新型非甾體抗炎藥研究進展

新型非甾體抗炎藥研究進展

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，是全世界范圍內(nèi)使用最廣泛的一類處方藥。該類藥物的使用起源于古希臘及古羅馬人用柳樹皮治療炎癥、疼痛及發(fā)熱，后證明其中起作用的成分為水楊酸。自德國化學合成阿司匹林（乙酰水楊酸）并正式用于臨床以來，保泰松、消炎痛、丙酸類藥物以及息康類藥物等NSAIDs相繼問世，這些藥物在解除疼痛與抗炎方面并不優(yōu)于阿司匹林，但安全性較后者為高。

所有的NSAIDs具有共同的作用機理：通過抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性進而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A2（TXA2）的過程。前列腺素可使血管通透性增加，是介導一切炎癥的必要因子，并與疼痛產(chǎn)生有關(guān)，因此抑制COX可產(chǎn)生抗炎止痛作用。然而NSAIDs不能消除炎癥產(chǎn)生的基本原因，同時由于前列腺素具有抑制胃酸分泌、保護胃黏膜、調(diào)節(jié)腎血流、增加腎小球濾過率、抑制血小板聚集及促進鈉排泄、降低血壓等作用，因此使用NSAIDs會產(chǎn)生胃腸道副反應（胃腸黏膜糜爛、潰瘍、出血、穿孔或胃腸道梗阻），會引起腎臟損害（急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎及腎壞死等），還可引起血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和肝臟等處的副作用，其中以胃腸道副反應最常見。

降低NSAIDs的副作用有多種措施，如減少NSAIDs的劑量、NSAIDs選擇采取個體化、與抗?jié)兯幒嫌玫?，但它們均非理想的措施。尋找安全而且有效的NSAIDs多年來一直為科研人員所廣泛關(guān)注。

十余年來的研究表明，白介素－1（IL－1）能誘導細胞合成COX蛋白，而糖皮質(zhì)激素能抑制IL－1誘導的COX活性增加，卻不能抑制基礎COX的活性。人們繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)機體內(nèi)COX有兩種同工酶：COX－1和COX－2。COX－1是在正常生理條件下持續(xù)存在的酶，其催化產(chǎn)生的前列腺素對胃黏膜、內(nèi)皮、血小板和腎臟起保護作用，COX－1受到抑制將引起我們常見的NSAIDs的副作用，故而將COX－1稱為基礎性酶；COX－2在正常未被刺激的細胞中并不存在，它在白細胞、血管平滑肌細胞、人類風濕性滑膜細胞、神經(jīng)元等細胞中受到有絲分裂原和細胞因子、內(nèi)毒素等的作用誘導產(chǎn)生，所以COX－2被稱為誘導性酶。由COX－2催化合成的前列腺素與炎癥、疼痛和發(fā)熱有關(guān)。如果僅僅COX－2受到抑制，則不會引起常見的NSAIDs的副作用。傳統(tǒng)的NSAIDs對COX－1及COX－2均有抑制作用，它們無法避免由于抑制COX－1所帶來的眾多副作用，因而開發(fā)特異性COX－2抑制劑就成為當前研究熱點之一。

Picot等與Kurumbail等通過X線衍射技術(shù)確定了COX－1與COX－2的結(jié)構(gòu)及二者的構(gòu)效關(guān)系。Kurumbail認為COX－1與COX－2均通過相同的C端催化結(jié)構(gòu)域來發(fā)揮作用，不同之處為靠近C端的第523位氨基酸在COX－2為較小的纈氨酸，從而在第523位纈氨酸與第120位精氨酸之間可形成一親水側(cè)袋，而COX－1的第523位氨基酸為結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸，不能形成親水側(cè)袋。Kurumbail還證實傳統(tǒng)的NSAIDs末端均有羧酸或烯醇酸與COX－1的第120位精氨酸結(jié)合，進而阻斷了C端催化結(jié)構(gòu)域?qū)ㄉ南┧岬拇呋饔?。在此基礎上，Pennin等設計了一種特異的COX－2抑制劑塞來昔布（celecoxib），該藥沒有與COX－1的第120位精氨酸結(jié)合的部位，而是通過磺氨側(cè)鏈與COX－2的親水側(cè)袋結(jié)合發(fā)揮特異性抑制COX－2的作用。

那么，COX－2特異性抑制劑真的如理論估計的一樣安全有效嗎？針對這一問題，1996年以來科研人員進行了大量研究。有多項隨機、雙盲、活性藥物對照的多中心臨床藥理試驗證實，該類藥物對關(guān)節(jié)炎患者的抗炎止痛效果可靠，而與傳統(tǒng)NSAIDs相比胃腸道不良反應的發(fā)生率顯著降低。但亦有報道認為COX－2特異性抑制劑與傳統(tǒng)NSAIDs對腎臟損害的發(fā)生率一致。

迄今為止我們對COX－2特異性抑制劑的認識還不充分，在COX－1與COX－2的關(guān)系上還有爭議。有研究表明COX－1也參與炎癥反應，而COX－2并非均為誘導產(chǎn)生，且COX－2對維持腎臟功能有重要意義。目前我們針對COX－2特異性抑制劑進行的均是短期臨床試驗，尚無充分證據(jù)證明COX－2特異性抑制劑的安全性，NSAIDs的安全性問題仍然需要我們認真對待。

用符合邏輯的語言描述nsaids的解熱作用機制

用符合邏輯的語言描述nsaids的解熱作用機制是作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞。

1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。

2、在化學結(jié)構(gòu)上雖屬不同類別，但都可抑制體內(nèi)前列腺素PG的生物合成，由于其特殊的抗炎作用，故本類藥物又稱為非甾體抗炎藥NSAID。

3、NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用可能與抑制COX-2有關(guān)；而抗血栓作用及多數(shù)不良反應則可能與抑制COX-1有關(guān)，藥物對兩種COX的選擇性不同。

4、現(xiàn)已明確這兩種COX的異構(gòu)形式基因編碼不同。臨床上還將COX抑制藥用于結(jié)腸癌和阿茨海默氏病的治療，這表明COX抑制劑的作用機制可能不只局限于抑制PG系統(tǒng)。

不良反應：

1、胃腸道反應惡心、嘔吐、上腹不適，大劑量可誘發(fā)和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應禁用。

2、凝血障礙延長出血時間，對嚴重肝損害，凝血酶原過低，維生素K缺乏及血友病人可引起出血，手術(shù)前一周的患者也應停用，以防出血，產(chǎn)婦臨產(chǎn)不宜使用，以免延長產(chǎn)程和增加產(chǎn)后出血。

3、過敏反應以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘的發(fā)生與抑制PG合成有關(guān)。腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效，可用糖皮質(zhì)激素治療。哮喘，鼻息肉和慢性蕁麻疹患者禁用。

4、水楊酸反應大劑量服用可出現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀嚴重者可以導致過度換氣，酸堿平衡失調(diào)，高熱，精神錯亂，昏迷。處理：立即停藥。并靜滴碳酸氫鈉，以促進藥物排泄。

5、瑞夷綜合征。水痘或流行性感冒等病毒性感染者慎用阿司匹林可用撲熱息痛代替。

6、腎損害。

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