青蒿素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

青蒿素是我國(guó)藥學(xué)工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過(guò)氧橋的倍半萜內(nèi)酯類(lèi)化合物。在青蒿素的基礎(chǔ)上又開(kāi)發(fā)出了多種衍生物如雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚，均有抗瘧、抗孕、抗纖維化、抗血吸蟲(chóng)、抗弓形蟲(chóng)、抗心律失常和腫瘤細(xì)胞毒性等作用。青蒿素類(lèi)藥作用廣泛，其作用機(jī)制、特點(diǎn)、應(yīng)用研究仍處于初級(jí)階段，有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

抗瘧作用

青蒿素及其衍生物是含過(guò)氧橋的倍半萜內(nèi)酯類(lèi)新型抗瘧藥，具有高效、快速、低毒、安全等特點(diǎn)。研究表明，青蒿素對(duì)瘧原蟲(chóng)配子體有殺滅作用，其強(qiáng)度和劑量與配子體成熟度相關(guān)。

早期的研究表明，青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的機(jī)理主要是作用于瘧原蟲(chóng)的膜系結(jié)構(gòu)，使核膜、質(zhì)膜破壞，線(xiàn)粒體腫脹皺縮，內(nèi)外膜剝離，對(duì)核內(nèi)染色物質(zhì)也有一定影響，青蒿素及其衍生物通過(guò)影響線(xiàn)粒體的功能，阻斷瘧原蟲(chóng)營(yíng)養(yǎng)的供應(yīng)，從而達(dá)到抗瘧目的。青蒿素類(lèi)藥應(yīng)用十多年來(lái)尚未見(jiàn)有關(guān)抗藥性的報(bào)道，在對(duì)多重抗藥性惡性瘧疾的治療上，青蒿琥酯和蒿甲醚也有良好的療效。

抗卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素對(duì)大鼠卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎有效。用雙氫青蒿素60毫克/千克治療大鼠卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎，大鼠存活數(shù)、存活率均高于感染組；治療后大鼠平均肺重、平均肺重/體重比和包囊數(shù)均低于感染組，肺組織炎癥反應(yīng)明顯減輕。

進(jìn)一步的研究表明，青蒿素主要破壞卡氏肺孢子蟲(chóng)膜系結(jié)構(gòu)，引起孢子蟲(chóng)滋養(yǎng)體胞漿及包囊內(nèi)出現(xiàn)空泡，線(xiàn)粒體腫脹，核膜破裂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，囊內(nèi)小體溶解破壞等超微結(jié)構(gòu)的改變。

抗孕作用

青蒿琥酯和雙氫青蒿素對(duì)小鼠、金黃地鼠、大鼠及兔均有抗孕作用，金黃地鼠和豚鼠表現(xiàn)為流產(chǎn)，小鼠、大鼠和兔表現(xiàn)為胚胎吸收。青蒿琥酯(40毫克/千克)×5天可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降并損傷胎膜和胎盤(pán)使胚胎壞死而終止妊娠；青蒿素對(duì)體外培養(yǎng)的人胎膜細(xì)胞亦有直接殺傷作用。青蒿素類(lèi)藥對(duì)胚胎有較高的選擇性毒性，較低劑量即可使胚胎死亡而導(dǎo)致流產(chǎn)，但對(duì)母體子宮、卵巢和一般健康狀況無(wú)明顯影響，此類(lèi)藥有可能被開(kāi)發(fā)為人工流產(chǎn)藥物。

對(duì)腫瘤的作用

青蒿素及其衍生物對(duì)鼠艾氏腹水瘤細(xì)胞和人HeLa細(xì)胞有細(xì)胞毒活性。用青蒿琥酯處理的HeLa細(xì)胞可見(jiàn)梯狀DNA和凋亡小體。Beekman等對(duì)從9種不同組織中培養(yǎng)的60株腫瘤細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對(duì)白血病、黑色素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞株高度敏感，而對(duì)非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌細(xì)胞株的活性較低。其抗腫瘤作用可能同青蒿素與Fe2+反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基以及烷基化作用有關(guān)。

抗血吸蟲(chóng)作用

青蒿素及其多種衍生物均有抗血吸蟲(chóng)作用，在整個(gè)服藥階段對(duì)幼蟲(chóng)期的血吸蟲(chóng)都有殺滅作用，因此具有良好的預(yù)防效果。青蒿素還能殺滅進(jìn)入宿主體內(nèi)的幼蟲(chóng)，對(duì)疫水接觸者具有保護(hù)作用，用于感染日本血吸蟲(chóng)尾蚴后的早期治療，可降低血吸蟲(chóng)感染率和感染程度，并可預(yù)防血吸蟲(chóng)病發(fā)生。其抗血吸蟲(chóng)活性基團(tuán)是過(guò)氧橋，作用機(jī)理是影響蟲(chóng)體的糖代謝。在大規(guī)模應(yīng)用青蒿琥酯預(yù)防性治療接觸疫水的人群時(shí)發(fā)現(xiàn)，17031人在服藥后無(wú)急性血吸蟲(chóng)病發(fā)生，因此認(rèn)為青蒿素預(yù)防血吸蟲(chóng)病具有高效、安全、方便等特點(diǎn)，是目前比較理想的預(yù)防藥。

治療弓形蟲(chóng)感染作用

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素(蒿甲醚)能抑制弓形蟲(chóng)侵入細(xì)胞。青蒿素主要作用于蟲(chóng)體細(xì)胞膜、線(xiàn)粒體及細(xì)胞核，繼而廣泛損傷其膜系結(jié)構(gòu)，造成核膜斷裂、線(xiàn)粒體腫脹、空泡樣變性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張甚至出現(xiàn)核碎裂、核溶解現(xiàn)象。

對(duì)心血管的作用

青蒿素有減慢心率，抗心律失常，抑制心肌收縮力等作用。青蒿素能明顯對(duì)抗結(jié)扎冠脈引起的心律失常，可使氯化鈣、氯仿引起的心律失常發(fā)作時(shí)間明顯推遲，室顫明顯減少，其作用與其抑制內(nèi)向整流鉀電流和浦肯野纖維瞬間外向鉀電流有關(guān)。

對(duì)免疫系統(tǒng)的作用

雙氫青蒿素、青蒿琥酯均對(duì)超適劑量免疫法誘導(dǎo)的供體鼠T細(xì)胞的產(chǎn)生有顯著抑制作用，且兩者都能增強(qiáng)受體鼠反應(yīng)階段細(xì)胞的活性。

其他

雙氫青蒿素對(duì)杜氏利什曼原蟲(chóng)有顯著抑制作用并呈劑量相關(guān)性。其機(jī)理系影響杜氏利什曼原蟲(chóng)前鞭毛體DNA合成，使蟲(chóng)體變形，核、動(dòng)基體不完整，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)空泡，鞭毛脫落。青蒿提取物還可殺滅陰道毛滴蟲(chóng)和溶組織阿米巴滋養(yǎng)體。青蒿琥酯能松弛豚鼠氣管平滑肌并非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿、組織胺的收縮氣管作用，機(jī)理與激活腺苷酸環(huán)化酶有關(guān)，且不被β腎上腺素受體噻嗎洛爾所阻斷。

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