抗HCV新藥研究受關(guān)注

抗HCV新藥研究受關(guān)注

長(zhǎng)效干擾素

目前,除了將干擾素α聚乙二醇化以外,延長(zhǎng)干擾素半衰期的劑型主要有白蛋白干擾素和控釋干擾素。在此次美國(guó)年會(huì)上,相關(guān)報(bào)告主要集中在對(duì)基因1型初治感染者以及既往干擾素治療失敗者的白蛋白干擾素α-2b與PEG-IFN α-2a治療的比較研究。

一項(xiàng)隨機(jī)開放多中心研究發(fā)現(xiàn),在安全性方面,白蛋白干擾素α-2b和PEG-IFN α-2a相似,但接受白蛋白干擾素α-2b患者的生活質(zhì)量更高。另一項(xiàng)開放隨機(jī)Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn),白蛋白干擾素α-2b聯(lián)合RBV的安全性好,但增加劑量并不能提高SVR。

一項(xiàng)關(guān)于控釋干擾素α-2b的隨機(jī)開放研究顯示,抗病毒應(yīng)答呈現(xiàn)劑量依賴性,其不良事件略多于目前已上市的干擾素,但安全性和患者耐受性良好。

HCV蛋白酶抑制劑VS-950

VS-950是一種口服HCV非結(jié)構(gòu)基因(NS)3-4A蛋白酶抑制劑。此次會(huì)議上報(bào)告了幾項(xiàng)相關(guān)的臨床研究。一項(xiàng)研究是在聯(lián)合PEG-IFN α-2a、RBV以及VS-950治療28天后,繼續(xù)給予PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV治療44周,結(jié)果顯示,12例基因1型感染患者100%出現(xiàn)RVR,67%達(dá)到EVR,67%達(dá)到SVR,出現(xiàn)的不良事件與PEG-IFN α-2a治療相似,研究過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn),260例基因1型感染的初治患者在VS-950750mg聯(lián)合PEG-IFN α-2a和RBV治療12周后,繼續(xù)給予PEG-IFN α-2a和RBV治療12周,患者SVR可達(dá)到61%(48/79例),而VS-950750mg聯(lián)合PEG-IFN α-2a和RBV治療12周患者的SVR僅為35%(6/17例)。

另一項(xiàng)研究將323例基因1型感染的初治患者隨機(jī)分為4組,分別給予PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV和安慰劑治療48周;PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV和VS-950750mg,3次/日,治療12周后給予PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV繼續(xù)治療12周,隨訪12周;PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV和VS-950750mg,3次/日,治療12周,隨訪24周;PEG-IFN α-2a聯(lián)合VS-950750mg,3次/日,治療12周,隨訪24周。目前已完成后3組的隨訪,結(jié)果顯示,SVR率分別為65%、59%和29%。在獲得RVR的患者中,24周療程和12周療程患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為11%和22%,在未獲得RVR的患者中,24周療程和12周療程患者的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為30%和75%。

既往對(duì)VS-950的研究發(fā)現(xiàn),HCV NS3區(qū)V36、T54、R155和A156幾個(gè)位點(diǎn)的突變最為常見。單個(gè)位點(diǎn)的突變即可逆轉(zhuǎn)病毒的敏感性,如聯(lián)合出現(xiàn),將導(dǎo)致更高的耐藥率,并使病毒復(fù)制得到補(bǔ)償。此次AALSD會(huì)議上,有研究報(bào)告,16例患者在接受VS-950聯(lián)合PEG-IFN α-2a或者單劑治療后再給與PEG-IFN α-2a聯(lián)合RBV,結(jié)果顯示,在PEG-IFN α-2a治療后,即可出現(xiàn)上述耐藥突變所導(dǎo)致的病毒學(xué)突破。

RNA聚合酶抑制劑R1626

R1626是一個(gè)正在研究中的核苷類RNA聚合酶抑制劑。一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ a 期研究目前僅完成4周,階段性總結(jié)發(fā)現(xiàn),大劑量R1626組伴有嚴(yán)重白細(xì)胞減少和消化道不良事件,但未發(fā)現(xiàn)對(duì)R1626耐藥突變的發(fā)生,即使在出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的8例患者中,也未檢測(cè)到突變。

還有一項(xiàng)報(bào)告將上述研究與另一研究綜合起來(lái),重點(diǎn)關(guān)注體外發(fā)現(xiàn)的R1626耐藥突變位點(diǎn)S96T或S96T/N142T,該突變可導(dǎo)致HCV復(fù)制子對(duì)藥物的敏感性大幅降低,但是體內(nèi)研究并未發(fā)現(xiàn)耐藥突變,研究者認(rèn)為,R1626具有較強(qiáng)的基因屏障作用。

免疫細(xì)胞“捕獵”機(jī)制被揭示 有助研發(fā)抗癌新藥

人體白細(xì)胞會(huì)循著細(xì)菌分泌出的某種化學(xué)物質(zhì)的氣息，找到并且摧毀細(xì)菌。那么，這些免疫細(xì)胞是如何快速發(fā)現(xiàn)細(xì)菌進(jìn)而找到傷口和感染的位置的呢？美國(guó)研究人員表示，在一種蛋白復(fù)合物的引導(dǎo)下，變形蟲和哺乳動(dòng)物的免疫細(xì)胞就會(huì)朝著其“獵物”進(jìn)發(fā)。

加州大學(xué)圣迭戈分校的理查德·弗特爾領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)基于對(duì)盤基網(wǎng)柄菌的觀察和分析得出了該結(jié)論。盤基網(wǎng)柄菌是一種簡(jiǎn)單的變形蟲，由于擁有人類白細(xì)胞的很多特征，可作為模型基因系統(tǒng)進(jìn)行研究。這種變形蟲找到“獵物”的方式同哺乳動(dòng)物的免疫細(xì)胞找到“獵物”的方式一樣，但其基因系統(tǒng)更簡(jiǎn)單、并且很容易在實(shí)驗(yàn)室中培育。

研究人員指出，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)之前未曾了解的多蛋白復(fù)合物——脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)I型（Sca1）復(fù)合物，并且Sca1復(fù)合物控制了另一個(gè)在引導(dǎo)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方面起重要作用的Ras蛋白。

Ras蛋白將細(xì)胞的方向感應(yīng)指針同其分子馬達(dá)連接在一起，讓細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白最接近“獵物”，然后再讓肌動(dòng)蛋白遠(yuǎn)離細(xì)胞的另一端，通過(guò)這種方式，細(xì)胞就能向其目標(biāo)“獵物”移動(dòng)。而Sca1復(fù)合物就像定位儀一樣，只在沿著細(xì)胞表面正確的位置激活Ras，由此便可確定細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的方向。

研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)這種持續(xù)大約2分鐘的擴(kuò)張和收縮運(yùn)動(dòng)就是由Ras和Sca1復(fù)合物以及雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2（TORC2）共同控制的。TORC2在為變形蟲的免疫細(xì)胞“導(dǎo)航”上也發(fā)揮了作用。對(duì)于Ras和Sca1復(fù)合物來(lái)說(shuō)，TORC2就如同調(diào)節(jié)器，它可以通過(guò)讓細(xì)胞自我調(diào)節(jié)分子馬達(dá)，來(lái)抑制Sca1復(fù)合物和Ras的“行動(dòng)”。

參與此項(xiàng)研究的帕斯卡爾·徹瑞斯特表示：“現(xiàn)在我們知道了白細(xì)胞如何找到細(xì)菌感染，并且知道這些細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)受到了嚴(yán)格的控制。新的發(fā)現(xiàn)不僅讓我們可以更好地理解哺乳動(dòng)物和變形蟲的細(xì)胞如何運(yùn)動(dòng)，也有助于我們研發(fā)出新的藥物來(lái)控制炎癥，限制腫瘤在轉(zhuǎn)移過(guò)程中的運(yùn)動(dòng)速度?！?/p>

苦參堿的苦參的用途和功能

苦參的西方用途：苦豆子sophora植物的原植物和熱水粗提物在西方應(yīng)用歷史已經(jīng)有25年了。最初含有20%氧化苦參堿和苦參堿的苦豆子生物堿提取物由窗同藥物研究所引進(jìn)西方市場(chǎng)，形式為氧化苦參堿片in tablet form under the name Oxymatrine，1998年上市。其使用并無(wú)任何副作用。在中國(guó)，苦參生物堿通常采用注射形式，但在西方不接受該方法，而是采用口服形式?？诜?，大部分的氧化苦參堿被轉(zhuǎn)化成了苦參堿；而如果需要氧化苦參堿的高血液濃度，則必須依靠注射。但是臨床試驗(yàn)中氧化苦參堿的療效是否好于苦參堿不得而知。中國(guó)的研究者們也使用片劑的苦參生物堿，效果似乎和注射差不多?？鄥⒁部梢宰鳛橹兴幖宸?。
苦參中含有大量的生物堿，其中含量最高的是苦參堿和氧化苦參堿，加總占苦參藥材根干總重的2%(其中大部分以氧化苦參堿的形式存在)，同時(shí)還有其他的相近的生物堿：其中主要是槐果堿(Sophocarpine,C15H22N2O)，還含有少量的槐醇sophoranol,槐胺sophoramine,槐啶堿(Sophoridine)allomatrine, 異苦參堿(Iosmatrine)等其他生物堿成分。(see Figure 2).這些成分最初在1958~1978年間從苦參中發(fā)現(xiàn)。
1.利尿作用: 苦參煎劑:含之苦參堿給兔口服注射，皆可產(chǎn)生利尿作用，尿量增加前既有鹽分排出之增多。但實(shí)驗(yàn)中所用家兔之?dāng)?shù)目較少，又未敘述飲水控制之情況，因而有人認(rèn)為需進(jìn)一步研究.
2.抗病原體作用:
煎劑在試管中，高濃度(1：100)對(duì)結(jié)核桿菌有抑制作用。煎劑(8%)，水煎劑在體外對(duì)某些常見的皮膚真菌有不同程度的抑制作用。
3.其他作用:
苦參堿注射于家兔，發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)麻痹現(xiàn)象，同生痙攣，終由呼吸停止而死。注射于青蛙，初呈興奮，繼則麻痹，呼吸變?yōu)榫徛灰?guī)則，最后發(fā)生痙攣，以致呼吸停止而死；其痙攣的發(fā)作，恐系起因于脊髓反射。對(duì)家兔的最小致死量為0.4克/公斤.
4.氧化苦參素堿的抗乙型和丙型肝炎病毒效應(yīng).
氧化苦參素堿在體外和在動(dòng)物模型中顯示對(duì)HBV有強(qiáng)有力的抗病毒活性，在人體內(nèi)同樣具有抗HBV作用，已有不少的報(bào)道用于治療慢性病毒性肝炎。
中國(guó)的臨床醫(yī)學(xué)研究報(bào)道:苦參素注射液治療了64例慢性乙型肝炎患者并與a-干擾素進(jìn)行了比較，苦參素治療3個(gè)月(600mg次/日×45日，然后400mg次/日×45日)后，慢性肝炎的一般羨如乏力、納差和腹脹消失比例均在90%左右，部分患者肝、脾腫大亦有不同程度回縮(分別是非曲直2.63%和38.1%)。另外對(duì)外周血白細(xì)胞減少和血小板減少尚有一定的升高作用。對(duì)肝功能的改善作用良好，而丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和血清總膽紅素(SB)的復(fù)常率達(dá)81.6%和69.9%，HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(Negative Change Rate)分別為44.4%和45.3%，而干擾素治療后HBeAg和HBV DN A陰轉(zhuǎn)率分別為46.0%和48.0%，苦參素與a-干擾素相比并無(wú)差異，表明苦參素注射液治療慢性乙型病毒性肝炎的療效比較理想。本研究中，整個(gè)療程中除少數(shù)患者肌注局部有輕度疼痛外，未見其它不良反應(yīng)，表明苦參素注射液有安全性，此研究?jī)H是近期療效，究竟其遠(yuǎn)期療效如何，尚待作進(jìn)一步研究。
中國(guó)的臨床醫(yī)學(xué)研究顯示:苦參素每日一次，每次肌注600mg39例乙型肝炎患者治療12周后，HBeAg和HBV DN A陰轉(zhuǎn)率分別為44.4%和50.0%，肝功能ALT和AST治療后有明顯改善，其總有效率為70.0%，結(jié)果顯示苦參素有抗HBV及降酶作用。同時(shí)有良好的安全性和耐受性，無(wú)毒副反應(yīng)。
Another Case:傳染病醫(yī)院報(bào)道:苦參素治療42例慢性乙型肝炎患者，結(jié)果顯示，苦參素治療后一般癥狀如納減、乏力的復(fù)常率為94.4%，肝區(qū)痛及腹脹的復(fù)常率為100%。部分患者肝、脾腫大亦有不同程度回縮(分別為30.0%和30. 3%)，對(duì)外周血紅蛋白、白細(xì)胞及血小板的減少，有一定的升高作用?？鄥⑺貙?duì)ALT、AST、SB的復(fù)常率為71.4%、61.9%、和100% HBeAg和HBV DN A陰轉(zhuǎn)率分別為50%和30.8%，與對(duì)照組相比具有顯著性差異.
苦參素各種制劑均可以改善慢性乙型肝炎病人的肝功能，提高HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，停藥后仍有持久療效。
苦參素除了有抗HBV作用外，近來(lái)初步研究亦顯示其對(duì)HCV亦有抑制作用。
中國(guó)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：用苦參素每日一次，每次600mg肌注治療17例慢性HCV感染患者，經(jīng)治療后血清HBV DN A轉(zhuǎn)陰8例47.1%。對(duì)照組18例患者血清HBV DN A轉(zhuǎn)陰1例(5.6%)。兩組比較有顯著性差異，苦參素治療組治療后第1、2個(gè)月末血清ALT復(fù)常率均高于對(duì)照組，結(jié)果表明苦參素有抑制HCV增殖的作用，其HBV DN A轉(zhuǎn)陰率接近國(guó)外重組成a-2b干擾素.因此，苦參素有望成為抗HCV的有效手段之一。
從目前的研究推測(cè)苦參素抗HBV和HCV作用機(jī)理可能為：
1）氧化苦參堿誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)某種物質(zhì)(如干擾素等細(xì)胞因子)的產(chǎn)生，從而加強(qiáng)了HBV和HCV基因產(chǎn)物的降解；
2）氧化苦參堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)與嘌呤的結(jié)構(gòu)類似，它在細(xì)胞或體內(nèi)可干擾HBV和HCV機(jī)理還有待于深入討研究。
6. 抗肝纖維作用 Against Liver Fibrosis
氧化苦參堿能抑制膠原活動(dòng)度和防治肝纖維化
中國(guó)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：采用四氯化碳(CCL4)造成大鼠慢性肝損傷纖維化模型，同時(shí)采用Oxy防治，并動(dòng)態(tài)觀察血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、IV型膠原(IV-C)、透明質(zhì)酸(HA)、腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平以及肝臟組織病理變化，通過(guò)計(jì)算機(jī)圖象分析系統(tǒng)，分析肝內(nèi)纖維組織增生情況，結(jié)果表明，Oxy治療組血清 ALT、IV-C、HA、TNF-α水平和肝組織內(nèi)炎癥活動(dòng)度以及纖維組織增生程度均低于模型組，且大劑量治療組又低于小劑量治療組，表明Oxy有減輕肝臟炎癥活動(dòng)度，抑制肝內(nèi)膠原合成及抗肝纖維化作用。
中國(guó)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：以NIH3T3成纖維細(xì)胞為靶細(xì)胞，應(yīng)用MTT法、Northern blot雜交及免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Oxy濃度大于62.5 ug/ml時(shí)，成纖維細(xì)胞增殖活性受到明顯抑制，并呈劑量依賴性，受抑制的細(xì)胞體積小、細(xì)胞質(zhì)少，多呈梭狀或圓形，細(xì)胞核小，處于核分裂期細(xì)胞少。Oxy并能明顯抑制成纖維細(xì)胞III型前膠原mRNA及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF-β1)的表達(dá)，提示以上發(fā)現(xiàn)可能是Oxy抑制肝纖維化的機(jī)理之一。
7. 對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用
關(guān)于氧化苦參堿對(duì)免疫功能的影響，有不同的報(bào)道。一般認(rèn)為，它是一種雙向免疫調(diào)節(jié)劑，在其低濃度時(shí)可刺激淋巴細(xì)胞增殖，高濃度時(shí)則抑制之。但總的來(lái)說(shuō)，以免疫抑制作用為主。
臨床實(shí)驗(yàn)表明：有研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對(duì)肺癌、胃癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有抑制作用，表明氧化苦參堿有可能成為防治腫瘤轉(zhuǎn)移的治療藥物。
8、其它方面:
氧化苦參堿抗過(guò)敏、抗炎作用：
氧化苦參堿具有抗過(guò)敏、抗炎作用：能調(diào)節(jié)免疫和升高白細(xì)胞。近年有研究發(fā)現(xiàn)Oxy和苦參堿Mat有抗過(guò)敏作用，可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，可調(diào)節(jié)小鼠和大鼠腹腔肥大細(xì)胞組織胺釋放，可有效抑制IgE交聯(lián)及組胺、白三烯等介質(zhì)釋放，并具有穩(wěn)定細(xì)胞膜作用。另有報(bào)道Oxy 100 mg·；kg-1可提高肝微粒體細(xì)胞色素P450含量，可激活細(xì)胞膜上的腺苷酸環(huán)化酶，從而提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，Oxy 100 mg/kg時(shí)對(duì)大鼠產(chǎn)生強(qiáng)烈的利膽作用，這種作用可能同升高細(xì)胞內(nèi)鈣水平有關(guān)。Oxy對(duì)免疫系統(tǒng)細(xì)胞增殖的影響同細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)，升高白細(xì)胞作用及抑制自身免疫可應(yīng)用于自身免疫性肝炎及白細(xì)胞及血小板減少的治療。
9、苦參堿在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用：
苦參堿是由中草藥苦參的根、莖、葉果實(shí)經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的，是生物堿，一般為苦參總堿，成分主要有苦參堿，氧化苦參堿、槐果堿，氧化槐果堿、槐定堿等，以苦參堿、氧化苦參堿的含量最高。 苦參堿是天然植物農(nóng)藥，害蟲一旦觸及本藥，即麻痹神經(jīng)中樞，繼而使蟲體蛋白質(zhì)凝固，堵死蟲體氣孔，使害蟲窒息而死，本品對(duì)人畜低毒，是廣譜殺蟲劑，具有胃毒和觸殺作用。符合農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展方向，目前國(guó)內(nèi)苦參堿制劑有0.3%苦參堿水劑、0.8%苦參堿內(nèi)酯水劑、1%苦參堿溶液、1.1%苦參堿溶液、1.1%苦參堿粉劑等，這些植物源藥劑已應(yīng)用在防治蔬菜、果樹、茶葉、煙草等作物一些害蟲取得良好防效。
對(duì)蔬菜刺吸式口器昆蟲蚜蟲、鱗翅目昆蟲菜青蟲、茶毛蟲、小菜蛾，以及茶小綠葉蟬、白粉虱等都具有理想的防效。另外對(duì)蔬菜霜霉、疫病、炭疽病也有很好的防效。值得關(guān)注開發(fā)。
1.各種松毛蟲、楊樹舟娥、美國(guó)白娥等森林食葉害蟲在 2-3 齡幼蟲發(fā)生期，用 1%苦參堿可溶性液劑1000-1500倍液均勻噴霧。
2.茶毛蟲、棗尺蝶、金紋細(xì)蛾等果樹食葉類害蟲用1%苦參堿可溶性液劑 800-1200倍液均勻噴霧。
3.菜青蟲：在成蟲產(chǎn)卵高峰后7天左右, 幼蟲處于2-3齡時(shí)施藥防治, 每畝用0.3%苦參堿水劑500-700 毫升，加水40-50千克進(jìn)行噴霧。本品對(duì)低齡幼蟲效果好，對(duì)4-5齡幼蟲敏感性差。
注意事項(xiàng) 嚴(yán)禁與堿性藥混用，本品速效性差，應(yīng)搞好蟲子情預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)，在害蟲低齡期施藥防治。

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