新生兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

新生兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

新生兒的身體和器官功能在生理、生化和酶的活性等方面，與成年人有明顯的差異。新生兒用藥后在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)方面也有一定的特點(diǎn)。主要體現(xiàn)在下面幾個(gè)方面。

胃內(nèi)pH值影響吸收效果

新生兒胃內(nèi)pH值較成年人相比略呈堿性，且胃腸排空速度較慢。一些在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定的藥物如青霉素G、紅霉素等，新生兒口服有較好的吸收效果。而在酸性環(huán)境下易被吸收或本來具有活性的藥物，如胃蛋白酶、乳酶生、鐵劑等，新生兒口服藥物療效會(huì)下降，需同時(shí)服用酸性制劑。

藥物的體內(nèi)分布

藥物在新生兒體內(nèi)受到機(jī)體脂肪量和水分、血漿白蛋白及血腦屏障的影響而分布不同。

新生兒機(jī)體的脂肪量較少，隨月齡增長(zhǎng)而增加。新生兒機(jī)體內(nèi)水分含量最高，約為77％，細(xì)胞外液為45％。新生兒體內(nèi)水分和脂肪量的變化將直接影響到水溶性大的藥物的分布。無機(jī)鹽類、青霉素類、頭孢類和維生素C等水溶性大的藥物，在新生兒體液中分布量相對(duì)較多，在器官組織中的分布相對(duì)較少。一些脂溶性高的藥物如蛋白、脂肪、脂溶性維生素等，因?yàn)橹玖可?，其生物半衰期縮短。新生兒細(xì)胞外液中水分含量較大，可導(dǎo)致菊淀粉、蔗糖、硫代硫酸鹽和溴化物等藥物向細(xì)胞外液內(nèi)流動(dòng)。但當(dāng)新生兒脫水時(shí)，藥物分布會(huì)過多轉(zhuǎn)向細(xì)胞內(nèi)液。

新生兒血漿中的白蛋白相對(duì)低下，血中結(jié)合型的藥物相對(duì)減少，而游離型的藥物相對(duì)增多。一些藥物，如青霉素類、磺胺類、水楊酸類、維生素C等，由于機(jī)體提供可結(jié)合的白蛋白較少，可相對(duì)地增加游離型藥物的濃度，容易引起過量藥物的反應(yīng)。

新生兒的血腦屏障還不完善，藥物容易通過。成年人的血腦屏障只允許未解離型脂溶性大的藥物通過，而新生兒可讓一些水溶性大的藥物如青霉素類，先鋒霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、巴比妥類、水楊酸類等也比較容易通過。

肝臟影響藥物代謝

藥物代謝功能的強(qiáng)弱由肝臟大小和肝微粒體酶系代謝能力所決定。新生兒的肝臟占體重的比值最大，但新生兒肝內(nèi)微粒體酶系尚不成熟，藥物代謝能力相對(duì)較弱。到幼兒期，由于肝內(nèi)微粒體酶系的迅速成熟，且肝臟占體重的比值仍然較大，藥物代謝的功能則較強(qiáng)。

腎臟排泄力弱

新生兒的腎臟處于發(fā)育階段，藥物排泄能力較弱，同時(shí)由于新生兒藥物代謝能力較弱，使大部分藥物以原型排出(大多可再吸收)，容易造成蓄積。如不能調(diào)整劑量和給藥次數(shù)，就容易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。有人研究頭孢呋辛的藥物動(dòng)力學(xué)，給新生兒靜脈滴注頭孢呋辛，其藥物半衰期由成人的1.16～1.50小時(shí)延長(zhǎng)至(3.70±0.37)小時(shí)，有效血藥濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)了3倍。如果將給藥次數(shù)由每天的3～4次，改為每天2次，減少給藥次數(shù)，則既保證了藥效不減，也減少了毒副作用的發(fā)生。

新生兒是一組特殊的群體，對(duì)藥物的反應(yīng)與年長(zhǎng)兒和成年人差異很大，且新生兒之間亦有很大個(gè)體差異。對(duì)新生兒用藥應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，有條件的可進(jìn)行治療血藥濃度和中毒血藥濃度的監(jiān)測(cè)。

抗菌類藥物應(yīng)用中存在的問題及合理使用的原則

抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則

第一部分抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則
抗菌藥物的應(yīng)用涉及臨床各科，正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及減少或減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵?？咕幬锱R床應(yīng)用是否正確、合理，基于以下兩方面：(1)有無指征應(yīng)用抗菌藥物；(2)選用的品種及給藥方案是否正確、合理。
抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則
一、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物
根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征應(yīng)用抗菌藥物。缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無指征應(yīng)用抗菌藥物。
二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物
抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及病原菌對(duì)抗菌藥物敏感或耐藥，即細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn) (以下簡(jiǎn)稱藥敏)的結(jié)果而定。因此有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，住院病人必須在開始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標(biāo)本，立即送細(xì)菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果；門診病人可以根據(jù)病情需要開展藥敏工作。
危重患者在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場(chǎng)所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對(duì)療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。
三、按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥
各種抗菌藥物的藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性)和人體藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝和排出過程)特點(diǎn)不同，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)各種抗菌藥物的上述特點(diǎn)，按臨床適應(yīng)證(參見“各類抗菌藥物適應(yīng)證和注意事項(xiàng)”)正確選用抗菌藥物。
四、抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂
根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等。在制訂治療方案時(shí)應(yīng)遵循下列原則。
（一）品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。
（二）給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。治療重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達(dá)到的部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等），抗菌藥物劑量宜較大（治療劑量范圍高限）；而治療單純性下尿路感染時(shí)，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠(yuǎn)高于血藥濃度，則可應(yīng)用較小劑量（治療劑量范圍低限）。
（三）給藥途徑：
1.輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時(shí)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。
2. 抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免：皮膚黏膜局部應(yīng)用抗菌藥物后，很少被吸收，在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反易引起過敏反應(yīng)或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此治療全身性感染或臟器感染時(shí)應(yīng)避免局部應(yīng)用抗菌藥物。抗菌藥物的局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況，例如全身給藥后在感染部位難以達(dá)到治療濃度時(shí)可加用局部給藥作為輔助治療。此情況見于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)某些藥物可同時(shí)鞘內(nèi)給藥；包裹性厚壁膿腫膿腔內(nèi)注入抗菌藥物以及眼科感染的局部用藥等。某些皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染可采用抗菌藥物局部應(yīng)用或外用，但應(yīng)避免將主要供全身應(yīng)用的品種作局部用藥。局部用藥宜采用刺激性小、不易吸收、不易導(dǎo)致耐藥性和不易致過敏反應(yīng)的殺菌劑，青霉素類、頭孢菌素類等易產(chǎn)生過敏反應(yīng)的藥物不可局部應(yīng)用。氨基糖苷類等耳毒性藥不可局部滴耳。
（四）給藥次數(shù)：為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。
（五）療程：抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)，特殊情況，妥善處理。但是，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。
（六）抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：?jiǎn)我凰幬锟捎行е委煹母腥?，不需?lián)合用藥，僅在下列情況時(shí)有指征聯(lián)合用藥。
1. 原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。
2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。
3. 單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。
4. 需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。
5. 由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時(shí)，前者的劑量可適當(dāng)減少，從而減少其毒性反應(yīng)。聯(lián)合用藥時(shí)宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，如青霉素類、頭孢菌素類等其他β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。
抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則
一、內(nèi)科及兒科預(yù)防用藥
1. 用于預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，則往往無效。
2. 預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長(zhǎng)期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。
3. 患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者(如免疫缺陷者)，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。對(duì)免疫缺陷患者，宜嚴(yán)密觀察其病情，一旦出現(xiàn)感染征兆時(shí)，在送檢有關(guān)標(biāo)本作培養(yǎng)同時(shí)，首先給予經(jīng)驗(yàn)治療。
4. 通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者。
二、外科手術(shù)預(yù)防用藥
（一）外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：預(yù)防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。
（二）外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則：根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥物。
1. 清潔手術(shù)：手術(shù)野為人體無菌部位，局部無炎癥、無損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術(shù)野無污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物，僅在下列情況時(shí)可考慮預(yù)防用藥：（1）手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)增加；（2）手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者，如頭顱手術(shù)、心臟手術(shù)、眼內(nèi)手術(shù)等；（3）異物植入手術(shù)，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關(guān)節(jié)置換等；（4）高齡或免疫缺陷者等高危人群。
2. 清潔-污染手術(shù)：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)，如經(jīng)口咽部大手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除術(shù)、經(jīng)直腸前列腺手術(shù)，以及開放性骨折或創(chuàng)傷手術(shù)。由于手術(shù)部位存在大量人體寄殖菌群，手術(shù)時(shí)可能污染手術(shù)野引致感染，故此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。
3. 污染手術(shù)：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重污染的手術(shù)。此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥物。
術(shù)前已存在細(xì)菌性感染的手術(shù)，如腹腔臟器穿孔腹膜炎、膿腫切除術(shù)、氣性壞疽截肢術(shù)等，屬抗菌藥物治療性應(yīng)用，不屬預(yù)防應(yīng)用范疇。
4. 外科預(yù)防用抗菌藥物的選擇及給藥方法：抗菌藥物的選擇視預(yù)防目的而定。為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對(duì)金黃色葡萄球菌（以下簡(jiǎn)稱金葡菌）選用藥物。預(yù)防手術(shù)部位感染或全身性感染，則需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對(duì)大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥物。選用的抗菌藥物必須是療效肯定、安全、使用方便及價(jià)格相對(duì)較低的品種。
給藥方法：接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.5～2小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開始時(shí)給藥，使手術(shù)切口暴露時(shí)局部組織中已達(dá)到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細(xì)菌的藥物濃度。如果手術(shù)時(shí)間超過3小時(shí)，或失血量大(>1500 ml)，可手術(shù)中給予第2劑?？咕幬锏挠行Ц采w時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。手術(shù)時(shí)間較短(<2小時(shí))的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一次即可。接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長(zhǎng)。對(duì)手術(shù)前已形成感染者，抗菌藥物使用時(shí)間應(yīng)按治療性應(yīng)用而定。
抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中應(yīng)用的基本原則
一、腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用（參見表1.1）
（一）基本原則：許多抗菌藥物在人體內(nèi)主要經(jīng)腎排出，而某些抗菌藥物具有腎毒性，腎功能減退的感染患者應(yīng)用抗菌藥物的原則如下。
1. 盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，確有應(yīng)用指征時(shí)，必須調(diào)整給藥方案。
2. 根據(jù)感染的嚴(yán)重程度、病原菌種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等選用無腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物。
3. 根據(jù)患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內(nèi)排出途徑調(diào)整給藥劑量及方法。
（二）抗菌藥物的選用及給藥方案調(diào)整：根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)過程特點(diǎn)及其腎毒性，腎功能減退時(shí)抗菌藥物的選用有以下幾種情況。
1. 主要由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝，或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時(shí)排出的抗菌藥物用于腎功能減退者，維持原治療量或劑量略減。
2. 主要經(jīng)腎排泄，藥物本身并無腎毒性，或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應(yīng)用，但劑量需適當(dāng)調(diào)整。
3. 腎毒性抗菌藥物避免用于腎功能減退者，如確有指征使用該類藥物時(shí)，需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)以調(diào)整給藥方案，達(dá)到個(gè)體化給藥；也可按照腎功能減退程度(以內(nèi)生肌酐清除率為準(zhǔn))減量給藥，療程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者腎功能。
二、 肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用（參見表1.2）
肝功能減退時(shí)抗菌藥物的選用及劑量調(diào)整需要考慮肝功能減退對(duì)該類藥物體內(nèi)過程的影響程度以及肝功能減退時(shí)該類藥物及其代謝物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性。由于藥物在肝臟代謝過程復(fù)雜，不少藥物的體內(nèi)代謝過程尚未完全闡明，根據(jù)現(xiàn)有資料，肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用有以下幾種情況。
1. 主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時(shí)清除明顯減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，肝病時(shí)仍可正常應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎，必要時(shí)減量給藥，治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素屬此類。
2. 藥物主要經(jīng)肝臟或有相當(dāng)量經(jīng)肝臟清除或代謝，肝功能減退時(shí)清除減少，并可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生，肝功能減退患者應(yīng)避免使用此類藥物，氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等屬此類。
3. 藥物經(jīng)肝、腎兩途徑清除，肝功能減退者藥物清除減少，血藥濃度升高，同時(shí)有腎功能減退的患者血藥濃度升高尤為明顯，但藥物本身的毒性不大。嚴(yán)重肝病患者，尤其肝、腎功能同時(shí)減退的患者在使用此類藥物時(shí)需減量應(yīng)用。經(jīng)腎、肝兩途徑排出的青霉素類、頭孢菌素類均屬此種情況。
4. 藥物主要由腎排泄，肝功能減退者不需調(diào)整劑量。氨基糖苷類抗生素屬此類。
三、老年患者抗菌藥物的應(yīng)用
由于老年人組織器官呈生理性退行性變，免疫功能也見減退，一旦罹患感染，在應(yīng)用抗菌藥物時(shí)需注意以下事項(xiàng)。
1. 老年人腎功能呈生理性減退，按一般常用量接受主要經(jīng)腎排出的抗菌藥物時(shí)，由于藥物自腎排出減少，導(dǎo)致在體內(nèi)積蓄，血藥濃度增高，容易有藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此老年患者，尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時(shí)，應(yīng)按輕度腎功能減退情況減量給藥，可用正常治療量的2/3～1/2。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類的大多數(shù)品種即屬此類情況。
2. 老年患者宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物，青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類為常用藥物，毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等藥物應(yīng)盡可能避免應(yīng)用，有明確應(yīng)用指征時(shí)在嚴(yán)密觀察下慎用，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)此調(diào)整劑量，使給藥方案?jìng)€(gè)體化，以達(dá)到用藥安全、有效的目的。
四、 新生兒患者抗菌藥物的應(yīng)用
新生兒期一些重要器官尚未完全發(fā)育成熟，在此期間其生長(zhǎng)發(fā)育隨日齡增加而迅速變化，因此新生兒感染使用抗菌藥物時(shí)需注意以下事項(xiàng)。
1. 新生兒期肝、腎均未發(fā)育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏，腎清除功能較差，因此新生兒感染時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用毒性大的抗菌藥物，包括主要經(jīng)腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等，以及主要經(jīng)肝代謝的氯霉素。確有應(yīng)用指征時(shí)，必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)此調(diào)整給藥方案，個(gè)體化給藥，以確保治療安全有效。不能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)者，不可選用上述藥物。
2. 新生兒期避免應(yīng)用或禁用可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的抗菌藥物（參見表1.3）。可影響新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的四環(huán)素類、喹諾酮類禁用，可導(dǎo)致腦性核黃疸及溶血性貧血的磺胺類藥和呋喃類藥避免應(yīng)用。
3. 新生兒期由于腎功能尚不完善，主要經(jīng)腎排出的青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類藥物需減量應(yīng)用，以防止藥物在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的發(fā)生。
4. 新生兒的體重和組織器官日益成熟，抗菌藥物在新生兒的藥代動(dòng)力學(xué)亦隨日齡增長(zhǎng)而變化，因此使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)按日齡調(diào)整給藥方案。
五、小兒患者抗菌藥物的應(yīng)用
小兒患者在應(yīng)用抗菌藥物時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
1. 氨基糖苷類抗生素：該類藥物有明顯耳、腎毒性，小兒患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用。臨床有明確應(yīng)用指征且又無其他毒性低的抗菌藥物可供選用時(shí)，方可選用該類藥物，并在治療過程中嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。有條件者應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)其結(jié)果個(gè)體化給藥。
2. 萬古霉素和去甲萬古霉素：該類藥也有一定腎、耳毒性，小兒患者僅在有明確指征時(shí)方可選用。在治療過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，并應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥。
3. 四環(huán)素類抗生素：可導(dǎo)致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良。不可用于8歲以下小兒。
4. 喹諾酮類抗菌藥：由于對(duì)骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生的不良影響，該類藥物避免用于18歲以下未成年人。
六、妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用
（一）妊娠期患者抗菌藥物的應(yīng)用（參見表1.4）：妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用需考慮藥物對(duì)母體和胎兒兩方面的影響。
1. 對(duì)胎兒有致畸或明顯毒性作用者，如四環(huán)素類、喹諾酮類等，妊娠期避免應(yīng)用。
2. 對(duì)母體和胎兒均有毒性作用者，如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等，妊娠期避免應(yīng)用；確有應(yīng)用指征時(shí)，須在血藥濃度監(jiān)測(cè)下使用，以保證用藥安全有效。
3. 藥毒性低，對(duì)胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時(shí)可選用。青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和磷霉素等均屬此種情況。
美國食品藥品管理局(FDA)按照藥物在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分為A、B、C、D及X類，可供藥物選用時(shí)參考（參見表1.4）。
（二）哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用：哺乳期患者接受抗菌藥物后，藥物可自乳汁分泌，通常母乳中藥物含量不高，不超過哺乳期患者每日用藥量的1％；少數(shù)藥物乳汁中分泌量較高，如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、甲硝唑等。青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等在乳汁中含量低。然而無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對(duì)乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，如氨基糖苷類抗生素可導(dǎo)致乳兒聽力減退，氯霉素可致乳兒骨髓抑制，磺胺甲惡唑等可致核黃疸、溶血性貧血，四環(huán)素類可致乳齒黃染，青霉素類可致過敏反應(yīng)等。因此治療哺乳期患者時(shí)應(yīng)避免選用氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳。

齊多拉米雙夫定片的藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 ：拉米夫定和齊多夫定從胃腸道內(nèi)吸收良好，成人口服拉米夫定和齊多夫定的生物利用度正常情況下分別為80-85%，60-70%。比較本品與同時(shí)服用拉米夫定片150 mg和齊多夫定膠囊300 mg進(jìn)行生物等效性研究，同時(shí)還研究了食物對(duì)藥物的吸收速度和吸收程度的影響。結(jié)果表明，空腹服用時(shí)，本品與同時(shí)服用拉米夫定片150 mg和齊多夫定膠囊300 mg的單制劑具有生物等效性。服用本品后，拉米夫定和齊多夫定的Cmax（95%可信限）分別為1.5（1.3-1.8）mg/mL和1.8 (1.5-2.2) mg/mL，Tmax的中位數(shù)分別為0.75（0.50-2.00）小時(shí)和0.50（0.25-2.00）小時(shí)。與空腹服用相比，本品與食物同服時(shí)吸收速度慢（Cmax， Tmax），但是拉米夫定和齊多夫定的吸收程度（AUC）及服用后的半衰期相似，因此，本品可與或不與食物同服。分布 ：靜脈注射研究表明，拉米夫定和齊多夫定的平均分布容積分別為1.3和1.6 L/kg。在大于治療劑量范圍時(shí)，拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，其主要血漿蛋白的結(jié)合率有限（體外試驗(yàn)中，拉米夫定與血清蛋白的結(jié)合率[36%）。而齊多夫定與血漿蛋白的結(jié)合率為34-38%。未發(fā)現(xiàn)使用本品時(shí)，藥物相互作用影響了藥物結(jié)合位點(diǎn)的轉(zhuǎn)換。資料表明，拉米夫定和齊多夫定能透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)而進(jìn)入腦脊液?？诜?-4小時(shí)后，腦脊液和血清中拉米夫定和齊多夫定的濃度平均比例約分別為0.12和0.50。拉米夫定透過的實(shí)際量及其與臨床療效的關(guān)系尚不清楚。代謝 ：拉米夫定的代謝是其清除的次要途徑，其原型主要通過腎臟排泄。由于拉米夫定肝臟的代謝少（5-10%），和血漿蛋白的結(jié)合低，因而發(fā)生較少的藥物相互作用。血漿和尿液中齊多夫定的主要代謝物為5'- 葡萄糖醛酸，使用劑量中約50-80%由腎排出。已證實(shí)齊多夫定在靜脈注射后的一個(gè)代謝物為3' - 氨基-3'脫氧嘧啶（AMT）。清除 ：拉米夫定的清除半衰期為5-7小時(shí)，平均全身清除率為0.32 L/h/kg。主要通過有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)經(jīng)腎清除（]70%）。腎損害病人由于腎功能不全而使拉米夫定的清除率減低。肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 50 mg/kg的病人需減少劑量。從靜脈注射齊多夫定的研究知其平均終末血漿半衰期為1.1小時(shí)，平均全身清除率為1.6 L/h/kg，腎清除率約為0.34 L/h/kg，提示通過腎小球?yàn)V過及腎小管分泌排出。腎損害 ：對(duì)腎損害患者的研究表明，由于腎清除率的降低，使得拉米夫定的清除受到影響。對(duì)于肌酐清除率小于50 mL/分的患者，劑量應(yīng)作相應(yīng)的減少。同時(shí)可見齊多夫定在晚期腎衰患者體內(nèi)的增加。肝損害 ：肝硬化患者的有限資料表明，葡萄糖醛酸化作用的降低可能導(dǎo)致肝損傷病人體內(nèi)齊多夫定的蓄積。嚴(yán)重肝損害的患者應(yīng)調(diào)整齊多夫定的劑量。老年患者 ：65歲以上老年患者，拉米夫定和齊多夫定的藥代動(dòng)力學(xué)尚未研究。妊娠期 ：妊娠婦女的拉米夫定和齊多夫定的藥代動(dòng)力學(xué)資料與未妊娠婦女相似。由于拉米夫定可被動(dòng)穿過人類胎盤，因此，拉米夫定在新生兒血清中的濃度與母體和出生時(shí)臍帶血中的相同。血清中的齊多夫定與觀察到拉米夫定有相似的結(jié)果。毒理研究 拉米夫定和齊多夫定合用時(shí)無協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應(yīng)為貧血，中性粒細(xì)胞少及白細(xì)胞減少。致突變性：細(xì)菌實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均無致突變作用。但在哺乳動(dòng)物體外試驗(yàn)中，如小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)，它們和其它核苷類似物一樣有活性作用。體內(nèi)研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達(dá)到臨床血藥濃度的40-50倍時(shí)，無遺傳學(xué)毒性。體外的致突變作用不能在體內(nèi)試驗(yàn)中得到證實(shí)，因此接受拉米夫定進(jìn)行治療不會(huì)有遺傳毒性的危險(xiǎn)。小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗(yàn)中觀察到齊多夫定對(duì)染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過齊多夫定的治療后，周圍血淋巴細(xì)胞內(nèi)也可見很多染色體碎片。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。致癌性 ：大鼠和小鼠的長(zhǎng)期口服致癌試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗(yàn)中，可觀察到晚期出現(xiàn)的陰道表皮癌，但在兩個(gè)種屬的任何性別中未觀察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內(nèi)致癌試驗(yàn)證實(shí)了陰道癌的出現(xiàn)為嚙齒類動(dòng)物陰道表皮長(zhǎng)期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類動(dòng)物致癌作用的預(yù)言對(duì)于人類是否有意義不能肯定，上述發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義尚不明確。另外，在小鼠中進(jìn)行了兩個(gè)經(jīng)胎盤的致癌性研究。其中一項(xiàng)由美國國立癌癥研究所進(jìn)行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組（420 mg/kg體重）的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。在第二項(xiàng)研究中，從妊娠第10天起以40 mg/kg的劑量連續(xù)給予齊多夫定24個(gè)月。治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)僅限于晚期出現(xiàn)的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現(xiàn)時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)劑量口服的致癌試驗(yàn)相似。因此，第二個(gè)試驗(yàn)表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤的致癌物?？傻贸鼋Y(jié)論，第一個(gè)試驗(yàn)中的經(jīng)胎盤的致癌性數(shù)據(jù)表明一個(gè)假設(shè)的危險(xiǎn)性，同時(shí)可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對(duì)未感染兒童母嬰傳播的危險(xiǎn)。生殖毒性 ：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均可進(jìn)入胎盤，并已在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)。在相對(duì)較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗(yàn)卻未出現(xiàn)。齊多夫定在上述兩種動(dòng)物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。拉米夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中未見致畸性。在器官形成時(shí)給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會(huì)導(dǎo)致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見致胎兒畸形的證據(jù)。生殖力 ：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗(yàn)中雄性和雌性的生殖力。

《藥理學(xué)》輔導(dǎo)：藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物自進(jìn)入機(jī)體到離開機(jī)體歷經(jīng)吸收、分布、代謝及排泄過程，這是機(jī)體對(duì)藥物的處置，這些處置可以概括為藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）和藥物的轉(zhuǎn)化（代謝）
圖2－1 機(jī)體對(duì)藥物的處置

一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

圖2－2 藥物通過細(xì)胞膜的方式

（一）單純擴(kuò)散 （simple diffusion，passive diffusion）
1. 概念：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過
2. 特點(diǎn)： *轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（lipid solubility）成正比
*順濃度差，不耗能。
*轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比
*轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pka) 有關(guān)
*離子障（ion trapping）：
分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜
離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過
ph和pka決定藥物分子解離多少
酸性藥：ka =[ h+ ] [ a- ]/[ha] pka = ph - log 10ph-pka =
堿性藥：ka =[ h+ ] [ a- ]/[ha] pka = ph - log 10pka- ph =
（二）濾過（filtration）
1. 概念：水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響
（三）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) （active transport）
1. 概念：需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
2. 特點(diǎn)：*逆濃度梯度，耗能
*特異性（選擇性）
*飽和性
*競(jìng)爭(zhēng)性
（四）易化擴(kuò)散（facilitated diffusion ）
1. 概念：在膜蛋白的幫助下物質(zhì)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)
2. 特點(diǎn)：*需特異性載體
*順濃度梯度，不耗能
二、藥物的體內(nèi)過程
（一）吸收 (absorption)
1. 概念：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)
2. 分類：
(1) 口服給藥 (oral ingestion)
*吸收部位主要在小腸
*停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大
*毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富
*ph5-8，對(duì)藥物解離影響小
fick擴(kuò)散律 （fick’s law of diffusion）
流量 (單位時(shí)間分子數(shù)) = 面積 ′ 通透系數(shù)/厚度

首過消除 (first pass eliminaiton)

圖2－3 首過消除示意圖

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