藥緩釋制劑發(fā)展緣何滯后

中藥緩釋制劑發(fā)展緣何滯后

中藥緩釋制劑是藥劑學(xué)研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，也是推動(dòng)中藥發(fā)展的一門精深技術(shù)。近些年來(lái)，我國(guó)在中藥緩釋制劑領(lǐng)域的研究中，雖然取得了可喜的成果，但從其研究的廣度、深度及速度來(lái)看均顯滯后。

中、西藥進(jìn)展不一

近三十年來(lái)，中、西藥緩釋制劑的研究比較，出現(xiàn)了一個(gè)很大的落差，呈現(xiàn)出“苦樂(lè)不均”的現(xiàn)象。資料顯示，以西藥為原料的緩釋制劑，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、設(shè)計(jì)原理、輔料及成型工藝、生物藥劑學(xué)特性（包括藥物體內(nèi)外釋藥規(guī)律及其影響因素）等方面，都進(jìn)行了大量的研究。然而，就中藥緩釋制劑來(lái)說(shuō)，無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，報(bào)道的相關(guān)論文則很少。在已檢索到的10余篇中藥緩釋制劑論文中，主要研究?jī)?nèi)容包括藥物成分的提取與純化工藝、成型工藝、體外釋藥特性、藥效學(xué)研究、藥效與體外釋放度相關(guān)性研究、穩(wěn)定性研究及臨床觀察等，而體內(nèi)釋藥特性、生物利用度、藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程等體內(nèi)生物藥劑學(xué)研究則很少見(jiàn)，特別是有關(guān)中藥緩釋制劑在設(shè)計(jì)原理、體內(nèi)生物藥劑學(xué)及質(zhì)量評(píng)價(jià)體系等深層次方面的研究，目前尚處空白。

中藥滯后原因有三

我國(guó)中藥緩釋制劑研究目前出現(xiàn)滯后狀態(tài)，其原因是多方面的，既有主觀的也有客觀的，既有經(jīng)濟(jì)的也有技術(shù)的，這些與我國(guó)國(guó)情有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，不可一概而論。然而，就中藥緩釋制劑這一課題本身來(lái)說(shuō)，專家認(rèn)為其滯后原因有三。

第一，中藥有效成分復(fù)雜。絕大多數(shù)中藥復(fù)方產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未清楚，提取分離的對(duì)象不明確，即使是單味中藥或復(fù)方的有效部位或有效部位群，其成分也相當(dāng)復(fù)雜深?yuàn)W。因此，無(wú)法獲得中藥緩釋制劑設(shè)計(jì)所需的力學(xué)參數(shù)，從理論上難以指導(dǎo)中藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)，同時(shí)也難以建立中藥緩釋制劑質(zhì)量監(jiān)控的指標(biāo)和方法。

第二，成型工藝難度大。成型工藝是緩釋制劑中的一個(gè)中心環(huán)節(jié)，若處理不好，它往往會(huì)成為研究工作的障礙。專家認(rèn)為，如果以中藥提取分離的單體成分作為中藥緩釋制劑的中間體，其純度高、結(jié)晶性好，制備時(shí)成型工藝就相對(duì)容易。然而，大多數(shù)中藥或中藥復(fù)方很難以一個(gè)或幾個(gè)單位成分作為中間原料，其物理、化學(xué)性質(zhì)也比較復(fù)雜，且相關(guān)的成型設(shè)備較落后，這就給緩釋輔料的篩選及制劑處方的設(shè)計(jì)增加了困難，所以成了成型工藝的難題。

第三，研制工作量大、范圍廣。中藥緩釋制劑的研究過(guò)程，不僅工作量大，而且涉及的相關(guān)研究范圍也十分廣泛。與普通制劑相比，中藥緩釋制劑除進(jìn)行制劑學(xué)和藥效學(xué)常規(guī)實(shí)驗(yàn)外，還要做體外釋藥特性和生物利用度實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)及體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)等諸多艱苦細(xì)致的工作。這種強(qiáng)負(fù)荷的“連軸轉(zhuǎn)”效應(yīng)，不僅造成人力財(cái)力的透支，同時(shí)也給主題研究帶來(lái)了壓力。

希望與挑戰(zhàn)并存

目前，我國(guó)中藥緩釋制劑發(fā)展雖然有所滯后，但我們也欣喜地看到了它進(jìn)入臨床的希望。如抗癌中藥復(fù)合5－Fu磁性靶向微球制劑、白芨微球等已用于臨床；又如用于心血管疾病的鹽酸川芎嗪微球與磷酸川芎嗪緩釋膠囊及用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的雷公藤緩釋片等藥也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。特別是近年來(lái)，我國(guó)研制的超臨界流體萃取法、超聲提取法及薄膜蒸發(fā)、沸騰干燥等關(guān)鍵技術(shù)和提取工藝的出現(xiàn)，為中藥緩釋制劑的發(fā)展創(chuàng)造了良好的條件。

那么，如何及早走出中藥緩釋制劑研究的“瓶頸”，推動(dòng)它高速穩(wěn)定發(fā)展呢？首先要提高對(duì)中藥緩釋制劑研究開(kāi)發(fā)的認(rèn)識(shí)，樹(shù)立開(kāi)拓進(jìn)取的精神，以緊迫感、危機(jī)感和責(zé)任感去迎接這一科學(xué)的挑戰(zhàn)。其次要充分利用我國(guó)中藥研究人才的雄厚優(yōu)勢(shì)，制定優(yōu)惠政策，調(diào)動(dòng)科研人員的積極性，催生高精尖成果。第三要建立機(jī)制，組織科研群體，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，協(xié)同攻關(guān)，共創(chuàng)我國(guó)中藥緩釋制劑領(lǐng)域科研快速發(fā)展的新局面。

新技術(shù)為中藥制劑發(fā)展添活力

■新技術(shù)、新輔料不斷推出
多數(shù)的固體制劑都要經(jīng)過(guò)制粒過(guò)程。近年來(lái)隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，制粒技術(shù)也得到了很大的提高，對(duì)中藥制劑工藝產(chǎn)生很大的推動(dòng)作用。
流化床制粒技術(shù)(一步制粒技術(shù))是比較受青睞的制粒技術(shù)，其特點(diǎn)有：大大減少輔料的用量，浸膏在顆粒中的含量可達(dá)50%～70%；顆粒在沸騰狀態(tài)下形成，表面圓整，流動(dòng)性好。同時(shí)，由于制粒過(guò)程在封閉的制粒機(jī)內(nèi)完成，生產(chǎn)過(guò)程不易被污染，成品質(zhì)量能得到好的保障。上海中藥二廠曾經(jīng)采用流化噴霧干燥技術(shù)改進(jìn)銀翹片工藝，不但減少了制粒工序，而且制得的顆粒疏松，呈多孔狀，壓片后硬度高，崩解快，提高了片劑質(zhì)量。
快速攪拌制粒技術(shù)是利用快速攪拌制粒機(jī)完成的制粒技術(shù)，通常是將放有固體物料(輔料)的盛器提升密閉，由加料口加入中藥浸膏，開(kāi)啟三向攪拌葉以一定的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，使物料從盛器的底部沿壁拋起旋轉(zhuǎn)的波浪，其波峰通過(guò)以高速旋轉(zhuǎn)的刮粒刀，被切割成帶一定棱角的小塊，小塊間相互摩擦，最后形成球狀顆粒。該法制成的顆粒均勻、圓整，輔料用量少，制粒過(guò)程密閉、快速。
傳統(tǒng)的中藥顆粒劑、片劑、丸劑存在吸濕性強(qiáng)，易裂片，霉變的缺點(diǎn)，應(yīng)用薄膜包衣技術(shù)，可以克服些不足。傳統(tǒng)薄膜包衣材料主要有胃溶和腸(小腸)溶型，隨著新的pH敏感包衣材料的合成，使大腸和結(jié)腸定位給藥成為可能。通過(guò)選擇包衣材料和設(shè)計(jì)包衣處方，可使包衣膜在一定的pH值范圍內(nèi)溶解或崩解，也可控制膜的滲透性，從而使包衣的藥物在體內(nèi)逐步釋放出來(lái)，達(dá)到恒釋、緩釋、速釋的目的，或者將藥物制成在作用點(diǎn)釋放的定位片以及將藥物確切送入靶組織的靶向制劑。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)充分利用該技術(shù)，不僅將其用于普通片劑，而且應(yīng)用于水丸等多種劑型。
目前，β環(huán)糊精(β-Cyclodextrin)包合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用在中藥制劑領(lǐng)域中，它可以增加藥物的溶解度，提高藥物的穩(wěn)定性，使液體藥物粉末化，防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，降低藥物的刺激性和毒性。云南中醫(yī)學(xué)院的研究人員曾經(jīng)用β-環(huán)糊精對(duì)銀翹解毒顆粒劑中的薄荷和荊芥揮發(fā)油進(jìn)行包含，以揮發(fā)油利用率為主要指標(biāo)篩選出包合工藝條件。該研究是在油與β-環(huán)糊精比例為1∶8(毫升∶克)，包合溫度為30℃，包合時(shí)間1小時(shí)的條件下進(jìn)行，并用TLC(薄層層析)檢查包結(jié)前后揮發(fā)油的穩(wěn)定性。最后的結(jié)果表明，β-環(huán)糊精包結(jié)工藝能更有效地保存揮發(fā)油有效成分，并可提高其穩(wěn)定性。
固體分散體技術(shù)是指藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體中的技術(shù)體系。應(yīng)用水溶性或親水性很強(qiáng)的物質(zhì)做固體分散物載體，可以增加難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度，目前應(yīng)用此技術(shù)的產(chǎn)品有復(fù)方丹參滴丸、蘇冰滴丸、香連滴丸等。近年來(lái)，該技術(shù)在緩釋制劑中也得到了很好的應(yīng)用。研究證明，應(yīng)用水不溶性載體或難溶性材料做載體，可以阻止藥物釋放，達(dá)到緩釋或控釋的目的，如以腸溶材料丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)為載體制成的蒿甲醚固體分散體緩釋制劑。
微型包囊技術(shù)是利用高分子材料，將藥粉微?；蛩幰何⒌伟癯晌⑿∧覡钗锏募夹g(shù)。藥物微囊化后，提高穩(wěn)定性，延長(zhǎng)療效，掩蓋不良?xì)馕?。研究人員曾經(jīng)對(duì)漢防己甲素、斑蝥、紫杉醇、青蒿素、三尖杉酯堿等天然藥物成分進(jìn)行了研究，效果良好。但是微囊劑仍存在許多問(wèn)題。平均粒徑的控制，靶部位釋藥速率控制，能生物降解并可吸收的囊材等研究還需進(jìn)一步加強(qiáng)。
■中藥新劑型研究進(jìn)展喜人
隨著制劑新技術(shù)的研究進(jìn)展，制劑工藝的改進(jìn)，國(guó)內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了許多中藥新劑型。
中藥片劑是中藥新劑型中發(fā)展最快的劑型之一，目前品種可達(dá)1000種以上。有關(guān)的類型包括壓制片、糖衣片、口含片、泡騰片、溶液片、微囊化片、胃漂浮片、緩釋片等。中藥片劑若含有粘性成分少、疏松性成分多或油性較強(qiáng)的藥物時(shí)，易造成裂片；浸膏片含有大量引濕成分，易受潮、變軟、黏結(jié)和霉變，一般采用除去引濕雜質(zhì)或加入防潮輔料或包衣解決。
近年來(lái)，科技人員應(yīng)用新的制劑技術(shù)又研制出一些作用特點(diǎn)明確，療效好的品種，如復(fù)方愈創(chuàng)木酚甘油醚雙層緩釋片，胃幽凈漂浮片，五黃止血泡騰片。
膠囊劑硬膠囊和軟膠囊，其中軟膠囊可以掩蓋藥物的不適嗅味，服用方便，使容易接受，成為研發(fā)和生產(chǎn)的熱點(diǎn)。對(duì)光敏感、遇濕熱不穩(wěn)定、易氧化的藥物，油性藥物及低熔點(diǎn)的藥物適宜制成軟膠囊，同時(shí)軟膠囊省去了吸附輔料，使制劑小型化，避免藥物的游離和滲出。目前已有不少中藥制成了軟膠囊，如市場(chǎng)上銷售的藿香正氣軟膠囊、新感冒軟膠囊、牡荊油膠丸等。
顆粒劑具有傳統(tǒng)湯劑或散劑的特點(diǎn)，又克服了它們的許多缺點(diǎn)，其生物利用度高，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，容易實(shí)現(xiàn)機(jī)械化生產(chǎn)。由于超濾技術(shù)，絮凝澄清技術(shù)，流化制粒技術(shù)等新技術(shù)和新輔料的應(yīng)用，顆粒劑發(fā)展迅速，在原有品種的基礎(chǔ)上，已開(kāi)發(fā)出無(wú)糖型顆粒劑和泡騰顆粒劑。如無(wú)糖型花針沖劑，芍甘止痛泡騰顆粒劑等。
中藥滴丸劑主要有兩類：一種是將油性成分分散在基質(zhì)中，用滴制法制備；另一種是將不溶于水、溶出速度慢、吸收不好的中藥成分或有效部位采用固體分散技術(shù)制備速效滴丸。滴丸載藥量小，原料藥必須精制，富集有效成分或有效部位。目前市場(chǎng)上此類產(chǎn)品有雷公藤滴丸，葛根黃酮滴丸等。
*非經(jīng)胃腸道給藥劑型
涂膜劑制備工藝簡(jiǎn)單，使用方便，在一些皮膚病、職業(yè)病等防治上有較好的作用。目前數(shù)涂膜劑僅限于醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，醫(yī)院內(nèi)部使用，對(duì)制劑的質(zhì)量控制也只是處于初步的摸索階段。復(fù)方中藥組分復(fù)雜，有些成分可能于成膜材料發(fā)生物理或化學(xué)的反應(yīng)，破壞了涂膜劑的穩(wěn)定性。此外，涂膜劑的載藥量也較小。因此，對(duì)于涂膜劑的開(kāi)發(fā)還需進(jìn)一步研究。
目前定型巴布劑研發(fā)及應(yīng)用較多。它是將藥物以水溶性高分子為基質(zhì)，不粘皮膚，無(wú)橡膠硬膏的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，有較好的保濕性，易使皮膚角質(zhì)層軟化，從而有利于藥物的吸收。目前國(guó)內(nèi)的巴布劑產(chǎn)品有用吉祥草、矮地茶等苗藥成分制成的平喘止咳貼，行氣通便貼等，還有采用PVA為基質(zhì)制成的五味子巴布劑、五行散巴布劑、杏錢巴布劑等。但是巴布劑的基質(zhì)及制備工藝的研究還缺乏深入的研究，而中藥水浸膏成分復(fù)雜，巴布劑在中藥制劑中的應(yīng)用還有一定的局限性。
氣霧劑和噴霧劑通過(guò)呼吸道可以直接到達(dá)作用部位，奏效快，使用方便。國(guó)內(nèi)某些用于急救的傳統(tǒng)復(fù)方中藥已經(jīng)被開(kāi)發(fā)成氣霧劑，如吉林省中醫(yī)中藥藥研究院研究人員開(kāi)發(fā)的救心氣霧劑用于治療心絞痛發(fā)作。但是氣霧劑載藥量小，以及拋射劑的限制，許多中藥不適于制成氣霧劑。
中藥注射劑已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于臨床，滿足中醫(yī)急癥用藥的需要。一些從中草藥中分離得到的活性單體，應(yīng)用新技術(shù)，取得了可喜的進(jìn)展。相關(guān)產(chǎn)品包括黃芪多糖脂質(zhì)體注射劑，紫杉醇脂質(zhì)體凍干型注射劑，三尖杉酯堿毫微囊注射劑，喜樹(shù)堿固體脂質(zhì)納米粒注射劑，鹽酸川芎嗪肺靶向微球注射劑等。中國(guó)藥科大學(xué)的研究人員曾經(jīng)把中藥復(fù)方“散結(jié)化瘀沖劑浸膏”和5-Fu結(jié)合制成的磁性微球制劑用于腫瘤的治療。但是也有業(yè)內(nèi)專家指出，由于中藥成分復(fù)雜，使中藥注射劑存在穩(wěn)定性不好，刺激大，易發(fā)生沉淀等缺點(diǎn)。

緩釋技術(shù)的意思

緩釋藥物制劑能有效減少服藥次數(shù) ， 降低藥物的毒副作用 ， 減少用藥的總量 ， 符合人們的用藥習(xí)慣 。 由于其開(kāi)發(fā)周期短 、 需要投入少 、 開(kāi)發(fā)速度相當(dāng)快 、 技術(shù)含量增加而附加價(jià)值顯著提高 ， 而倍受關(guān)注 。 隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展 , 新輔料 、 新材料和新工藝的不斷涌現(xiàn)及藥物載體的修飾等 ， 為緩釋制劑領(lǐng)域的探索和發(fā)展提供了廣闊空間 。
1 骨架型緩/控釋制劑

骨架技術(shù)是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合技術(shù)等制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿?，常用的是骨架片。一般按制劑骨架材料的不同可分為以下4 種：

1．1 不溶性骨架緩/控釋片其以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料為材料制成片劑。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。

1．2 親水凝膠骨架緩/控釋片其為目前口服緩/控釋制劑的主要類型之一，約占上市骨架片品種的60%～70%。其釋藥過(guò)程是骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)過(guò)程。很多親水性高分子材料（如甲基纖維素，HPMC 等）都可作為骨架材料。

1．3 蠟質(zhì)骨架緩/控釋片亦即生物溶蝕骨架片, 借蠟類或酯類的逐漸溶蝕釋放藥物。常用架材料有硬酯酸、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、氫化植物油等。

1．4 混合材料骨架緩/控釋片系將藥物與2 種以上不溶性蠟質(zhì)、親水凝膠骨架材料等相互混合后制成。近年來(lái)還出現(xiàn)了一些骨架片制備的新型載體。例如： Tomomi 等人報(bào)道將L-乳酸低聚物接枝明膠和明膠混合，二者通過(guò)化學(xué)交聯(lián)，可以獲得可生物降解的明膠凝膠， 以實(shí)現(xiàn)將不溶于水的辛伐他汀緩釋，解決藥物釋放后的剩余材料的生物相容性問(wèn)題并為不溶于水的藥物提供廣泛的潛力。Sirpa 等人以不同分子量的糖基端修飾的D，L-乳酸（SPDLA）聚合物為輔料，制備茶堿口服緩釋骨架片，體外研究表明藥物釋放取決于SPDLA 聚合物分子量大小。隨著SPDLA 分子量的增加，可獲得更長(zhǎng)時(shí)間溶出曲線的骨架片（可達(dá)8-10 小時(shí)）。此外，藥物釋放延長(zhǎng)與溶出介質(zhì)的pH 值無(wú)關(guān)， 證明SPDLAs 是一種新型的適用于口服藥物控釋系統(tǒng)的藥物載體聚合物。周艷玲等人將介孔58S 生物活性玻璃(m58S)作為抗癌藥物載體，評(píng)價(jià)其對(duì)表阿霉素的裝載量和釋放性能[4]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, m58S 對(duì)親水性藥物表阿霉素的藥物裝載量為40%,是普通溶膠/凝膠58S 生物活玻璃的3 倍多,并具有長(zhǎng)效緩釋特性。裝載有抗癌藥物的介孔生物活性玻璃給藥系統(tǒng)可在修復(fù)骨組織的同時(shí),持續(xù)釋放抗癌藥物分子,有望成為骨腫瘤治療新方法。

2 薄膜包衣緩/控釋制劑

包衣技術(shù)也是制備口服緩釋制劑最常用和最有效的方法之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。常用膜包衣材料有醋酸纖維素、EC、聚丙烯酸酯、PVA 等。水性包表工藝是薄膜包衣的重要發(fā)展方向，目前發(fā)展較迅速的是聚合物水分散體包衣技術(shù)，其包衣材料品種不斷增多， 現(xiàn)有聚丙烯酸樹(shù)脂水分散體、EC 水分散體（Aquacoat 和Surelease 兩種商品）、醋酸纖維素膠乳等。王雪毓以自然界中資源豐富和生物相容性好的高直鏈玉米淀粉作為研究對(duì)象,通過(guò)物理重組協(xié)同酶修飾技術(shù),獲得了具有良好耐酸和耐酶解性能的改性淀粉,以其作為水分散體薄膜包衣載體材料所構(gòu)建的膜控型微丸給藥系統(tǒng)具有良好的藥物緩控釋性能,能夠保護(hù)藥物生理活性,延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間,提高藥物給藥效果。這將為淀粉作為水分散體包衣薄膜以滿足藥物在消化道的緩控釋放奠定了基礎(chǔ)。

3 滲透泵型控釋制劑

滲透泵技術(shù)是利用滲透壓差為驅(qū)動(dòng)力并結(jié)合半透膜控制藥物釋放的技術(shù)。目前應(yīng)用較多的是滲透泵片。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成，并用半透膜材料進(jìn)行包衣，包衣膜上有釋藥孔。口服滲透泵片以其獨(dú)特的釋藥方式和穩(wěn)定的釋藥速率引起人們的普遍關(guān)注，是目前應(yīng)用最為廣泛的滲透泵制劑，是迄今口服控釋制劑中最為理想的。其優(yōu)點(diǎn)為可以零級(jí)動(dòng)力學(xué)控制藥物釋放,且基本不受胃腸道pH、酶、胃腸蠕動(dòng)等機(jī)體生理?xiàng)l件以及食物的影響；可以獲得更高的釋放速率,最大限度地避免或減小血藥濃度波動(dòng),降低毒副作用；同時(shí)藥物的釋放速率可以很好的預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì),具有很好的體內(nèi)外相關(guān)性。口服滲透泵制劑除了傳統(tǒng)的單室滲透泵片和雙室滲透泵片外，目前還出現(xiàn)了多種新技術(shù)，例如三層滲透泵片、擠壓型滲透泵可以控制釋放硝苯地平達(dá)24h,泡騰滲透泵片制備了傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑等。

口服緩釋制劑中輔料應(yīng)用

當(dāng)前，口服藥物制劑仍是主要給藥劑型之一。深入研究口服新劑型對(duì)提高藥物療效、減少不良反應(yīng)，不僅是開(kāi)展臨床藥學(xué)研究迫切需要，而且在醫(yī)藥科研和制藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益上均具有重要意義。
緩釋制劑可按需要在預(yù)定期間內(nèi)人體提供適宜的血藥濃度，減少服用次數(shù)并可獲得良好的治療效果。其重要特點(diǎn)是可使人體維持此種血液濃度達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間，而不象普通制劑那樣較快地下降，從而就可以避免普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的"蜂谷"現(xiàn)象，使藥物的安全性、有效性和適應(yīng)性有所提高。因減少了用藥次數(shù)，大大方便了，特別是長(zhǎng)期用藥的病人。
隨著給藥系統(tǒng)和給藥部位的深入，促進(jìn)緩釋制劑的制備技術(shù)和新品種的開(kāi)發(fā)和發(fā)展。近年來(lái)，口服緩釋劑型發(fā)展較快的有緩釋水丸、各種骨架緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋膠囊、緩釋藥膜、樹(shù)脂藥緩釋制劑和液體緩釋制劑等。
口服緩釋制劑一般都是通過(guò)藥物的溶出、擴(kuò)散、滲透及離子交換等特性加以控制的。在不少情況下，主要是通過(guò)選擇適宜的輔料，采用制劑技術(shù)來(lái)達(dá)到延緩釋藥目的。設(shè)計(jì)緩釋藥物制劑應(yīng)考慮藥物本身理化性質(zhì)的影響，如晶型的類型，藥物的溶解度、分配系數(shù)，藥物在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收與血漿蛋白的結(jié)合率，藥物PKA值與生物膜通透性間的關(guān)系等。同時(shí)，也要考慮生理因素對(duì)緩釋劑型性能的影響：藥物的吸收、分布、代謝、藥物作用的緩釋時(shí)間、治療指數(shù)及疾病狀況等。
一般緩釋劑型有十幾種，如骨架型緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋水丸、緩釋微囊、多層緩釋片、緩釋膠囊、磁性緩釋制劑、藥樹(shù)脂緩釋制劑和緩釋藥物膜劑。
骨架型緩釋片是臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架材料不同，可不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材料骨架緩釋片等。
不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，無(wú)毒塑料為骨架材料制成的藥片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。為了調(diào)節(jié)釋藥速率可在處方中加入電解質(zhì)（如氧化鈉、氧化鉀或硫酸鈉等）、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和親水凝膠（如羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠等）。
蠟質(zhì)骨架緩釋片是以惰性脂肪或蠟類等物質(zhì)為骨架材料，與藥物一起制成的片劑。常用的蠟質(zhì)骨架材料有：蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔導(dǎo)劑有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇－1500、－1400、－600和水溶性表面活性劑。
親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料制成。親水凝膠骨架材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等）②非纖維素多糖（如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然膠（果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹(shù)膠和西黃蓍膠等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等）混合材料骨架緩釋片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和親水凝膠骨架材料相互混合后制成的。
包衣緩釋制劑是選用或多種混合包衣材料對(duì)顆粒劑、小丸劑或片劑等包衣。
緩溶性蠟質(zhì)包衣緩釋制劑是對(duì)各種含藥小丸或顆粒包以不同厚度的藥用蠟質(zhì)，以獲得釋藥時(shí)間長(zhǎng)短不一制劑。常用包衣材料有瓊蠟、硬脂酸、氫化棉籽油和巴西棕櫚蠟等。
微孔膜包衣緩釋制劑用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纖維素，醋酸纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，高純度聚氫乙烯、聚碳酸脂、環(huán)氧樹(shù)酯、聚酰胺、縮醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亞胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物質(zhì)（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纖維素等）作為膜的致孔劑，用以調(diào)節(jié)釋藥速率。
胃溶性膜包衣緩釋制劑是用胃溶性薄膜包衣材料制備。常用的有羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物。
腸溶性膜包衣緩釋制劑，是采用不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料制成以往曾采用"CAP"、"MCP"、"CATHP"等纖維素。
復(fù)合材料膜包衣緩釋制劑是將多種膜材料在溶媒中混溶后，形成復(fù)合材料膜包衣液，對(duì)藥物包衣，如聚碳酸鈉－脫乙烯殼多糖聚電解質(zhì)，乙基纖維素與水溶性包衣材料混合使用等。
多層包衣膜膜緩釋制劑是以不同濃度的同種包衣材料溶液或不同的包衣材料溶液依次對(duì)藥物制劑（如顆粒、小丸或片劑）分別包上兩層或多層包衣膜，常用的胃溶性纖維素衍生物有羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥乙基纖維素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，PVP－乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇縮乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物等；腸溶性纖維素衍生物有鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素和六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等；腸溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。
緩釋小丸制劑常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯膠、胃溶性丙烯酸樹(shù)脂、纖維素衍生物（如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等）、明膠、氫化蓖麻油、甘油酯類、聚乙二醇、蠟質(zhì)。腸溶性包衣材料有：陰離子丙烯酸樹(shù)脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲(chóng)膠等。
緩釋微囊，是將固體或液體藥物微粒用高分子物質(zhì)或共聚物包裹于表面，形成半滲透性或密封包衣層，常用的包裹材料有：易溶于水的明膠，桃膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等，不溶于水的乙基纖維素，尼龍和甲基丙烯酸酯共聚物類，可溶于酸性介質(zhì)的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于堿性介質(zhì)的陰離子聚合物甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂等。
多層緩釋片，現(xiàn)代多層壓片機(jī)為緩釋制劑的制備技術(shù)開(kāi)辟一新途徑。些機(jī)器使兩層或三層釋藥速率各不相同的顆粒壓成片劑。其中一層較堅(jiān)硬，以使片劑輸經(jīng)腸道時(shí)大部分時(shí)間可保持劑型的完整性。常用輔料羥甲基纖維素、磷酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。
緩釋膠囊通常是將藥物制成包衣厚度不同的小丸、顆粒、小珠和微囊等，加入適量硬膠殼內(nèi)制成，也可將藥物溶于或混懸于不同的溶媒或不同的輔料骨架材料混勻填充入膠丸制成。采用玉米膠和蟲(chóng)膠也有微晶纖維素等輔料包衣。
藥樹(shù)脂緩釋制劑用離子交換原理研究口服緩釋、控釋制劑。常用輔料乙基纖維素等。
磁性緩釋制劑是在外磁場(chǎng)的導(dǎo)引下，使制劑吸著在消化道的病灶區(qū)或癌變區(qū)，然后緩釋出藥物，口服制劑所用詞性材料系對(duì)人體無(wú)毒性、具有較高的磁導(dǎo)率的碳基鐵等純鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽、γ－三氧化二鐵、鐵鎳合金、鐵鋁合金和鐵鈷合金等。常用輔料做賦形劑可采用乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯甲酯等高分子聚合物。制備時(shí)還應(yīng)加適量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂充分混合。
緩釋藥物膜劑是將藥物溶于高分子膜材料中。常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和鄰苯－甲酸醋酸纖維素等。不溶于水有乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等。可生物降解的膜材料有聚乳酸和聚二甘醇酸－乙二醇等。
從上面各種制備緩釋制劑的輔料很多?，F(xiàn)有可能用于商品生產(chǎn)的輔料可以歸納為以下40多種：天然產(chǎn)物及其簡(jiǎn)單提取物如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、玉米膠、瓊脂、海藻酸鈉、明膠、蟲(chóng)膠、果膠、爪耳樹(shù)膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、西黃蓍膠和膽甾醇。纖維素衍生物有乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉。丙烯酸樹(shù)脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯－丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨酯－甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸－甲基丙烯酸酯。
乙烯基聚合物有聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羥乙烯和聚氫乙烯。
其他還有十八烷醇、甘油－硬脂酸酯、尼龍、殼多糖、脫乙酰殼多糖、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚硅氧烷。下面舉幾例子加深對(duì)這些緩釋制劑所使用輔料加以進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。
例1 蠟質(zhì)骨架緩釋片：
以巴西棕櫚蠟為骨架材料，聚乙二醇1500、－4000、－6000為骨架致孔導(dǎo)劑（添加量一般為10－25%），采用熔融法和溶媒蒸發(fā)法制備茶堿緩釋片。致孔導(dǎo)劑聚乙二醇可增大緩釋片的釋藥速率，以熔融法制備的緩釋比溶媒蒸發(fā)法制備的釋藥快。在溶出的前7小時(shí)內(nèi)呈零級(jí)釋藥速率，此取決于致孔導(dǎo)劑的添加量。
例2 也可用乙基纖維素壓制茶堿緩釋片。
茶堿用于支氣管哮喘已有40多年的歷史，近年來(lái)，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力量的研究結(jié)果表明，茶堿對(duì)防治慢性哮喘的癥狀發(fā)作是高效的。普通茶堿需口服三次，夜間發(fā)作時(shí)用藥影響睡眠，而且茶堿治療血藥濃度范圍狹窄（5－20kg/ml），消除率，半減期也因人而異，頻繁給藥后血藥濃度易出現(xiàn)"峰谷"現(xiàn)象，導(dǎo)致頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、失眠、腹上部疼痛、發(fā)熱、心跳加速、抽筋及過(guò)敏等副作用。茶堿長(zhǎng)效片可解決這一問(wèn)題。采用乙基纖維素為骨架材料和羥丙基甲基纖維素制成茶堿長(zhǎng)效片，口服后，由于乙基纖維素在胃腸中不溶而羥丙基甲基纖維素逐漸溶解，使片劑內(nèi)產(chǎn)生錯(cuò)綜復(fù)雜的孔道，茶堿經(jīng)孔道徐徐向胃腸液擴(kuò)散。通過(guò)調(diào)節(jié)處方中乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素的用量配比，進(jìn)行體外溶出速率試驗(yàn)，篩出處方。所試劑的茶堿長(zhǎng)效片一次劑量（300mg）給藥，3.5時(shí)達(dá)有效血藥濃度，可維持5mg/ml以上的血藥濃度達(dá)到23小時(shí)；多劑量給藥，3小時(shí)達(dá)有效血藥濃度，到第二天已達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度13.78+0.47mg/ml。
例3 用丙烯酸甲基丙烯酸酯共制茶堿緩釋片：
將聚乙二醇－600和乙基纖維素熔融后，分別倒入加熱板上的陶瓷碟（溫度分別控制在75℃、85℃和90℃各10分鐘）中混合，加入丙烯酸－甲基丙烯酯樹(shù)脂，攪拌10分鐘。然后，在保溫下加入茶堿再攪拌10分鐘，使藥物分布均勻。將此混合物趁熱倒在玻璃板上，降溫并保持在0℃，使其凝結(jié)。將每塊凝結(jié)的固體轉(zhuǎn)入陶瓷研缽內(nèi)研磨15分鐘，過(guò)篩收集粒度小于420μm的粉粒。將其壓成片重200mg，直徑為7.5mm，硬度為3.5和4.8kg/cm的兩種片劑，整批片重和硬度的均勻性差異不超過(guò)5%。體外溶出試驗(yàn)表明，藥物自片劑內(nèi)溶出速度受硬度影響較小。硬度可能使片劑骨架內(nèi)的孔道密度和孔道曲率改變，從而影響了釋藥速率。采用固體分散技術(shù)制粒和藥物微粉化可獲得相近的釋藥速率。進(jìn)行固體分散時(shí)采用較高的溫度（90℃）使聚合物內(nèi)藥物高度分散并獲得較大的表面積，因而顯著地增大了單位時(shí)間內(nèi)釋藥速率。由此可見(jiàn)，用作骨架材料的聚合物性質(zhì)、致孔導(dǎo)劑、摻和方式和固體分散采用的溫度等，均是影響此種緩釋制劑釋藥速率的重要因素。
例4 茶堿以甘油－硬脂酸酯為骨架材料，微晶纖維素為致孔導(dǎo)劑，可用熔融法和溶媒蒸發(fā)法制得。
熔融法：將甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯在65℃水上熔融，邊攪拌邊慢慢加入茶堿與微晶纖維素的混合物（已過(guò)60目篩）。在繼續(xù)攪拌下讓其慢慢冷卻。刮下凝結(jié)物，過(guò)14目篩制粒，加硬脂酸鎂壓片。溶媒蒸發(fā)法：將甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯溶于60℃的乙醇中，加入藥物與微晶纖維素的混合物，充分?jǐn)噭?，蒸去溶媒。干塊粉碎、制粒、壓片。兩法制得的片劑片重均為600mg，直徑為12mm。體外溶出試驗(yàn)表明，此兩種處方制備的緩釋片在一段時(shí)間內(nèi)呈控制藥物溶出的骨架型緩釋、釋藥速率隨處方中微晶纖維素與甘油－硬脂酸酯添加量的配比增大而加快；以溶媒蒸發(fā)法制備的緩釋片比熔融法制備的釋藥較快；采用丙二醇－硬脂酸酯為骨架材料所得結(jié)果相似，但比采用甘油－硬脂酸酯者釋藥略快一些。
從上面4例茶堿用不同的輔料制成的緩釋制劑都要比普通茶堿劑要好。上面4種緩釋制劑各有千秋，這對(duì)我們今后應(yīng)用緩釋制劑時(shí)提供有益嘗試，為今后工作打下一定基礎(chǔ)，為藥物的發(fā)展作出我們應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

執(zhí)業(yè)藥師中藥制劑《藥物新型給藥系統(tǒng)》試題

導(dǎo)語(yǔ)：給藥系統(tǒng)DDS(drug delivery systems)亦稱藥物傳輸系統(tǒng)，是藥劑學(xué)綜合物理學(xué)，物理化學(xué)，生物學(xué)，生物醫(yī)學(xué)，高分子科學(xué)，材料科學(xué)，機(jī)械科學(xué)以及電子學(xué)等學(xué)科理論和技術(shù)的結(jié)晶和象征。

一、最佳選擇題

1.下列關(guān)于微囊特點(diǎn)的敘述中，錯(cuò)誤的是()

A.可加速藥物釋放，制成速效制劑

B.可使液態(tài)藥物制成固體制劑

C.可掩蓋藥物的不良?xì)馕?/p>

D.可改善藥物的可壓性和流動(dòng)性

E.降低藥物在胃腸道中的副作用

2.適合制成緩釋制劑的藥物有()

A.需長(zhǎng)期給藥的藥物

B.單服劑量大于lg的藥物

C.生物半衰期小于lh的藥物

D.藥效劇烈、溶解度小的藥物

E.在腸中需在特定部位主動(dòng)吸收的藥物

3.關(guān)于緩釋制劑、控釋制劑特點(diǎn)的說(shuō)法，錯(cuò)誤的是()

A.緩釋制劑、控釋制劑較普通制劑更具有靶向性

B.緩釋制劑、控釋制劑的治療作用較普通制劑更持久

C.緩釋制劑、控釋制劑血藥濃度波動(dòng)較普通制劑小

D.緩釋制劑、控釋制劑的給藥次數(shù)較普通制劑少

E.緩釋制劑、控釋制劑較普通制劑更能增加患者的順應(yīng)性

4.微球?qū)儆诎邢蛑苿┑腵類型是()

A.主動(dòng)靶向

B.被動(dòng)靶向

C.物理化學(xué)靶向

D.磁性靶向

E.熱敏感靶向

5.脂質(zhì)體屬于靶向制劑的類型是()

A.主動(dòng)靶向

B.被動(dòng)靶向

C.物理化學(xué)靶向

D.熱敏感靶向

E.pH敏感靶向

6.藥物固體分散體的類型不包括()

A.高分子聚合物

B.低共熔混合物

C.固態(tài)溶液

D.共沉淀物

E.玻璃混懸液

7.以下屬于固體分散體水溶性載體材料的是()

A.乙基纖維素

B.聚丙烯樹(shù)脂類

C.醋酸纖維素酞酸酯

D.聚維酮類

E.膽固醇

二、配伍選擇題

[1~4]

1.磁性制劑屬于()

A.速效制劑

B.緩釋制劑

C.控釋制劑

D.靶向制劑

E.前體藥物制劑

2.注射用油溶液屬于()

A.速效制劑

B.緩釋制劑

C.控釋制劑

D.靶向制劑

E.前體藥物制劑

3.脂質(zhì)體屬于()

A.速效制劑

B.緩釋制劑

C.控釋制劑

D.靶向制劑

E.前體藥物制劑

4.滲透栗型片劑屬于()

A.速效制劑

B.緩釋制劑

C.控釋制劑

D.靶向制劑

E.前體藥物制劑

[5-8]

5.以擴(kuò)散作用為原理的緩釋、控釋制劑為()

A.膜控釋小丸

B.滲透泵片

C.磁性微球

D.胃滯留控釋制劑

E.不溶性骨架片

6.以衣膜控制藥物擴(kuò)散速率為原理的緩釋、控釋制劑為()

A.膜控釋小丸

B.滲透泵片

C.磁性微球

D.胃滯留控釋制劑

E.不溶性骨架片

7.根據(jù)黏附、漂浮或膨脹作用設(shè)計(jì)的緩釋、控釋制劑為()

A.膜控釋小丸

B.滲透泵片

C.磁性微球

D.胃滯留控釋制劑

E.不溶性骨架片

8.根據(jù)滲透壓原理制成的控釋制劑為()

A.膜控釋小丸

B.滲透泵片

C.磁性微球

D.胃滯留控釋制劑

E.不溶性骨架片

[9-11]

9.一種分子被包藏在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)具有獨(dú)特形式的復(fù)合物是()

A.包合物

B.膜控釋制劑

C.固體分散體

D.胃滯留控釋制劑

E.前體藥物制劑

10.藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系是()

A.包合物

B.膜控釋制劑

C.固體分散體

D.胃滯留控釋制劑

E.前體藥物制劑

11.服用后親水膠體吸水膨脹而漂浮于胃內(nèi) 容物上面，逐漸釋放藥物的一類控釋制劑是()

A.包合物

B.膜控釋制劑

C.固體分散體

D.胃滯留控釋制劑

E.前體藥物制劑

三、綜合分析選擇題

[1~2]

包合技術(shù)是指在一定條件下，一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成超微囊狀包合物的技術(shù)。包合物由主分子和客分子兩部分組成，主分子即包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，客分子即藥物，它能被主分子容納在內(nèi)，形成分子囊。常用的包合材料有環(huán)糊精等。

1.下列關(guān)于環(huán)糊精特點(diǎn)的敘述，錯(cuò)誤的是()

A.環(huán)糊精是淀粉的降解產(chǎn)物

B.分子外部親水

C.有?、?、?三種

D.為中空?qǐng)A筒形，內(nèi)部呈親水性

E.將脂溶性藥物包嵌于環(huán)糊精分子空腔內(nèi)，可提高水中溶解度

2.下列關(guān)于包合物特點(diǎn)的敘述錯(cuò)誤的是()

A.減少刺激性

B.增加藥物的溶解度

C.增加藥物的穩(wěn)定性

D.液體藥物粉末化

E.實(shí)現(xiàn)靶向給藥

四、多項(xiàng)選擇題

1.可起靶向作用的制劑有()

A.微囊

B.口服乳劑

C.脂質(zhì)體注射液

D.毫微粒注射液

E.肌內(nèi)混懸型注射液

2.緩釋制劑可分為()

A.骨架型緩釋制劑

B.緩釋膜劑

C.緩釋微囊劑

D.緩釋乳劑

E.注射用緩釋制劑

3.下列關(guān)于緩釋制劑的敘述，正確的是()

A.需要頻繁給藥的藥物宜制成緩釋制劑

B.生物半衰期很長(zhǎng)的藥物宜制成緩釋制劑

C.可克服血藥濃度的峰谷現(xiàn)象

D.能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持一定的血藥濃度

E.能顯著增加患者的順應(yīng)性

4.下列關(guān)于靶向制劑的敘述，正確的是()

A.靶向作用機(jī)制包括被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向和物理化學(xué)靶向

B.能提高藥物的療效

C.能降低藥物的毒副作用

D.能增強(qiáng)藥物對(duì)靶組織的特異性

E.靶區(qū)內(nèi)藥物濃度高于正常組織的給藥體系

參考答案

一、最佳選擇題

1.A2.A3.A4.B5.B

6.A7.D

二、配伍選擇題

[1-4]DBDC[5-8]EADB[9-11]ACD

三、綜合分析選擇題

[1-2]DE

四、多項(xiàng)選擇題

1.ACD2.ABCDE3.ACDE

4.ABCDE

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