硝酸酯類(lèi)藥物,利乎,害乎?

由于良好的治療效果,硝酸甘油(GTN)是目前應(yīng)用最為廣泛,同時(shí)也是最“高齡”的心血管藥物之一。自從19世紀(jì)70年代被認(rèn)識(shí)到具有緩解心絞痛的作用至今,GTN已有130多年歷史。在這100多年中,人們對(duì)GTN作用機(jī)制的研究從未間斷,直到上世紀(jì)80年代,終于取得突破性的進(jìn)展。但是,隨著人們對(duì)GTN作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入,新的問(wèn)題不斷“浮出水面”。

對(duì)硝酸酯類(lèi)藥物療效的質(zhì)疑

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,以歐美國(guó)家為首的一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織了一些大規(guī)模的臨床試驗(yàn),旨在從臨床角度對(duì)一些傳統(tǒng)的治療方法和手段進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),其中一些就是針對(duì)硝酸酯類(lèi)藥物的。出人意料的是,這些試驗(yàn)均表明,硝酸酯類(lèi)藥物對(duì)再灌注心臟缺乏顯著的保護(hù)作用,甚至有些研究表明長(zhǎng)期使用硝酸酯類(lèi)將加重心肌損傷。雖然這些試驗(yàn)并沒(méi)有否定硝酸酯類(lèi)的治療效果,但已經(jīng)對(duì)硝酸酯類(lèi)藥物的臨床療效提出了很大挑戰(zhàn)。

根據(jù)以上研究結(jié)果,可以提出兩種解釋:第一,硝酸酯類(lèi)藥物不具備預(yù)期的心肌保護(hù)作用,由于大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明硝酸酯類(lèi)藥物在短期內(nèi)具有顯著的心肌保護(hù)作用,因此這種解釋被否定;另外一種解釋就是在保護(hù)缺血/再灌注心肌的同時(shí),硝酸酯類(lèi)藥物具有另外一種不為人所知的損傷作用,該作用與其保護(hù)作用相抵消。但是,如果這種潛在的損傷作用存在,其機(jī)制如何?

NO是一柄“雙刃劍”

一氧化氮(NO)是硝酸酯類(lèi)藥物擴(kuò)血管作用的主要效應(yīng)因子。通過(guò)不斷地深入研究,研究者們發(fā)現(xiàn),除了心肌保護(hù)作用外,NO對(duì)缺血心肌還可能存在一種“潛在”的損傷作用。內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞均可以合成NO。由于NO具有脂溶性,且能與胞漿中的多種成分(Fe2+、-SH、O2-等)結(jié)合和(或)發(fā)生反應(yīng),使其激活或喪失正常的生理功能。近年的研究顯示,NO對(duì)凋亡具有雙重調(diào)節(jié)作用。1993年,Albina等首次報(bào)道了NO的促凋亡效應(yīng)。

隨著研究的不斷深入,研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到過(guò)氧亞硝酸陰離子(ONOO-)可能是NO損傷作用的主要原因。ONOO-是NO和超氧陰離子(O2-)的反應(yīng)產(chǎn)物。既往的研究證實(shí),在再灌注過(guò)程中,由于O2-生成增多以及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的激活,從而引起ONOO-大量生成。ONOO-具有很強(qiáng)的氧化和硝基化作用,可以對(duì)細(xì)胞內(nèi)眾多的蛋白、巰基(-SH)、脂質(zhì)進(jìn)行修飾,影響其功能,進(jìn)而對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷。

我們的分析、論證和認(rèn)識(shí)

綜合基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)結(jié)果,我們認(rèn)為硝酸酯類(lèi)存在潛在的心肌損傷作用,這種作用與體內(nèi)的氧化還原環(huán)境,特別是ONOO-的生成密切相關(guān)。根據(jù)設(shè)想,首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院心臟中心和第四軍醫(yī)大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行了系列研究,旨在證實(shí)硝酸酯類(lèi)藥物是否對(duì)再灌注心肌存在損傷作用;如果存在,機(jī)制如何;是否存在某種方法,能夠有效地降低硝酸酯類(lèi)損傷,最大限度發(fā)揮其心肌保護(hù)作用。

我們的研究結(jié)果顯示,長(zhǎng)時(shí)間、大量使用硝酸酯類(lèi),特別是對(duì)硝酸酯類(lèi)產(chǎn)生耐受后,可能加重心肌再灌注損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。同時(shí),長(zhǎng)期、大量使用硝酸酯類(lèi)將增加體內(nèi)ONOO-的含量,這種改變與硝酸酯類(lèi)損傷之間存在密切的相關(guān)性。另外,給予外源性還原性巰基(-SH)可以降低硝酸酯類(lèi)損傷,延緩硝酸酯類(lèi)耐受的發(fā)生。最近國(guó)外的一些相關(guān)性研究從不同側(cè)面支持了我們的觀點(diǎn)和結(jié)論。

對(duì)合理使用硝酸酯類(lèi)藥物的意見(jiàn)

由于對(duì)長(zhǎng)期使用硝酸酯類(lèi)藥物的危害缺乏足夠認(rèn)識(shí),目前臨床上在硝酸酯類(lèi)藥物的使用方面存在大量不規(guī)范行為。在沒(méi)用徹底弄清作用效果的情況下,傾向于大量、長(zhǎng)期地使用硝酸酯類(lèi)藥物。我們的研究顯示,大量、長(zhǎng)期使用硝酸酯類(lèi)藥物,特別是誘發(fā)硝酸酯類(lèi)藥物耐受后,將加重心肌再灌注損傷。硝酸酯類(lèi)藥物可以明確緩解心肌缺血的癥狀,但是隨著使用時(shí)間延長(zhǎng),劑量增加,硝酸酯類(lèi)逐漸改變了體內(nèi)的氧化還原環(huán)境,進(jìn)而引起相應(yīng)的損傷。因此在臨床上,為了避免不必要的心肌損傷和內(nèi)皮功能紊亂,硝酸酯類(lèi)最好僅作為緩解癥狀的藥物,盡可能避免維持使用。同時(shí),如果在給予硝酸酯類(lèi)的同時(shí)加用還原性-SH,可能緩解硝酸酯類(lèi)損傷,最大限度地發(fā)揮其作用。

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