拉米夫定治療慢性乙肝研究

拉米夫定治療慢性乙肝研究

據(jù)估計，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者多達(dá)3.6億，我國占1.2億。慢性感染者中50％～75％有活躍的病毒復(fù)制和肝臟炎癥改變，部分可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌。

抗病毒治療是慢性乙型肝炎的根本治療方法，其基本治療目標(biāo)是清除HBV或永久抑制HBV的復(fù)制，降低HBV的致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。目前，公認(rèn)有效的抗病毒的治療藥物主要是干擾素和拉米夫定等。拉米夫定是第一個獲得FDA批準(zhǔn)的口服抗病毒藥物，它的問世推動了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程?，F(xiàn)就拉米夫定治療慢性乙型肝炎的研究情況簡述如下。

拉米夫定（Lamivudine）的成分是硫代脫氧胞嘧啶，為一種核苷類似藥。拉米夫定對HBV的抑制作用首先由Benhamou等在1996年治療伴HBV感染的HIV感染時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過臨床試驗后引起關(guān)注。拉米夫定作用于逆轉(zhuǎn)錄酶和HBVDNA聚合酶，干擾HBVDNA的逆轉(zhuǎn)錄過程，阻斷HBV復(fù)制。拉米夫定在肝細(xì)胞內(nèi)磷酸化后，形成拉米夫定三磷酸鹽，與三磷酸脫氧胞嘧啶核苷競爭性結(jié)合DNA聚合酶，中止DNA鏈延長，抑制DNA復(fù)制。但是，拉米夫定三磷酸鹽對宿主細(xì)胞的DNA聚合酶沒有或很少有抑制作用，并且不使宿主細(xì)胞DNA鏈延長中止。

拉米夫定使DNA合成減少，但它并未阻斷3.5kb的mRNA經(jīng)翻譯合成HBeAg的作用。因此，HBVDNA雖很快減少，并早期發(fā)生陰轉(zhuǎn)，但HBeAg仍呈陽性。只有在3.5kb的mRNA也明顯減少之后，HBeAg才會減少。另外，共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）在肝細(xì)胞內(nèi)的儲存導(dǎo)致HBV持續(xù)感染。拉米夫定可以阻止新生的cccDNA的生成，但對已儲存在肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA無作用，儲存的cccDNA的清除只能靠自身的耗竭。這些特點決定拉米夫定的療程要較長。

1997年Nevens報道，將51例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為3組，分別接受每日25毫克、100毫克、300毫克拉米夫定共24周的治療，結(jié)果全部病例均有HBVDNA水平下降，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率依次為58％、93％、88％。試驗中還發(fā)現(xiàn)每日100毫克為最佳劑量。姚克弼等采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照治療，口服拉米夫定100毫克，每日1次，治療12周后再開放性治療40周。結(jié)果表明，治療2～4周時，HBVDNA水平明顯下降，12周時治療組HBVDNA累計陰轉(zhuǎn)率達(dá)90％以上。范桂玲等報道，用拉米夫定每日150毫克口服，連續(xù)1年，治療128例慢性乙型肝炎。治療兩個月，外周血HBVDNA有53.3％陰轉(zhuǎn)，4個月陰轉(zhuǎn)率達(dá)82％，而12個月時高達(dá)96.1%。

關(guān)于乙肝的問題

有效治療的目標(biāo)是：①抑制病毒復(fù)制和清除病毒；②減輕癥狀；③減輕炎癥，改善肝功能；④預(yù)防進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌；⑤提高病人的生存率。目前有很多治療慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子、抗纖維化、反義寡核苷酸、核酶等。治療有效的定義為，用非PCR技術(shù)檢測，HBV DNA從血中持久清除，HBeAg陰轉(zhuǎn)、出現(xiàn)抗HBe，ALT值降至正常。當(dāng)感染由復(fù)制期轉(zhuǎn)為整合期時，通常的結(jié)局是緩解而非治愈。在美國，干擾素和拉米夫定是目前唯一批準(zhǔn)用于治療乙肝的藥物。

干擾素 最近一項15個研究的薈萃分析，評價了干擾素的療效。與未治療的對照組相比，HBsAg陰轉(zhuǎn)率高6％，HBeAg陰轉(zhuǎn)率高21％。HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為20％(檢測閾為1.5～30.0pg/ml或50～100萬拷貝/ml)。如用PCR檢測，則HBV DNA陰轉(zhuǎn)率將降低。干擾素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是較好的治療方案。治療有效的預(yù)測因子是治療前病毒負(fù)荷量低(HBV DNA<100pg/ml或<3300萬拷貝/ml)、ALT高(大于正常上限的3倍)、肝臟有活動性壞死性炎癥(包括胞漿HBcAg陽性)和HIV陰性。

大劑量干擾素比小劑量更有效，但副作用也增加。治療6個月不比3個月更有效，盡管干擾素治療4或6個月，HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著增高。女性療效比男性好，中國病人有效率較低。在肝硬化病人中，病情較嚴(yán)重者(Child－Pugh B或C級者)療效差。

核苷與核苷酸類似物 包括拉米夫定、泛昔洛韋、阿地福韋、dipivoxil和洛布卡韋。它們可抑制HBV DNA的復(fù)制。在大規(guī)模、隨機(jī)、對照臨床試驗中，病人口服拉米夫定100mg/日，共12個月，有16％～32％的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBV DNA減少至<1.5pg/ml或<50萬拷貝/ml，而對照組的有效率僅為6％。大多數(shù)病人的肝組織學(xué)有改善。6～18個月的持久有效率>80％。如延長拉米夫定治療時間(>6個月)，有15％～30％的病人HBV YMDD位點出現(xiàn)突變，這導(dǎo)致拉米夫定療效下降。對拉米夫定有效的最好預(yù)測因子是基線ALT水平高于正常值上限兩倍，而ALT正?；颊叩寞熜Р⒉槐葘φ战M好。HBV DNA水平不是HBeAg陰轉(zhuǎn)的預(yù)測因子，治療20周內(nèi)病人HBV DNA降至1萬拷貝/ml以下者，有效的可能性較大。最佳劑量為100mg/日，盡管較大劑量(300mg/日)可使HBV DNA下降更快，但是治療3～6個月后，HBV DNA清除率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率相似。一項亞洲的研究顯示，延長拉米夫定的療程至3年，可使HBeAg陰轉(zhuǎn)率升至65％。

聯(lián)合治療 在近期的一些研究中，干擾素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率達(dá)29％；與之相比，單用一種藥的有效率為18％～19％，但差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性。

反義寡脫氧核苷酸和核酶 反義寡脫氧核苷酸通過在HBV DNA的正反義兩鏈之間形成雜交，而阻斷基因的表達(dá)。在最近一項研究中，反義寡脫氧核苷酸使Pekin鴨DHBV的復(fù)制與基因表達(dá)受到長期抑制。核酶代表抑制病毒復(fù)制的另一種分子機(jī)制，它們是反義寡脫氧核苷酸催化劑，后者能在特定位點切割RNA。

免疫調(diào)節(jié) 急性HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸依賴于宿主抗病毒反應(yīng)的質(zhì)量和強度，確切地說，感染肝細(xì)胞內(nèi)的HBV可能是被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)清除的，其可能機(jī)制為：①抗原活化CTL直接殺死HBV，并導(dǎo)致感染肝細(xì)胞破壞；②CTL分泌細(xì)胞因子(IFN－γ和TNF－α)通過非細(xì)胞溶解方式清除HBV導(dǎo)致病毒破壞(不破壞肝細(xì)胞)，通過抑制病毒復(fù)制和基因表達(dá)清除大量肝細(xì)胞內(nèi)的HBV。耐受是病毒特異性的而非普遍的免疫抑制。許多實驗研究提示CD8＋、MHC Ⅰ型CTL能從感染的細(xì)胞中清除病毒。因此，可用T細(xì)胞HBeAg抗原決定簇疫苗治療慢性HBV感染者。

胸腺素α－1可增加內(nèi)源性IFN－α和γ水平，同時也增高IL－2，它還可增加IL－2受體的表達(dá)，增強CD3、CD4、CD8和NK細(xì)胞的增殖與活性。在感染HBV的鴨肝細(xì)胞，胸腺素α－1似乎可減少病毒的復(fù)制，特別在病毒蛋白表達(dá)水平。其安全性很好，但需皮下注射。綜合4項研究結(jié)果表明，183例患者治療6個月(1.6mg每周2次)后36％的病人HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰，ALT降至正常。相比之下，111例未治療對照組病人僅19％的病人有效。

慎重就醫(yī)選藥

目前國內(nèi)外治療肝炎，在藥物的選擇方面，大全上包括三個方面，：（1）抗病毒方面的藥物；（2）免疫調(diào)節(jié)劑：（3）促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生的藥物。

治療病毒性肝炎的藥物種類品種繁多，估計全國用于治療肝炎的藥物（包括護(hù)肝藥、抗病毒藥和調(diào)節(jié)免疫功能的藥物）可達(dá)七百余種。在保護(hù)肝功能，阻止肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死的治療藥物，進(jìn)展還是比較顯著的。如重癥肝炎的病死率，在60-70年代高達(dá)80%，而在80-90年代的病死率已降至40%左右，說明在阻止肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的措施大大向前邁進(jìn)了一步，但至今尚無一種能根治病毒性肝炎的特效藥物。然而各種媒體對肝炎治療的宣傳言過其實，說什么"肝炎可以根治"，"**藥物對肝炎療效最佳"等違反科學(xué)規(guī)律，語言荒誕離奇的廣告宣傳屢見不鮮，諸如自稱是"轉(zhuǎn)陰王"，"肝炎克星"，"乙肝難關(guān)已被突破"，"大三陽全部轉(zhuǎn)陰"，"解決了我國億萬肝炎患者的燃眉之急"等。

近來，有不少的肝炎專家呼吁，要有正確的媒體宣傳，不要誤導(dǎo)病人上當(dāng)受騙。并指出，乙肝的治療目的不是各種病毒標(biāo)志物陰轉(zhuǎn)，而是阻止肝炎向慢性化及纖維化發(fā)展。目前還沒有一種"神藥"消滅乙肝病毒傳播，也沒有規(guī)定將乙肝病毒標(biāo)記轉(zhuǎn)陰作為療效標(biāo)準(zhǔn)。上面講過，病毒肝炎，特別是慢性肝炎的治療藥物雖然很多，但至今尚無一種藥物能根治乙肝病毒?；谶@一原因，筆者認(rèn)為，凡乙肝"大三陽"、"小三陽"、"1.5陽"者或有的伴有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，以及丙肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高患者，不要到處求那些"轉(zhuǎn)陰王"之類的人物。我們的對策是：要把著眼點放在基礎(chǔ)治療上，即適當(dāng)?shù)男菹?，保持樂觀的情緒，合理的飲食，補充足夠的營養(yǎng)，選擇適當(dāng)?shù)谋＝∈称?，對保護(hù)肝功能，阻止肝炎的慢性化及纖維化上有非常良好的作用。對于那些較重的肝炎患者，最好能住院進(jìn)行系統(tǒng)治療
參考資料： 2000-8-20 作者：小山 搜… 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報

阿德福韋酯的最新研究

阿德福韋酯（Hepsera&reg；，賀維力&reg；）是一種新的抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物，也是繼拉米夫定后的另一種口服抗HBV藥。阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競爭性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA鏈的延長。該藥已于2002年9月由美國食品與藥物管理局?FDA　批準(zhǔn)在美國上市，中國Ⅱ、Ⅲ期臨床注冊試驗也于2002年12月啟動。阿德福韋酯治療HBeAg陽性及陰性代償期慢性乙肝初治患者的國際注冊臨床研究共為期5年，目前已完成3年，同時也對阿德福韋酯治療YMDD變異的代償、失代償慢性乙肝患者以及肝移植、HⅣ/HBV合并感染等特殊患者進(jìn)行了臨床研究，截至2004年9月，共累計8135例患者入選阿德福韋酯臨床研究。目前，這些大規(guī)模臨床研究已經(jīng)為阿德福韋酯的臨床應(yīng)用提供了大量的關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，并陸續(xù)在國際肝病學(xué)術(shù)會議及《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》等學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表。以下就阿德福韋酯臨床應(yīng)用的療效、耐藥、安全性等問題作一綜述。
關(guān)于臨床療效， HBeAg陽性的慢性乙肝初治患者， Marcellin等分別給予515例HBeAg陽性的慢性乙肝患者每日阿德福韋酯10 mg、30 mg和安慰劑治療48周。結(jié)果顯示，10 mg、30 mg組和安慰劑組肝組織學(xué)的改善率分別為53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基線值分別下降了3.52、4.76和0.55log10拷貝/ml；HBeAg的陰轉(zhuǎn)率分別達(dá)24%、27%和11%；ALT的復(fù)常率分別為48%、55%和16%；與安慰劑相比P均<0.001。HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率，10 mg組為12%，30 mg組為14%，安慰劑組為6%(P=0.049和P=0.011）。阿德福韋酯10 mg組與安慰劑組的安全性相似，30 mg組有8%的患者出現(xiàn)血清肌酐較基線水平升高0.5 mg/dl（44 mmol/L），P<0.001。72周評估時發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)服用阿德福韋酯10 mg治療的患者中，46%血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)（<400拷貝/ml），75%的患者ALT復(fù)常，44%的患者HBeAg消失，23%出現(xiàn)HBeAg的血清轉(zhuǎn)換，且其安全性與前48周相似。以上結(jié)果表明，阿德福韋酯10 mg/日或30 mg/日均可明顯改善HBeAg陽性的慢性乙肝患者的肝臟組織學(xué)、病毒學(xué)和生化學(xué)等各項指標(biāo)；隨著治療時間的延長，阿德福韋酯的療效可逐步增加。HBeAg陽性患者接受阿德福韋酯10 mg治療48、96、144周后，HBV DNA低于可檢出水平（<3log10 拷貝/ml）的患者分別為28%、45%和56%；ALT復(fù)常率分別為58%、74%和81%；HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為24%、42%和51%；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為14%、29%和43%。
國內(nèi)阿德福韋酯Ⅲ期臨床試驗共入組480例HBeAg陽性患者，年齡18～65歲，ALT在篩選前6個月內(nèi)曾經(jīng)≥2×ULN， 篩選時>1×ULN，HBV DNA≥106拷貝/ml。治療12周時，發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯組血清HBV DNA水平降低的中位數(shù)為3.4log10拷貝/ml，安慰劑組為0.1log10拷貝/ml (p<0.001），阿德福韋酯組ALT復(fù)常率為42.4%，安慰劑組為13.9%(p<0.001）。繼續(xù)治療52周時，HBV DNA降低的中位數(shù)為4.5log10拷貝/ml，ALT復(fù)常率增加到78.6%，HBeAg消失率為13%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換比率為8%。上述結(jié)果與國際Ⅲ期臨床研究結(jié)果相似，提示阿德福韋酯起效時間較快
關(guān)于HBeAg陰性的慢性乙肝初治患者，. Hadziyannis等給予185例HBeAg 陰性慢性乙肝患者阿德福韋酯10 mg/日或安慰劑治療48周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組基線肝組織學(xué)異?；颊?4%的組織學(xué)有明顯改善，而安慰劑組僅有33%(P<0.01）；治療組51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷貝/ml，而安慰劑組無1例達(dá)此水平（P<0.001）；治療組患者HBV DNA水平降幅也顯著大于安慰劑組（P<0.001）；治療組72%患者治療48周時ALT復(fù)常，但安慰劑組ALT復(fù)常率僅為29%(P<0.01）。該研究同樣顯示阿德福韋酯10 mg長期治療可持續(xù)顯著改善肝臟組織學(xué)，提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（PCR檢測不出的水平），ALT水平持續(xù)改善和ALT復(fù)常率也逐年升高。HBeAg陰性患者接受阿德福韋酯治療48、96、144周后，發(fā)現(xiàn)HBV DNA低于可檢出率分別為64%、71%和79%；ALT復(fù)常率分別為73%、83%和88%；纖維化得到改善的患者比例分別為34%、53%和63%，這體現(xiàn)了較為理想的長期治療效應(yīng)。目前該研究仍在繼續(xù)中。
拉米夫定耐藥的代償期及失代償期慢性乙肝患者， Peters等將拉米夫定耐藥的59例HBeAg陽性代償期慢性乙肝患者隨機(jī)分成三組：繼續(xù)給予拉米夫定組、加用阿德福韋酯10 mg/日組和停拉米夫定改用阿德福韋酯10 mg/日組。在48周時，ALT復(fù)常率分別為5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定組無明顯變化，而加用和單用阿德福韋酯組則較基線值分別下降了3.59和4.04log10拷貝/ml(P<0.001）；拉米夫定組未出現(xiàn)HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換，而加用和單用阿德福韋酯組HBeAg的陰轉(zhuǎn)率分別為17%和16%；HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率分別為6%和11%。這表明，阿德福韋酯可明顯抑制對拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者的HBV DNA復(fù)制；繼續(xù)拉米夫定同時加用阿德福韋酯較單用阿德福韋酯療效無明顯提高。
David等給予40例拉米夫定耐藥的慢性乙肝失代償期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韋酯，在完成52周治療的患者中，90%HBV DNA≤105拷貝/ml，比基線值下降2log10拷貝/ml，53%ALT復(fù)常，30% HBeAg陰轉(zhuǎn)，4%出現(xiàn)HBeAb陽轉(zhuǎn)。
對于終末期慢性乙肝肝移植患者， 拉米夫定在預(yù)防終末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前對拉米夫定已耐藥的HBV感染患者，肝移植后可再感染并導(dǎo)致疾病的迅速進(jìn)展；肝移植前血清HBV DNA高者，肝移植后對拉米夫定易產(chǎn)生耐藥從而導(dǎo)致乙肝迅速復(fù)發(fā)，預(yù)后差。Schiff等應(yīng)用阿德福韋酯治療324例拉米夫定耐藥終末期慢性乙肝的研究結(jié)果顯示，肝移植前后拉米夫定耐藥變異者，阿德福韋酯能顯著改善臨床和生化學(xué)指標(biāo)，降低血清HBV DNA水平，提高生存率；使患者得以進(jìn)行肝移植或部分患者避免進(jìn)行肝移植，或延緩移植時間；使患者1年生存率在移植前達(dá)84%、移植后達(dá)93%。
關(guān)于 療效持久性， 核苷類似物符合長期抑制病毒，阻止病情進(jìn)展的治療需求，但停藥后病情反復(fù)或突破感染仍是此類藥物的最大限制因素。對全球核心Ⅲ期臨床試驗中65例出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換的患者在停藥后的療效持久性進(jìn)行了研究。入選患者均為代償性慢性乙肝，在阿德福韋酯開始治療前為HBeAg陽性，在臨床研究中出現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。結(jié)果顯示：停用阿德福韋酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清轉(zhuǎn)換；持續(xù)保持血清轉(zhuǎn)換的患者在發(fā)生血清轉(zhuǎn)換后的繼續(xù)治療中位療程為48周，而發(fā)生HBeAb丟失的患者在血清轉(zhuǎn)換后的繼續(xù)治療中位療程僅為23周（p=0.0216），提示在實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療較長時間有助于停藥后持久保持療效。在停止治療后的隨訪期間無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，阿德福韋酯停止治療后，僅3例患者（4%）出現(xiàn)ALT反跳（≥10×ULN），但仍可保持持續(xù)的血清轉(zhuǎn)換，且ALT升高不伴其他肝功能惡化征象。
關(guān)于耐 藥， 初步研究顯示，阿德福韋酯長期應(yīng)用后，HBV的相關(guān)耐藥變異少見，48周時未發(fā)現(xiàn)，96周時有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶D區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種新的rtN（門冬酰胺）236T（蘇氨酸）替代耐藥變異。在HBeAg陽性慢性乙肝患者中阿德福韋酯治療144周發(fā)生耐藥變異的累計概率為3.1%；在HBeAg陰性慢性乙肝患者中為5.9%。薈萃分析6項臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯治療3年發(fā)生耐藥變異的累計概率為3.9%。目前發(fā)現(xiàn)變異類型中rtN236T與rtA181V變異與阿德福韋酯耐藥相關(guān)，rtN236T突變株在體外對阿德福韋酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V對敏感性的影響目前尚無統(tǒng)一意見，需進(jìn)一步驗證。體外與初步臨床數(shù)據(jù)顯示，rtN236T與rtA181V突變株仍對拉米夫定保持敏感。
關(guān)于 安全性與耐受性， 臨床試驗安全性資料顯示，患者對阿德福韋酯10 mg/日的耐受性較好，與安慰劑組在不良事件、實驗室檢測值異常種類、發(fā)生率、嚴(yán)重程度等方面均相似，但較安慰劑組ALT升高的發(fā)生率更低。不良反應(yīng)中常見乏力、咽痛、頭痛、腹痛、惡心、腹脹、腹瀉等。
從賀維力在中國領(lǐng)到第一張阿德福韋酯類產(chǎn)品的生產(chǎn)批文開始，阿德福韋酯類產(chǎn)品就如雨后春筍般涌現(xiàn)，短短的三年時間，代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久樂、優(yōu)賀丁等產(chǎn)品在國內(nèi)先后上市，而丁賀、億來芬等多個后來產(chǎn)品也都卯足了勁，欲在乙肝藥物市場中搶占一席之地。面對如此眾多阿德福韋酯，乙肝患者或許都有這樣疑問：我該如何選擇呢？

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