警惕辛伐他汀致肌病(依折麥布辛伐他汀片的注意事項(xiàng))

警惕辛伐他汀致肌病

辛伐他汀為調(diào)脂藥物之一，臨床上用于高脂血癥的治療。用藥宜從小劑量開始，最初劑量每日10毫克，晚餐時(shí)頓服。4周后視病情調(diào)整劑量，但最大劑量不得超過40毫克/日。如果用藥不規(guī)范，特別是劑量過大或增加劑量速度過快，都有可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其中的一種嚴(yán)重不良反應(yīng)是肌溶解，患者表現(xiàn)為全身無力、肌肉疼痛、行走困難等癥狀，并有血清肌酸激酶（CK）升高和肌電圖顯示出肌病的表現(xiàn)，且可能出現(xiàn)蛋白尿。在臨床上將此類藥物不良反應(yīng)引起的疾病稱為藥源性肌病，雖然其較為少見，但對(duì)患者心理和生理引起的負(fù)面影響較大，必須提高警惕。

防范辛伐他汀引起的肌病的措施包括：一是嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，在用其他療法無效，且膽固醇水平超過7.8毫摩爾/升時(shí)方考慮用該藥；二是必須從小劑量開始，藥物調(diào)整時(shí)間宜在4周左右，尤其是增大劑量時(shí)，必須有4周以上的間隔時(shí)間；三是服藥前應(yīng)測(cè)肌酸激酶，特別是在70歲以上老年人應(yīng)注意做好此項(xiàng)檢查，如果測(cè)定結(jié)果有異常則不宜使用；四是用藥過程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)肌酸激酶水平，并注意觀察肌力、肌張力。若用藥后出現(xiàn)肌痛、肌無力應(yīng)考慮到藥源性肌病的可能，及時(shí)檢測(cè)肌酸激酶和進(jìn)行肌電圖檢查，一旦確認(rèn)則應(yīng)停藥并給予甲基潑尼松龍治療，以改善癥狀，降低肌酸激酶水平。

依折麥布辛伐他汀片的注意事項(xiàng)

肌病/橫紋肌溶解癥
如同其他的HMG-CoA 還原酶抑制劑，辛伐他汀偶可引起肌病，表現(xiàn)為肌痛、觸痛或乏力，伴肌酸激酶（CK）水平超過正常值上限的10倍（10×ULN）；有時(shí)肌病可表現(xiàn)為橫紋肌溶解癥，并可伴有或不伴有繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭；罕有死亡發(fā)生。肌病的風(fēng)險(xiǎn)隨血漿中HMG-CoA 還原酶抑制劑濃度的增高而加大?？深A(yù)知的引起肌病的因素包括老齡（≥65歲），女性，未控制的甲狀腺機(jī)能減退及腎功能不全。
和其他HMG CoA還原酶抑制劑一樣，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)與辛伐他汀的劑量相關(guān)。在一個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中，有41413名患者接受了辛伐他汀治療，這些研究中有24747人（約為60%）中位隨訪期為至少4年，20、40和80 mg/天的肌病發(fā)生率分別約為0.03%、0.08%和0.61%。在這些試驗(yàn)中，對(duì)患者進(jìn)行了仔細(xì)地監(jiān)測(cè)，并排除了某些相互作用的藥品。
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有心肌梗死病史的患者接受辛伐他汀 80mg/天治療（平均隨訪6.7年），肌病的發(fā)生率約為1.0%，而接受20 mg/天的患者則為0.02%。約有半數(shù)的肌病病例是在治療的第1年中發(fā)生的。在以后治療的每1年中，肌病的發(fā)生率約為0.1%。
應(yīng)向所有開始使用本品治療的患者，或正在增加本品劑量的患者提醒肌病的風(fēng)險(xiǎn)，并且告知他們應(yīng)及時(shí)報(bào)告任何原因不明的肌肉痛、觸痛或肌無力。如果診斷或懷疑肌病，應(yīng)立即停用本品。出現(xiàn)這些癥狀，并且CK水平超過10倍正常上限，表明發(fā)生了肌病。在大多數(shù)病例中，當(dāng)患者及時(shí)停用治療時(shí)，肌肉癥狀和CK升高可以得到緩解（見【不良反應(yīng)】）。在開始本品治療或正在增加劑量的患者中，可考慮定期測(cè)定CK。這種監(jiān)測(cè)并不一定可以預(yù)防肌病。
在辛伐他汀治療期間發(fā)生橫紋肌溶解的患者，多數(shù)具有復(fù)雜的病史，其中包括通常由長(zhǎng)期糖尿病導(dǎo)致的腎功能不全。對(duì)此類患者應(yīng)進(jìn)行更為嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。在進(jìn)行擇期大手術(shù)之前和發(fā)生任何嚴(yán)重的內(nèi)科或外科疾病的情況下，本品治療可以暫停幾天。

藥物相互作用
由于本品含有辛伐他汀，當(dāng)本品與下述藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)會(huì)增加肌病/橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)：
禁忌聯(lián)合應(yīng)用的藥物
CYP3A4強(qiáng)抑制劑: 禁止聯(lián)合應(yīng)用說明書上列舉的在治療劑量下對(duì)CYP3A4具有強(qiáng)抑制作用的藥物（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋，或奈法唑酮）。如果短期內(nèi)不可避免的需要應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)抑制劑治療，在此藥物治療期間應(yīng)暫停本品治療。（見禁忌；藥物相互作用)
吉非貝齊、環(huán)孢菌素或達(dá)那唑：本品禁忌與這些藥物合用。（見禁忌；藥物相互作用）。

其他藥物:
夫西地酸：應(yīng)用夫西地酸治療的患者同時(shí)應(yīng)用辛伐他汀治療時(shí)，可能會(huì)增加發(fā)生肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。(見藥物相互作用，其他藥物相互作用)。不推薦合用夫西地酸。對(duì)那些需要全身性使用夫西地酸的病人，應(yīng)考慮在整個(gè)夫西地酸用藥期間停用本品。在特殊情況下，需要延長(zhǎng)全身性使用夫西地酸，例如為了治療嚴(yán)重的感染，應(yīng)該具體分析每個(gè)患者的情況，并在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)測(cè)下考慮是否需要本品與夫西地酸合用。
胺碘酮：在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，服用辛伐他汀80 mg和胺碘酮的患者中，報(bào)告有6%的患者發(fā)生肌病。在聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過每天10/20 mg。（見【藥物相互作用】。）
鈣通道阻滯劑
維拉帕米或地爾硫卓：在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，同時(shí)應(yīng)用地爾硫卓和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在聯(lián)合應(yīng)用維拉帕米或地爾硫卓的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過每天10/10 mg。(見【藥物相互作用】，其他藥物相互作用。)。
氨氯地平：在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，同時(shí)服用氨氯地平和辛伐他汀80mg導(dǎo)致發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)輕微增加。在同時(shí)應(yīng)用氨氯地平的患者中，本品的劑量不應(yīng)超過每天10/20 mg。
CYP3A4中效抑制劑：患者應(yīng)用說明書上列舉的對(duì)CYP3A4有中等抑制作用的藥物時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用本品,尤其是較高劑量的本品, 其肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)本品與CYP3A4中效抑制劑合用時(shí)，有必要對(duì)本品的劑量進(jìn)行調(diào)整。

其他貝特類：本品與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確定，故應(yīng)避免本品與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。禁忌與吉非貝齊聯(lián)合（見【禁忌】）。

煙酸（≥1g/天）在辛伐他汀與調(diào)脂劑量（?1g/天）的煙酸聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，觀察到了肌病/橫紋肌溶解病例。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（中位隨訪期3.9年）中，處于高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且LDL-C水平控制良好的患者，在聯(lián)合或不聯(lián)合使用10mg依折麥布的情況下接受40mg/日辛伐他汀治療，結(jié)果表明，增加調(diào)脂劑量（≥1g/日）的煙酸沒有增加心血管結(jié)局的獲益。因此，聯(lián)合使用辛伐他汀與煙酸時(shí)，應(yīng)對(duì)聯(lián)合使用的獲益與其潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡。此外，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，接受辛伐他汀40mg 或依折麥布辛伐他汀10/40mg治療的中國裔患者的肌病發(fā)生率約為0.24%，與之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg與緩釋煙酸拉羅匹侖2g/40mg聯(lián)合治療的中國裔患者的肌病發(fā)生率為1.24%。然而，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在亞裔群體中僅評(píng)估了中國裔患者，由于中國裔患者中肌病發(fā)生率高于非中國裔患者，所以不推薦本品與調(diào)脂劑量（≥1g/日）煙酸聯(lián)用在亞裔人群中的使用。（見藥物相互作用）
抗凝劑：如果本品與華法林，另一種香豆素抗凝劑，或氟茚二酮聯(lián)用時(shí)，應(yīng)對(duì)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)（見藥物相互作用）。

肝酶
在聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，曾觀察到有轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高（正常上限3倍）的現(xiàn)象（見【不良反應(yīng)】）。
建議在應(yīng)用本品之前進(jìn)行肝功能檢查之后可根據(jù)需要復(fù)查。對(duì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者，應(yīng)給予高度的關(guān)注，立即檢查肝酶，且此后仍需頻繁復(fù)查。如果轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，特別當(dāng)增至正常值上限的3倍時(shí)，應(yīng)終止本品的使用。應(yīng)注意丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶可能來自肌肉，因此丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶伴隨肌酸激酶升高，有可能提示肌?。ㄒ娮⒁馐马?xiàng)，肌病/橫紋肌溶解）。
現(xiàn)在已有極少數(shù)關(guān)于患者應(yīng)用他汀類，包括辛伐他汀，發(fā)生致命和非致命的肝衰竭的上市后報(bào)告。假如在應(yīng)用本品治療期間發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴隨臨床癥狀，和/或高膽紅素血癥，或發(fā)生黃疸，立即停止應(yīng)用本品。如果沒有找到致病源，不要再重新應(yīng)用本品。
大量飲酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品應(yīng)慎重?；顒?dòng)性肝病或原因不明的持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁用本品。
肝功能不全
由于增加依折麥布暴露對(duì)中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推薦這些患者使用本品（見【藥代動(dòng)力學(xué)】患者特征[特殊人群]）

辛伐他汀膠囊的不良反應(yīng)

1．本品最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適，其他還有頭痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙。2．偶可引起血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高。因此需監(jiān)測(cè)肝功能。3．少見的不良反應(yīng)有陽萎、失眠。4．罕見的不良反應(yīng)有肌炎、肌痛、橫紋肌溶解，表現(xiàn)為肌肉疼痛、乏力、發(fā)燒，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿等，橫紋肌溶解可導(dǎo)致腎功能衰竭，但較罕見。本品與免疫抑制劑、葉酸衍生物、煙酸、吉非羅齊、紅霉素等合用可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)。5．有報(bào)道發(fā)生過肝炎、胰腺炎及過敏反應(yīng)如血管神經(jīng)性水腫。

屬于CYP3A4底物／抑制劑，可能會(huì)增加他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)危險(xiǎn)性的是

【答案】：B
本題考查羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的藥物相互作用。（1）CYP3A4底物或抑制劑，均可能會(huì)上調(diào)他汀類藥物的濃度，從而主要會(huì)增加他汀類藥物導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性。（2）利福平作為CYP2C9的誘導(dǎo)劑可以減少氟伐他汀的生物利用度50％。（3）除CYP酶系統(tǒng)之外，P-糖蛋白也是影響他汀類藥物代謝和生物利用度的重要因素。例如地高辛是P-糖蛋白的底物，辛伐他汀和地高辛合用時(shí)會(huì)提高發(fā)生橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性。故正確答案為B。

他汀類藥物在使用過程中需要注意什么？

在藥理里面我們都是把藥物進(jìn)行了一個(gè)分類的，但是藥理里面對(duì)于藥物的分類，主要就是西藥根據(jù)主要作用的不同進(jìn)行分類的，但是在每一大類的藥物當(dāng)中還會(huì)根據(jù)藥物本身化合性質(zhì)的不同進(jìn)行分類，他汀類就是其中的一種。那么，他汀類藥物服用需要注意什么呢？
1、藥理作用及適應(yīng)癥
主要藥理作用為抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的生物合成，從而降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，現(xiàn)主要用于高膽固醇血癥等患者。
2、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)
蛋白結(jié)合率高，首過代謝廣泛，大部分生物利用度較低，主要通過肝臟P450酶代謝，主要經(jīng)膽道從糞便排泄為主。
3、代謝和排泄
他汀類（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀為主）與主要經(jīng)CYP4503A4代謝的藥物發(fā)生相互作用，與CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，甚至增加橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。如與環(huán)孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、胺碘酮、華法林、利福平等合用時(shí)，發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加。
4、常見不良反應(yīng)
常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、失眠、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌病、過敏反應(yīng)、橫紋肌溶解等。其中肝臟毒性和肌肉毒性臨床報(bào)道較多，故在用藥過程中需監(jiān)測(cè)肝功能，肌酸磷酸激酶等相關(guān)指標(biāo)。
5、禁忌癥
對(duì)他汀類藥物過敏者；活動(dòng)性肝臟疾病者；原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者；妊娠及哺乳期婦女等。
6、何時(shí)服藥
人體合成膽固醇的酶在夜間活性最強(qiáng)，為達(dá)到最好的效果，夜間服用為主，一般每日一次即可。因阿托伐他汀和瑞舒伐他汀半衰期長(zhǎng)，可在任意時(shí)間服用。同時(shí)他汀類藥物可在飯前或飯后用藥。
7、用藥劑量使用強(qiáng)度
1）低強(qiáng)度治療用藥劑量：辛伐他汀10mg、普伐他汀10-20mg、洛伐他汀10-20mg、氟伐他汀40mg、匹伐他汀1mg；
2）中等強(qiáng)度用藥劑量：阿托伐他汀10-20mg、瑞舒伐他汀5-10mg、辛伐他汀20-40mg、普伐他汀40mg、洛伐他汀40mg、氟伐他汀80mg、匹伐他汀2-4mg；
3）高強(qiáng)度用藥劑量：阿托伐他汀40-80mg、瑞舒伐他汀20-40mg；
8、糖尿病能否使用
糖尿病患者常伴有血脂異常，增加心血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡率。雖然有文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期大劑量服用他汀類藥物引起血糖升高，但他汀類帶來的血管獲益遠(yuǎn)大于對(duì)血糖的影響，故對(duì)于糖尿病患者伴有血脂異常者，應(yīng)使用他汀類藥物治療，無冠心病患者，LDL-C一般控制目標(biāo)2.6mmol/L；有明確心血管疾病患者，LDL-C一般控制目標(biāo)1.8mmol/L。
9、還有哪些作用
研究顯示他汀類藥物能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制纖維蛋白產(chǎn)生等作用，可用于冠心病的一、二級(jí)預(yù)防、降血壓、保護(hù)腎臟、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松等。
10、糖尿病治療建議
目前沒有哪種方法能夠治愈糖尿病，只有通過注射胰島素針的方法控制病情。按照人體對(duì)胰島素知否依賴，可以分為胰島素依賴型糖尿病和非胰島素依賴型糖尿，不同類型的糖尿病在用藥上也是存在區(qū)別的。
對(duì)于胰島素依賴這種類型的糖尿病，主要是因?yàn)榛颊呱眢w內(nèi)的胰島素量嚴(yán)重不足，所以只有相應(yīng)補(bǔ)充胰島素才能讓病情穩(wěn)定住，醫(yī)學(xué)上稱之為"替代療法"。對(duì)于胰島素不是很依賴的糖尿病患者，如果發(fā)現(xiàn)自己明顯變瘦或者有感染、發(fā)熱、酮癥酸中毒的話，就要早點(diǎn)去接受手術(shù)治療了。這就是不同類型的糖尿病怎么治的講解。
糖尿病怎么治需要注意以下幾點(diǎn)：
1、糖尿病患者在選用哪種藥物的時(shí)候，一方面是需要根據(jù)病情決定，另外就是遵循醫(yī)囑，不能自己隨便吃藥。
2、糖尿病患者在正式服藥以后不可以中途停藥，不然是會(huì)讓病情惡化的，到最后甚至?xí)霈F(xiàn)酮癥酸中毒，危機(jī)性命。
3、服用類似甲磺丁胺這樣的降糖藥物期間是不能飲酒的，否則又會(huì)患上乙醛蓄積綜合癥。
4、糖尿病怎么治要完全遵照醫(yī)囑，不能私自增加或者減少藥量，這是非常危險(xiǎn)的。

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