抗癌新藥——鹽酸吉西他濱

抗癌新藥——鹽酸吉西他濱

鹽酸吉西他濱（gemcitabine hydrochloride）是一種新型的細(xì)胞周期特異性抗代謝類抗癌藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞（S期細(xì)胞）。在一定條件下，它可以阻止腫瘤細(xì)胞從G1期向S期的進(jìn)展。它對(duì)培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)胞毒活性，其抗癌活性與投藥的方式有關(guān)，如每天投藥會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡，但抗癌活性很?。欢?dāng)每3～4天給一次藥時(shí)，藥物劑量為非致死量，但對(duì)多種腫瘤均有很好的抗癌活性。本品作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下可轉(zhuǎn)化成下列代謝物：吉西他濱－磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中后二者為活性產(chǎn)物。

鹽酸吉西他濱在靜注后很快分布到體內(nèi)各組織，輸注的時(shí)間愈長(zhǎng)，分布范圍就愈廣、愈深入，藥物半衰期也愈長(zhǎng)。短時(shí)間輸注，藥物的t1/2約為32～94分鐘。在結(jié)束輸注后5分鐘內(nèi)，本品的血漿峰濃度為3.2～45.5微克/毫升。本品僅有少數(shù)與蛋白質(zhì)結(jié)合，能被胞苷脫氨酶在肝、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，只有不到10％的原藥從尿中排泄。

采用鹽酸吉西他濱單一藥物或合并其他藥物治療無(wú)法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌時(shí)，整體反應(yīng)率為14～58％。單獨(dú)使用本品，約18～26％的患者會(huì)呈現(xiàn)出客觀的療效反應(yīng)，反應(yīng)期為3.3～12.7個(gè)月，存活期中位數(shù)為6.2～12.3個(gè)月；本品并用順鉑的療效更好，反應(yīng)率為26～54％，存活期中位數(shù)為10.4～15.4個(gè)月。某些研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)本品治療1年后仍有35～61％的非小細(xì)胞肺癌患者存活。非小細(xì)胞肺癌的主要癥狀如咳嗽、咯血等的改善率為22～89％。除了非小細(xì)胞肺癌以外，本品對(duì)胰腺癌等也呈現(xiàn)出客觀的療效。

本品的適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體瘤。成人使用本品的推薦劑量為1000毫克/平方米，靜脈滴注30分鐘，1次/周，連續(xù)3周，隨后休息1周，每4周重復(fù)1次，依患者的毒性反應(yīng)相應(yīng)減少劑量。

本品的不良反應(yīng)主要有：①骨髓抑制作用，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少；②約三分之二的患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常，多為輕度、非進(jìn)行性損害；③約三分之一的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐；④約二分之一的患者出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰；⑤約25％的患者出現(xiàn)皮疹、10％的患者出現(xiàn)瘙癢；⑥不到1％的患者可發(fā)生支氣管痙攣等。

抗癌新藥來(lái)了！涉及11個(gè)癌種患者，能否成為抗癌成功的”救命藥”

新藥新技術(shù)，一直是腫瘤患者非常關(guān)心的抗癌利器。

2月份，美中嘉和為大家匯總過(guò)2020年以來(lái)上市的新藥《2月份的抗癌新藥匯總》，其中在中國(guó)上市的藥物有2個(gè)，先為大家更新一下這2個(gè)藥物情況：

阿替利珠單抗（Tecentriq） ，用于小細(xì)胞肺癌；截止4月底，國(guó)內(nèi)還不能購(gòu)買(mǎi)到此藥。

恩美曲妥珠單抗（赫賽萊，Kadcyla） ，用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌。患者已經(jīng)可以在上海美中嘉和腫瘤門(mén)診部購(gòu)買(mǎi)到此藥，具體的 藥品價(jià)格和贈(zèng)藥計(jì)劃可以撥打電話010-5957 5778 咨詢 。

近期又有不少新藥上市，文中 匯總了11個(gè)癌種的上市新藥，其中見(jiàn)證了6個(gè)“首個(gè)/首次” ，首次，即意味著“劃時(shí)代”的意義，一起來(lái)尋找。 歡迎轉(zhuǎn)發(fā)、收藏 。

（如果您有更多關(guān)于抗癌藥物的信息，歡迎在文末留言分享）

文中縮寫(xiě)對(duì)照表

NMPA：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局

FDA：美國(guó)食品和藥品管理局

ORR：客觀緩解率

DCR：疾病控制率

DOR：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

OS：總生存期

PFS：無(wú)進(jìn)展生存期

肺癌

甲磺酸阿美替尼片（阿美樂(lè)）

——中國(guó)獲批

這是繼奧希替尼后，國(guó)內(nèi) 首個(gè) 自主研發(fā)上市、全球第二個(gè)上市的第三代EGFR藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)阿美替尼用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 非小細(xì)胞肺癌 成人患者。

藥物效果 ：阿美替尼II期研究納入244例患者，結(jié)果顯示，阿美替尼二線治療EGFR T790M陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的 ORR為68.4%，DCR為93.4%。

durvalumab聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑

——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)durvalumab（又稱“ I藥”）聯(lián)合依托泊苷&卡鉑或順鉑用于廣泛期 小細(xì)胞肺癌患者 的一線治療[1]。

藥物效果 ：CASPIAN研究（NCT03043872）結(jié)果顯示，

胃癌

納武利尤單抗（Nivolumab，Oppo，O藥）（新適應(yīng)癥）——中國(guó)獲批

O藥是胃腺癌和胃食道連接部腺患者的 首個(gè) 免疫治療藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)Nivolumab用于接受過(guò)兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復(fù)發(fā)性胃腺癌和胃食道連接部腺癌

肝癌

卡瑞麗珠單抗（新適應(yīng)癥）——中國(guó)獲批

這是在中國(guó)獲批的 首個(gè) 肝癌免疫療法！

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)卡瑞麗珠單抗用于治療接受過(guò)索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者。

2019年5月該藥在中國(guó)獲批治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

藥物效果 ：迄今為止全球規(guī)模最大的用于二線及以上治療肝細(xì)胞癌的PD-1單抗臨床研究顯示，卡瑞麗珠單抗的 ORR達(dá)到14.7% ；DCR為44.2% ；6個(gè)月的OS率為74.4%，12個(gè)月的OS率為55.9% 。

nivolumab聯(lián)合ipilimumab ——美國(guó)獲批

藥物適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)nivolumab聯(lián)合ipilimumab用于治療曾用索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。

藥物效果 ：CheckMate -040研究顯示，接受該組合方案治療的患者：

（1） ORR為31% ，其中完全緩解率（CR）為8%（4/49）、部分緩解率（PR）為24%（12/49）；

（2） DOR為17.5個(gè)月 ；在病情緩解的患者中，88%≥6個(gè)月、56%≥12個(gè)月、31%≥24個(gè)月。

頭頸部鱗癌

西妥昔單抗聯(lián)合化療——中國(guó)獲批

藥物適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)西妥昔單抗注射液與鉑類和氟尿嘧啶化療聯(lián)合，用于一線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（R/M SCCHN）。

藥物效果 ：EXTREME研究納入442例頭頸部癌患者，分為試驗(yàn)組（西妥昔單抗+順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶）和對(duì)照組（順鉑或卡鉑+氟尿嘧啶），結(jié)果顯示

尿路上皮癌

替雷利珠單抗（新適應(yīng)癥）——中國(guó)獲批

這是尿路上皮癌領(lǐng)域國(guó)內(nèi)上市的 首個(gè) PD-1單抗。

獲批適應(yīng)癥 ：NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

2019 年 12 月該藥獲批治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。

藥物效果 ：BGB-A317-204研究顯示，在可評(píng)估的101例患者中， 9.9%（10例）達(dá)到完全緩解 ，14.9%（15例）達(dá)到部分緩解，ORR為24.8%， DCR為38.6% 。且不同基線情況患者均表現(xiàn)出臨床緩解。

乳腺癌

sacituzumab govitecan（Trodelvy）

——美國(guó)獲批

2月份的藥物匯總文章中提到過(guò)，sacituzumab govitecan（Trodelvy） 被nature子刊預(yù)測(cè)可能在2020年上市。終于，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其上市。

這是FDA批準(zhǔn)的 首個(gè) 治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物。

獲批適應(yīng)癥 ：用于治療既往接受過(guò)至少2種療法的轉(zhuǎn)移性 三陰乳腺癌 (TNBC)成人患者。

藥物效果 ：II期臨床試驗(yàn)顯示：108例既往接受過(guò)至少兩次治療的三陰乳腺癌患者的ORR為33.3%，中位DOR為7.7個(gè)月[2]。

結(jié)直腸癌

Encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗

——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)encorafenib聯(lián)合西妥昔單抗治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。[3]

藥物效果 ：BEACON CRC研究（NCT02928224）將220例患者隨機(jī)分配至encorafenib與西妥昔單抗聯(lián)合治療的試驗(yàn)組，221例患者被隨機(jī)分配至依立替康或FOLFIRI與西妥昔單抗聯(lián)合治療的對(duì)照組：

膽管癌

Pemazyre（pemigatinib）——美國(guó)獲批

這是FDA批準(zhǔn)的 首個(gè) 膽管癌靶向療法。

獲批適應(yīng)癥 ：FDA 批準(zhǔn)Pemazyre（pemigatinib）用于治療先前已接受過(guò)治療、存在FGFR2融合或重排、不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者[4]。

藥物效果 ：FIGHT-202試驗(yàn)（NCT02924376）顯示，在107例患者中， ORR為36％， 包括3個(gè)完全緩解。 中位DOR為9.1個(gè)月 ，其中38例患者（63％）的反應(yīng)持續(xù)≥6個(gè)月，7例患者（18％）的反應(yīng)持續(xù)12個(gè)月以上。

淋巴瘤

Ibrutinib（新適應(yīng)癥）——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)ibrutinib與利妥昔單抗聯(lián)合用于慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)的初始治療[5]。

藥物效果 ：E1912試驗(yàn)（NCT02048813）顯示。試驗(yàn)組（Ibrutinib聯(lián)合利妥昔單抗）相比 對(duì)照組（氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗）， PFS有顯著改善（HR=0.34， p <0.0001） ，中位隨訪時(shí)間為37個(gè)月后，兩組均未達(dá)到中位PFS。

骨髓瘤

isatuximab-irfc（SARCLISA）

聯(lián)合泊馬多胺和地塞米松

——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)isatuximab-irfc與泊馬多胺和地塞米松聯(lián)合用于患有多發(fā)性骨髓瘤的成年患者，這些患者之前至少接受過(guò)兩種治療，包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑。

藥物效果 ：ICARIA-MM研究（NCT02990338）顯示，isatuximab-irfc聯(lián)合泊馬利度和低劑量地塞米松（簡(jiǎn)稱Isa-Pd）治療的 患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了40％ （HR =0.596；p = 0.0010）。接受Isa-Pd的患者的中位PFS為11.53個(gè)月，而接受泊馬利度和低劑量地塞米松的患者中位PFS為6.47個(gè)月[6]。

卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌

niraparib (新適應(yīng)癥）——美國(guó)獲批

獲批適應(yīng)癥 ：FDA批準(zhǔn)niraparib （ZEJULA）用于對(duì)一線鉑類化療有完全或部分反應(yīng)的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療[7]。

2017年3月，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療；2019年10月，該藥獲FDA批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)3種以上化療的晚期卵巢癌患者。

藥物效果 ：PRIMA研究（NCT02655016）顯示，在同源重組缺陷人群和所有人群中，niraparib組均有PFS獲益。

寫(xiě)在最后

希望新藥的上市能給患者們帶來(lái)更多的治療選擇，讓抗癌能夠更加順利。開(kāi)篇提到的6個(gè)“首個(gè)/首次”你都找到了嗎？

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-extensive-stage-small-cell-lung-cancer

[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments

[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation

[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion

[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ibrutinib-plus-rituximab-chronic-lymphocytic-leukemia

[6]http://www.hoparx.org/drug-updates-from-the-fda/isatuximab-irfc-sarclisa-sanofi-aventis-u-s-llc

[7]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-niraparib-first-line-maintenance-advanced-ovarian-cancer

抗癌藥的治療手段

抗癌藥物腫瘤分型綜合治療體系一直是與手術(shù)、放療并駕齊驅(qū)的治療腫瘤的三大手段之一。大量國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告，許多化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)其死亡的主要機(jī)制之一是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這一理論與以往化療薌 多以致細(xì)胞毒性而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死的機(jī)制又有新的突破，并指導(dǎo)產(chǎn)生了一些很有應(yīng)用價(jià)值的新藥，促進(jìn)了有關(guān)化療藥物臨床試驗(yàn)研究的進(jìn)展。
聯(lián)合化療藥物研究：據(jù)美國(guó)Rizivi報(bào)告，用多烯紫極醇和吉西他濱聯(lián)合化療有可能替代以順鉑為主的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）化療方案。在I期臨床研究中，使用多烯紫杉醇劑量范圍是30—40毫克/平方米，吉西他濱的劑量范圍是800—1000毫克/平方米，兩藥均在第1天和第8天給藥，21天為一個(gè)周期。在26例患者中，27%的病人出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，其發(fā)生率與曾應(yīng)用過(guò)的聯(lián)合化療次數(shù)相關(guān)。隨后的研究提示，初治病人或既往只接受一次化療的患者可耐受40毫克/平方米的多烯紫杉醇和1250毫克/平方米的吉西他濱，而不發(fā)生明顯的非血液學(xué)或血液學(xué)毒性。研究還發(fā)現(xiàn)每3周給予多烯紫杉醇80毫克/平方米和吉西他濱2500毫克/平方米不會(huì)出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)。正在進(jìn)行的臨床研究有，多烯紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合化療與多烯紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合化療比較試驗(yàn)，多烯紫杉醇、吉西他濱和順鉑三藥聯(lián)合化療試驗(yàn)。
我國(guó)吉西他濱臨床驗(yàn)證協(xié)作組驗(yàn)證結(jié)果也顯示：在NSCLC治療中，單藥治療總緩解率為31.5%患者中位生存期為四個(gè)半月；吉西他濱合并順鉑治療，總緩解率為56.1%，中位生存期約九個(gè)月。而美國(guó)Langer等報(bào)告，NSCLC是行之有效的，有效率為30%—50%，不良反應(yīng)較吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療明顯減少。
單一化療藥物研究：托泊替康為喜樹(shù)堿的水溶性合成類似物，是一種拓?fù)涿窱抑制劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。臨床前期試驗(yàn)證實(shí)，它具有廣譜抗腫瘤活性，某些對(duì)其它細(xì)胞毒性薌 （如阿霉素、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和氟脲嘧啶）產(chǎn)生抵抗的腫瘤，對(duì)它卻比較敏感。歐洲的一項(xiàng)研究表明，92例用其它化療藥物治療失敗的卵巢癌患者接受托泊替康治療后，緩解率為16.3%，平均緩解期為22周。那些采用多烯紫杉醇、順鉑或碳鉑聯(lián)合化療無(wú)效者，用托泊替康后，其緩解率可達(dá)12.9%。另外，托泊替康對(duì)小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、胰腺癌等均有較好的治療緩解作用，且與現(xiàn)有的抗腫瘤藥只存在較低的交叉反應(yīng)性，為復(fù)發(fā)性或難治性腫瘤患者提供了一個(gè)新的治療選擇。
伊立替康（CPT—11）是另種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，對(duì)于替代氟脲嘧啶（5-FU）治療失敗的轉(zhuǎn)稱大腸癌很有應(yīng)用價(jià)值。荷蘭Cutsem等對(duì)伊立替康與大劑量5-FU灌注治療進(jìn)行了比較試驗(yàn)，267例5-FU治療失敗的轉(zhuǎn)移大腸癌病人被隨機(jī)分為二組，分別接受伊立替康或5-FU灌注治療。結(jié)果顯示，伊立替康組病人生存期顯著高于5-FU組，前者病人一年生存率為45%，后者為32%。
另外，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院郝曉柯教授等合成的前體藥物甲氨蝶呤-а-肽衍生物，可對(duì)前列腺癌細(xì)胞進(jìn)行專一性攻擊殺滅，抑瘤率高達(dá)89.5%，從而避免了傳統(tǒng)化療藥物對(duì)全身組織和細(xì)胞的傷害。獎(jiǎng)這種前體藥物的專一性活化酶有選擇地投放于腫瘤所在部位，前體藥物進(jìn)入體內(nèi)后可以區(qū)域特異性地在腫瘤組織部位被活化酶轉(zhuǎn)化為高濃度的活性藥物，其細(xì)胞毒活性大于前體藥物1000倍以上。
科學(xué)界研究發(fā)現(xiàn)，植物活性硒可以通過(guò)抑殺癌細(xì)胞 ，消除體內(nèi)有害自由基，拮抗和降低許多有害元素和物質(zhì)的毒性，促進(jìn)抗體形成，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，維持酶和某些維生素的活性和參與激素的生理作用等眾多生物學(xué)功能，從而有效地防病抗衰老。

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