腫瘤抑素有望成為抗腫瘤藥物

腫瘤抑素有望成為抗腫瘤藥物

腫瘤抑素（Tumstatin）是一種內(nèi)源性的血管生成抑制因子與凋亡啟動子，可通過選擇性地抑制血管內(nèi)皮細胞中某些蛋白的合成而發(fā)揮作用。負責該項研究的、美國馬薩諸塞州波士頓Beth Isreal醫(yī)學中心與哈佛醫(yī)學院的腫瘤專家RaghuKalluri教授宣稱，弄清這一過程背后潛在的作用機制有助于將自然發(fā)生的血管生成抑制因子開發(fā)成為有效的抗腫瘤藥物。

由Kalluri教授指導的研究小組分別對腫瘤抑素[Ⅳ型膠原蛋白的一個片段以及3個活性亞片段（Tum－5，T3，T7）]與其它血管生成抑制因子抑制牛的血管內(nèi)皮細胞蛋白合成的能力進行了檢測。

研究結(jié)果顯示，T3亞片段為最有效的片段，可抑制45％的蛋白合成；免疫抑制劑雷帕霉素（Rapamycin）可抑制48％的蛋白合成；而另一種血管生成抑制因子內(nèi)皮抑素（Endostatin）無相似作用效果。腫瘤抑素肽對內(nèi)皮細胞具有特異性；相比之下，雷帕霉素則可抑制其他類型細胞（如前列腺癌、腎癌和成纖維母細胞瘤）的蛋白合成。

Kalluri教授強調(diào)指出，為誘導內(nèi)皮細胞的凋亡，腫瘤抑素需要與Vβ3整合素結(jié)合；而在他指導的實驗研究中，腫瘤抑素肽并未能抑制Vβ3整合素缺陷細胞的蛋白合成。研究人員發(fā)現(xiàn)，整合素在分裂的內(nèi)皮細胞中的含量極為豐富，正常情況下，有一種前血管生成效應。

Kalluri教授對該研究結(jié)果作出的解釋是，在腫瘤抑素存在的條件下，Vβ3整合素分子具有相反的作用效果，并有可能成為阻止腫瘤內(nèi)皮細胞生長和擴散所必需的調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑素肽對表達Vβ3整合素的成纖維母細胞的蛋白合成無任何的不利影響；該結(jié)果表明“Vβ3整合素的表達對腫瘤抑素的活性而言是必需的，但并不充分”。Kalluri教授補充指出，需要進行更深入的研究以確定與Vβ3整合素相關(guān)的可決定腫瘤抑素功能的內(nèi)皮細胞特異性因子。

美國馬薩諸塞州波士頓兒童醫(yī)院與哈佛大學醫(yī)學院的資深研究人員JudahFolkman教授強調(diào)指出，目前人們對蛋白家族(更進一步的例子如血管抑素與內(nèi)皮抑素)的概況已漸漸明晰，它們在癌瘤中的作用主要是防止異常血管的生成，并亦有可能參與正常的血管生成和血管修復。令人頗感興趣的是，這些蛋白均存在于較大的蛋白中；只有經(jīng)由特殊的酶將其從母體蛋白中釋放出去，它們才有可能成為活性蛋白。從該意義上說，它們似乎是一些儲備成分，與許多凝血蛋白并無不同之處。

來自于英國劍橋大學的資深研究人員Robin Carrell教授補充指出，僅有25個氨基酸殘基的腫瘤抑素肽仍具有抗血管生成活性，從某種意義上來說，這將極大地增加對其作為頗有前途的抗腫瘤藥物應用的關(guān)注。

求論文.論述中國腫瘤的臨床用藥發(fā)展趨勢,并對地區(qū)性用藥的特點做分析

1.傳統(tǒng)抗腫瘤藥物[2]
根據(jù)目前臨床上使用的抗腫瘤藥物的作用機理，可以大致將其分
為四類：直接作用于 DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物；干擾 DNA 合成
的藥物；抗有絲分裂的藥物；基于腫瘤生物學機制的藥物。
1.1 直接作用于 DNA 的藥物
1.1.1 烷化劑類
作用機制。 從有機化學的角度看，烷化劑和 DNA 之間的反應，實
質(zhì)是親核取代反應。 烷化劑上有較好的離去集團，能在體內(nèi)形成缺電
子的活潑中間體或其他具有活潑親電性集團的化合物 ，DNA 中含有
富電子的集團(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 應
時，烷化劑或通過生成正碳離子的途徑與 DNA 發(fā)生 SN2 反應，或直接
和 DNA 按 SN1 的方式進行烷基化，從而影響或破壞 DNA 的結(jié)構(gòu)和功
能，使 DNA 在細胞增殖過程中不能發(fā)揮作用。
1.1.2 金屬鉑絡合物
作用機制。 順鉑絡合物進入腫瘤細胞后水解成水合物，該水合物
在體內(nèi)與 DNA 的兩個鳥嘌呤堿基 N7 位絡合成一個封閉的五元螯合
環(huán)， 從而破壞了兩條多聚核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾
亂了 DNA 的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復制能力。 反
式鉑絡合物則無此作用。
1.1.3 博來霉素類
作用機制。 博來霉素類抗腫瘤藥物是一種天然存在的糖肽類抗腫
瘤抗生素，它直接作用于腫瘤細胞的 DNA，使 DNA 鏈斷裂和裂解，最
終導致腫瘤細胞死亡。
1.2 干擾 DNA 合成的藥物
1.2.1 作用機制
干擾 DNA 合成的藥物又稱為抗代謝抗腫瘤藥物，通過抑制 DNA
合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代謝途徑，從而抑制腫瘤細
胞的生存和復制，導致腫瘤細胞死亡。
1.2.2 藥物分類
葉酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物
1.3 抗有絲分裂的藥物
作用機制：
藥物干擾細胞周期的有絲分裂階段 （M 期）， 抑制細胞分裂和增
殖。 在有絲分裂的中期細胞質(zhì)中形成紡錘體，復制后的染色體排列在
中間的赤道板上，到有絲分裂的后期，這兩套染色體靠紡錘體中的微
管及馬達蛋白的相互作用向兩極的中心體移動。 抗有絲分裂藥物作用
于細胞中的微管，從而阻止了染色體向兩極中心體的移動，抑制腫瘤
細胞的分裂和增殖[3]。
有絲分裂抑制劑與微管蛋白有很強的親和力，這些抑制劑大多數(shù)
是從高等植物提取的天然產(chǎn)物及衍生物。
2.新型抗腫瘤藥物
傳統(tǒng)抗腫瘤藥物都是通過影響 DNA 合成和細胞有絲分裂而發(fā)揮
作用的，這些腫瘤藥物的作用比較強，但缺乏選擇性，毒副作用也比較
大。 人們希望能提高抗腫瘤藥物的靶向性，高度選擇地打擊腫瘤細胞
而不傷害正常組織。
隨著生命科學學科的發(fā)展，有關(guān)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的生物學機制逐
漸被人們所認識，抗腫瘤藥物的研究開始走向靶向合理藥物設(shè)計的研
究途徑，產(chǎn)生了一些新的高選擇性藥物。
藥物分類及作用機制：
靶向藥物。 從抗腫瘤藥物靶向治療的角度看，可將其分為三個層
次：
第一層次：把藥物定向地輸入到腫瘤發(fā)生的部位，如臨床上已采
用的介入治療，這是器官水平的靶向治療，亦稱為被動靶向治療。
第二個層次：利用腫瘤細胞攝取或代謝等生物學上的特點，將藥
物定位到要殺傷的腫瘤細胞上，即細胞靶向，它帶有主動定向的性質(zhì)。
如利用瘤細胞抗原性質(zhì)的差異，制備單克隆抗體(單抗[4])與毒素、核素
或抗癌物的偶聯(lián)物，定向地積聚在腫瘤細胞上，進行殺傷，效果較好[6]。
第三個層次：分子靶向，利用瘤細胞與正常細胞之間分子生物學
上的差異，包括基因、酶、信號傳導、細胞周期、細胞融合、吞飲及代謝
上的不同特性， 將抗癌藥定位到靶細胞的生物大分子或小分子上，抑
制腫瘤細胞的生長增殖，最后使其死亡。
血管抑制劑藥物的發(fā)展。 腫瘤生長必須有足夠的血液供應，在癌
發(fā)展和轉(zhuǎn)移的過程中新的血管生長是必要的條件[3]。 新的血管生成涉
及到多種環(huán)節(jié)， 例如在血管內(nèi)皮基底膜降解時金屬蛋白酶活性增加。
血管內(nèi)皮細胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜時有許多生長調(diào)
節(jié) 因 子 參 與 ， 包 括 纖 維 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 內(nèi) 皮 細 胞 生 長 因 子
(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及轉(zhuǎn)化
生長因子(TGF)。 它們能促進新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有
一些調(diào)節(jié)因子能抑制血管內(nèi)皮的生長，如血管抑素、 內(nèi)皮抑素、干擾
素 α 和干擾素 γ 等。 針對上述不同的環(huán)節(jié)及有關(guān)靶點，已研發(fā)出多種
血管生成抑制劑，例如對金屬蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血
管內(nèi)皮生長的內(nèi)皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白識別的 Vitaxin 抗體
及非特異性抑制劑反應停等。 此類新藥進入臨床試用的已有數(shù)十種，
對多種腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移顯示出治療效果，它們與常用抗癌藥合用時能
提高療效，但其確切療效仍需臨床驗證的最后報告。
3.抗腫瘤藥物的發(fā)展前景
3.1 靶向抗腫瘤藥物將繼續(xù)不斷發(fā)展
3.2MDR（多藥耐藥）逆轉(zhuǎn)劑
MDR（耐藥性）是導致腫瘤化療失敗的最重要的原因，是腫瘤化療
的一大難點，因此尋找發(fā)展 MDR（多藥耐藥）逆轉(zhuǎn)劑是非常必要的，或
者加用兩種或更多種抗腫瘤靶向藥物可能會進一步提高傳統(tǒng)細胞毒
化療方案的抗腫瘤效果[4]。
3.3 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物
臨床診斷的腫瘤患者大約有 50%以上的已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，而大部
分癌癥患者最后都死于轉(zhuǎn)移，因此研究開發(fā)抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥，如腫瘤轉(zhuǎn)
移多肽抑制劑、腫瘤細胞水解酶抑制劑也是必須的。 呂彥恩等人通過
對 IL-2 基因修飾的細胞毒 T 淋巴細胞抗腫瘤效應的研究得出如下結(jié)
論：IL-2 基因轉(zhuǎn)染的 CTL 過繼回輸，可直接殺傷和誘導激活機體特異
性抗腫瘤免疫反應，使體內(nèi)抗腫瘤效果顯著增強，有效抑制實驗性肺
轉(zhuǎn)移瘤的生長[5]。
3.4 基因治療
2002 年 10 月 7 日諾貝爾生理、醫(yī)學獎授予的發(fā)現(xiàn)項目是：“細胞
程序性死亡”是由基因控制的。 這項發(fā)現(xiàn)使得人們認識到，隨著基因?qū)?br>入系統(tǒng)、基因表達的可控性的深入研究以及更好更多的治療基因的發(fā)
現(xiàn)，人們可以通過導入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義
寡核苷酸、腫瘤基因工程瘤菌等來治療癌癥[3]。 基因治療將會成為綜合
治療惡性腫瘤一種極為有效的方法。
4.總結(jié)
傳統(tǒng)抗腫瘤藥物雖然作用比較強，但是特異性較差，毒副作用較
大， 因此， 它在今后的抗腫瘤藥物市場中所占比列將會日益下降；同
時，具有靶向功能的抗腫瘤藥物在今后很長一段時間內(nèi)將占據(jù)市場很
大的份額；而基因治療手段還需要進一步研究。

抗腫瘤藥：抗生素類抗腫瘤藥-阿霉素

【 摘 要 】阿霉素屬于抗生素類抗腫瘤藥欄目，主要講述了 藥物名稱 阿霉素 藥物別名 adriamycin，adriblastin，adm 英文名稱 doxorubicin 說明 注射用阿霉素：每瓶10mg，50mg。 功用作用 阿霉素為廣譜抗腫瘤抗生素，對急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多種其他實體腫瘤均有效。目前認為總量不宜超過450mg/m2，以免發(fā)生心臟毒性。本品可引起...。本文重點關(guān)注阿霉素 發(fā)生 心臟 毒性 等內(nèi)容，您可以在本頁對阿霉素進行討論 【關(guān)鍵字】抗生素類抗腫瘤藥;阿霉素;發(fā)生;心臟;毒性;阿霉素【 全 文 】
藥物名稱阿霉素藥物別名adriamycin，adriblastin，adm英文名稱doxorubicin說明 注射用阿霉素：每瓶10mg，50mg。功用作用阿霉素為廣譜抗腫瘤抗生素，對急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多種其他實體腫瘤均有效。 用法用量 一般主張間斷給藥，40～60mg/m2，每3周1次；也有人給予20～30mg/m2，每周1次，靜脈注射。目前認為總量不宜超過450mg/m2，以免發(fā)生心臟毒性。注意事項 骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反應均較常見；本品可引起心臟毒性，輕的表現(xiàn)為心電圖室上性心動過速、室性期外收縮及st-t改變，重者可出現(xiàn)心肌炎而發(fā)生心力衰竭與所用總劑量相關(guān)，大多發(fā)生于總量超過400mg/m2的病人。與原先存在的心臟疾病無關(guān)。輔酶q10、維生素c、e等由于可清除自由基，可降低心臟毒性。

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