他汀類藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

他汀類藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

他汀類藥是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑，此類藥物除了有調(diào)脂和減少斑塊脂質(zhì)作用外，還可改善內(nèi)皮功能，改變斑塊細(xì)胞成分，抑制炎癥及抗血小板聚集，防止血栓，刺激缺血組織新生血管形成，增加冠狀動(dòng)脈管腔直徑等作用。因而，他汀類藥在心腦血管疾病的防治上受到人們的重視，并且在臨床應(yīng)用上亦獲得了前所未有的良好效果，現(xiàn)簡(jiǎn)述于下。

治療高脂血癥

他汀類藥物是治療各種高膽固醇（CH）血癥的主要藥物。目前常用的他汀類藥物有5種，按相同劑量的調(diào)脂強(qiáng)度依次為阿托伐他?。拘练ニ。韭宸ニ。酒辗ニ『头ニ?。其調(diào)脂作用以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）作用最強(qiáng)，為18％～55％；可略升高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C），為5％～15％；降低甘油三酯作用較弱，約為7％～30％，還可降低載脂蛋白B。亦有報(bào)告56例高甘油三酯（TG）血癥患者，平均TG為6.8毫摩爾/升，阿托伐他汀可顯著降低TG27％～46％。有人建議，如LDL－C≥3.36毫摩爾/升，而TG有所增高時(shí)，首選調(diào)脂藥仍是他汀類藥物。他汀類藥調(diào)脂呈劑量依賴性，當(dāng)劑量加大1倍時(shí)，降總膽固醇（TC）、LDL－C幅度各增加5％、7％。長(zhǎng)期應(yīng)用可保持療效，但也可能出現(xiàn)療效減退的“逃逸”現(xiàn)象。

防治冠心病

大量的循證醫(yī)學(xué)資料證明，他汀類藥物可使非冠心病或冠心?。–HD）患者在臨床上獲益，CHD一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)WOSCOPS（n＝6954）、AFCAPS/Tex、CAPS（n＝5603）、AS鄄COT－LLA（n＝10305），分別對(duì)無(wú)CHD病史者應(yīng)用普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀治療3.3～5.2年，得出他汀類藥可使致死性CHD及非致死性心肌梗死發(fā)病率降低、心血管事件減少、血管重建術(shù)需求降低等主要結(jié)果。CHD二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)4S（n＝4444）、CARE（n＝4159）、LIPID（n＝9014）和GREACE（n＝1600），對(duì)有心絞痛、心肌梗死病史的患者分別應(yīng)用他汀藥治療平均3～6年，結(jié)果出現(xiàn)CHD病死率減少、心血管事件不同程度減少、總病死率降低等療效。最近CHD一級(jí)與二級(jí)預(yù)防合并試驗(yàn)中，心臟保護(hù)試驗(yàn)（HPS）（n＝20536）中試驗(yàn)對(duì)象服用辛伐他汀近6年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHD發(fā)生率及病死率、主要心血管事件危險(xiǎn)均下降；5804例PROSPER對(duì)象均為老年患者，普伐他汀治療3.2年后，CHD死亡及非致死性心肌梗死危險(xiǎn)減少。

有報(bào)告用辛伐他汀10毫克/天對(duì)穩(wěn)定型心絞痛（SAP）治療，4周后隨著血脂下降，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)ST段改善，運(yùn)動(dòng)耐量增加，缺血閾值顯著上升，同時(shí)前臂血管反應(yīng)性也明顯改善；有人對(duì)SAP用他汀類藥物治療，48小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)顯示治療組ST段改變減少，以上均提示他汀類藥物有一定的抗心肌缺血作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，冠心病對(duì)照組有40％～50％的患者常見斑塊進(jìn)展，而他汀類藥物治療組斑塊進(jìn)展則減少1/3以上，對(duì)照組斑塊消退者小于10％，而他汀組斑塊消退率卻高達(dá)30％以上，較對(duì)照組高2倍多。

治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征

許多資料表明，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）無(wú)論表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）、非Q波心肌梗死（MQMI）還是ST段抬高心肌梗死，均應(yīng)在發(fā)病早期快速、積極地使用他汀類藥物治療，以增加生存率，減少心臟缺血事件及死亡危險(xiǎn)。2001年MIRACL試驗(yàn)資料顯示，包含3086例患者的LIAP和NQMI試驗(yàn)在24～96小時(shí)內(nèi)服用阿托伐他汀（80毫克/天）或安慰劑，隨訪6周，治療組LDL－C平均降低至1.9毫摩爾/升，主要終點(diǎn)事件危險(xiǎn)減少16％（P＝0.048）。最近瑞典的一項(xiàng)研究表明，急性心肌梗死（AMI）應(yīng)用他汀類藥物，生存率明顯提高，入院期間即開始服用，一年病死率明顯減少（RR＝0.75）。PURSUIT試驗(yàn)入選3700例無(wú)ST抬高的ACS患者，住院期間用他汀類藥物，6個(gè)月病死率明顯降低，并且開始60天就受益。

治療糖尿病

Ⅱ型糖尿?。―M）和動(dòng)脈粥樣硬化（AS）一樣，是部分炎癥性疾病，這已被很多研究資料所證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，中年女性血中C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，將來(lái)發(fā)生DM危險(xiǎn)性可增加4倍。WOSCORS試驗(yàn)表明，普伐他汀40毫克/天對(duì)CHD一級(jí)預(yù)防，可降低Ⅱ型DM危險(xiǎn)30％（P＝0.042）。最近HPS的DM亞組分析資料指出，辛伐他汀40毫克/天對(duì)5963例DM患者治療，5年后主要心腦血管事件明顯降低約1/4，對(duì)無(wú)閉塞性動(dòng)脈病者，事件下降率更高達(dá)33％，即使基線LDL－C＜3.0毫摩爾/升，事件下降率達(dá)27％（P＜0.0007）。DM不同類型、病程、血糖控制與否，高齡（65歲以上）或伴高血壓、TC＜5.0毫摩爾/升等，均相應(yīng)降低危險(xiǎn)性約1/4。2003年，Collins等報(bào)告認(rèn)為，不論基礎(chǔ)CH水平如何，他汀類藥物應(yīng)作為具有主要心血管事件高危性的DM患者的常規(guī)治療。

治療其他疾病

國(guó)外有試驗(yàn)持續(xù)5年用伐洛他汀治療冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（Post－CABG）后，結(jié)果顯示，該藥可減緩AS進(jìn)展，并有降低血運(yùn)重建術(shù)需求的可能性。用于冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后，比未用他汀類藥物治療而CRP升高者相比，再發(fā)冠狀動(dòng)脈事件明顯減少。亦有報(bào)道心臟移植術(shù)后，冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)早期使用他汀類藥物者，移植血管病發(fā)生率為24.4％，而對(duì)照組為54.7％（P＜0.02）。在CHD二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中，他汀類藥物對(duì)CHD患者還具有降低腦卒中危險(xiǎn)性，其降低率為28％（4S）、27％（CARE）、19％（LIPID），GREACE試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，3年腦卒中發(fā)生率也明顯減少（RR為0.53）。他汀類藥物還可治療肥厚性心肌病（HCM）、心力衰竭（HF）、心房顫動(dòng)（AF）等。

他汀類和貝特類是怎樣用來(lái)降血脂的

1他汀類
他汀類藥物即三甲基戊二酰輔酶A(H MG-CoA)還原酶抑制劑，也即膽固醇生物合成酶抑制劑，是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。由于這類藥物的英文名稱均含有"statin"，故常簡(jiǎn)稱為他汀類。
2貝特類
貝特類藥物的主要適應(yīng)癥為:高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應(yīng)用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特等。
這兩類降脂藥的區(qū)別粗略的分就是他汀類主要降膽固醇；貝特類主要降甘油三酯。貝特類降脂藥物，降甘油三酯作用明顯，對(duì)高甘油三酯血癥及以甘油三酯增高為主的混合性高脂血癥非常有效。他汀類可以使膽固醇合成減少，比較適合膽固醇高的情況，他汀類也有降甘油三酯的作用。

干貨丨他汀相關(guān)肌病，一文了解！

他汀是預(yù)防和治療心血管疾病的基石，安全性和耐受性良好。雖然他汀相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)少見，但卻直接影響患者的生活質(zhì)量，影響患者用藥的依從性，影響臨床預(yù)后。且與他汀相關(guān)肌病受到醫(yī)患雙方的高度關(guān)注。

一. SAMS定義

歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）的共識(shí)指出，他汀相關(guān)的肌肉癥狀（SAMS）定義是依據(jù)患者癥狀和肌酸激酶（CK）升高幅度來(lái)進(jìn)行分類。CK水平正?；蜉p微升高的肌痛者，可能與他汀治療相關(guān)，但因果效應(yīng)并不確定。CK水平中度升高伴有肌肉癥狀，常常是由于體力活動(dòng)，但也有可能與他汀有關(guān)。橫紋肌溶解癥是指有肌肉癥狀、CK水平達(dá)到正常值上限的40倍、有潛在腎損害，和（或）肌紅蛋白尿。

二. SAMS臨床特征

他汀類藥物誘發(fā)的肌痛和肌病通常表現(xiàn)為對(duì)稱性近端肌無(wú)力和（或）疼痛。也可能有肌肉壓痛和功能障礙，如手臂抬舉過(guò)頭困難、從坐位起身困難或爬樓梯困難；患者常描述這些癥狀為乏力或疲倦。非對(duì)稱性不適較為不常見。其他癥狀包括痛性痙攣，如夜間痛性痙攣和肌腱疼痛。部分患者血清肌酸激酶（CK）升高。

肌肉癥狀通常在開始使用藥物后數(shù)周到數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)，但也可能發(fā)生在治療期間的任何時(shí)候。停藥后經(jīng)過(guò)數(shù)日至數(shù)周，肌痛和肌無(wú)力癥狀緩解，血清CK濃度恢復(fù)正常。

三. SAMS臨床分級(jí)

"2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀類藥物肌肉安全性工作組"將他汀藥物相關(guān)肌肉不良事件的分級(jí)，按照輕重程度分為5級(jí)。

（1）肌痛

包括肌肉鈍痛、酸痛、僵硬、壓痛或者運(yùn)動(dòng)時(shí)或之后即刻痛性痙攣，而CK水平正常。肌痛癥狀可被描述為與病毒性綜合征類似的肌痛癥狀。

（2）肌病

非疼痛引起的肌無(wú)力，伴或不伴有CK升高。

（3）肌炎

肌肉炎癥。

（4）肌壞死

與未使用他汀類藥物治療的基線CK水平相比，或者對(duì)年齡、種族、性別進(jìn)行校正后的正常上限相比，肌酶升高分為以下三個(gè)等級(jí)。

（5）臨床橫紋肌溶解

肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰。

四. SAMS影響因素

（1）高齡患者（尤其大于80歲）、女性多見；

（2）體型瘦小、虛弱者多見；

（3）多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全尤以糖尿病腎功能不全者多見；

（4）多種藥物合用

包括二甲苯氧庚酸、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、CYP450抑制劑以及復(fù)方藥物如維生素、礦物質(zhì)、草藥。

（5）特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)；

（6）與特殊藥物聯(lián)用或酗酒；

（7）應(yīng)用大劑量、高強(qiáng)度的他汀；

（8）特殊人群

包括甲狀腺功能減退、肌酸激酶（CK）升高病史、既往服用降脂藥物出現(xiàn)肌痛、肌肉癥狀家族史以及治療過(guò)程中出現(xiàn)無(wú)法解釋的肌肉痙攣等。

（9）遺傳因素

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（0ATP1B1）因單核苷酸多態(tài)性引發(fā)功能缺陷，可致他汀藥效及毒副作用存在個(gè)體差異，已明確為重要遺傳影響因素。此外，細(xì)胞色素P450酶系、腸P-糖蛋白編碼基因和輔酶Q10代謝相關(guān)基因的遺傳變異都能直接影響他汀的分解代謝，造成個(gè)體易患SAMS。

五. SAMS評(píng)估

1. 他汀停藥后癥狀改善

停用和再次啟用他汀是確定他汀不耐受的主要策略。新聞和互聯(lián)網(wǎng)上的他汀不良事件報(bào)道已經(jīng)對(duì)該類藥物的合理使用產(chǎn)生了不好的影響，或者反安慰劑效應(yīng)。診斷真正的他汀不耐受需要通過(guò)安慰劑對(duì)照評(píng)估，但這在日常臨床工作中是不切實(shí)際的。

肌肉癥狀的特征、開始時(shí)間和消失時(shí)間對(duì)評(píng)估肌痛非常重要。下面這些情況不太可能是他汀不耐受：（1）服藥后立即出現(xiàn)癥狀，停藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)消失；2）停藥后12周內(nèi)癥狀不改善或消失；（3）停藥后>12周，癥狀仍不改善或消失；（4）與其他降脂藥或其他類型的藥物合用時(shí)出現(xiàn)的癥狀。

2. 臨床工具

美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)（NLA）提出了SAMS臨床指數(shù)（SAMS-CI），將真正的SAMS分類為很有可能（9~11分）、可能（7~8分）和不太可能（<7分）三類。SAMS-CI<7分對(duì)不太可能為真正SAMS的陰性預(yù)測(cè)值為91%。

表1. 他汀肌痛臨床指數(shù)評(píng)分

六. SAMS管理

1. 治療期間患者報(bào)告肌痛等癥狀時(shí)的處理

①若患者主訴有肌肉癥狀，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)CK，并與治療前CK水平相比較。甲狀腺功能減退者易發(fā)生SAMS，故對(duì)于有SAMS的患者還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺激素水平；

②若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高時(shí)，應(yīng)先排除常見的原因，如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)；

③當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（參考值上限的3~10倍）時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，每周檢測(cè)CK水平，直至排除藥物作用或癥狀惡化。如果連續(xù)檢測(cè)CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少藥物劑量或暫時(shí)停藥，然后決定是否或何時(shí)再開始治療；

④一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療，必要時(shí)住院行水化治療。一旦患者恢復(fù)，應(yīng)重新、仔細(xì)評(píng)估他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況。

2. 對(duì)服用他汀曾出現(xiàn)過(guò)SAMS患者的處理

（1）EAS推薦

如果停用他汀后癥狀消失或CK恢復(fù)正常，應(yīng)考慮低劑量同樣他汀治療或換用另一種他汀。如果耐受，可以逐漸上調(diào)劑量以獲得LDL-C靶目標(biāo)，或盡可能降低LDL-C直至出現(xiàn)最輕的肌肉癥狀。如果這些治療策略不能耐受，可考慮隔日用藥或每周兩次用藥，以獲得LDL-C目標(biāo)值。通常，較低劑量、高強(qiáng)度、半衰期長(zhǎng)的他汀更合適。

EAS具體方案為：如果確定患者有SAMS，第一步是在停用他汀2周至4周后，重新給予患者另一種他汀，使用常規(guī)劑量。如果重新給藥的患者仍然不能耐受他汀，醫(yī)生應(yīng)該繼續(xù)嘗試，使用低劑量強(qiáng)效他汀，如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，或者建議患者隔日服用他汀，或者每周服用兩次他汀。如果仍然不成功，接下來(lái)可能需要再嘗試最大可耐受劑量的他汀，加用其他降脂藥物，特別是加用依折麥布，使LDL-C達(dá)到目標(biāo)水平。如果他汀治療仍然不成功，醫(yī)生可以考慮在依折麥布基礎(chǔ)上加用貝特類藥物，或加用膽酸螯合劑，不過(guò)貝特類藥物中不要使用吉非貝齊。

（2）中國(guó)他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家組推薦

①更改他汀種類

對(duì)SAMS易感或停用后再次接受他汀治療的患者，盡量選用誘發(fā)SAMS可能性相對(duì)較小的他汀類藥物。

②調(diào)整藥物劑量

強(qiáng)化治療過(guò)程中，患者若出現(xiàn)相關(guān)肌病，可適當(dāng)減少藥物用量并嚴(yán)密觀察臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化。

③間斷給藥

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，約15~20小時(shí)，為間斷用藥治療提供可能。

④藥物聯(lián)合治療

在他汀的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥如依折麥布、貝特類、緩釋型煙酸等，不僅能達(dá)到全面調(diào)脂的目標(biāo)，還能減少單獨(dú)他汀治療的藥物用量，降低相關(guān)肌病的發(fā)病率。

3.將生活方式改變作為降低LDL-C的一線治療

良好的生活方式包括 健康 飲食，保持正常體重，避免煙草制品和規(guī)律運(yùn)動(dòng)。生活方式改變對(duì)不能耐受治療的SAMS患者尤為重要。

需要注意的是，患者服用他汀后出現(xiàn)的肌肉不良反應(yīng)并不全是SAMS，在因SAMS而停用他汀前，醫(yī)生需要明確肌肉相關(guān)事件是否是由藥物引起。有研究顯示，因副作用而停用他汀的人群中，有超過(guò)70%的患者可以成功使用另一種他汀。EAS建議，醫(yī)生需要嘗試、嘗試、再嘗試使用他汀，需要強(qiáng)調(diào)他汀治療的強(qiáng)大心血管獲益，解釋他汀治療的長(zhǎng)期安全性和有效性。因此，在臨床工作中，醫(yī)生要與患者進(jìn)行充分有效的溝通和解釋，打消患者的疑慮，提高他汀治療依從性。

參考文獻(xiàn)

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4.Statin Intolerance: Not a Myth. ACC. Aug 12, 2015

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編輯 劉明玉┆美編 柴明霞┆制版 劉明玉

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