有多少藥物靶點值得期待,

有多少藥物靶點值得期待,

技術(shù)的進(jìn)步無疑可以有效促進(jìn)藥物研發(fā)的創(chuàng)新率，并帶來誘人的利益，但是遺憾的是，迄今為止，并沒有哪一項技術(shù)的出現(xiàn)，使得尋找新靶點類型的速度和成功率得到大幅度地提高。人們尋找新藥物還是圍繞著已知的靶點做文章，因此，對于這些靶點的了解就尤為重要了。

究竟有多少靶點？

研究者對于靶點數(shù)量的研究是一個不斷修正的過程。Drews和Reiser是最早研究和回答藥物作用靶點這一問題的前驅(qū)者，他們證實了483個藥物的靶點。此后，另外兩位學(xué)者的一項分析向他們的研究提出了挑戰(zhàn)，并且提出，遵從Lipinski定性規(guī)則(rule-of-five)的藥物僅通過120個潛在的分子靶點起作用。隨后，在2003年，Go1den提出所有當(dāng)時已批準(zhǔn)的藥物通過273種蛋白起作用。與之大相徑庭的是，有人報道，即使他們修正了Drugbank數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站中所收載的6000個藥物靶點，但是所有已批準(zhǔn)的藥物和實驗中的藥物的靶點數(shù)也達(dá)到了1.4萬個。這些相距甚遠(yuǎn)的結(jié)果令人無所適從。2006年，研究人員歸納了已獲準(zhǔn)上市藥物的218個分子靶點，但是，與藥用靶點數(shù)據(jù)庫中目前所收載的268個有效作用靶點也不一致。因此，最近通過廣泛地調(diào)查并綜合先前的報道，有研究者提出了關(guān)于所有治療類別的已批準(zhǔn)藥物的靶點數(shù)為324個。

為了找到分子靶點的確切數(shù)目，研究者對美國食品藥品管理局（FDA）的橙皮書(主要針對小分子藥物)和美國藥品與生物制品中心（CBER）的生物制品評價和研究資料(主要針對生物制品)進(jìn)行了廣泛研究。該研究明確了超過2.1萬個藥物的作用靶點。然而，剔除了雙重活性成分、鹽式、補充劑、維生素、顯像劑等等，藥物的數(shù)量減至l357個，其中，小分子藥物有1024個，生物制品有166個。在這1024個小分子藥物中，803個藥物可以口服給藥，421個藥物可注射給藥，275個藥物可局部給藥(如口腔，直腸和其他的局部給藥途徑)。

在這些分析中，一項更復(fù)雜的因素就是一部分藥物是作為前藥的形式給藥，有趣的是，至少192個(16％)小分子藥物是前藥?！皉ule-of-five”用來評估藥物口服吸收的可能性。在該分析中，885個小分子藥物通過了“rule-of-five”的測試，在這當(dāng)中實際上只有619個(70％)為口服制劑，159個(20％)口服給藥的藥物至少有一項測定不符合“rule-of-five”的規(guī)定。

基于現(xiàn)有的知識，可以認(rèn)定，目前已有的所有藥物都是通過與324個不同的分子藥物靶點相互作用而起效的。這其中，有266個是人類基因組衍生蛋白，剩下的靶點衍生于細(xì)菌、病毒、真菌或其他的病原體。小分子藥物作用于248種蛋白，其中207個靶點是由人類基因組編碼的。口服小分子藥物作用于227個靶點，其中靶點數(shù)目相對穩(wěn)定186個為人類靶點。

靶點數(shù)目增長緩慢

許多藥物的藥理作用很復(fù)雜，而且目前還不完全清楚，與之相關(guān)蛋白的選擇性也經(jīng)常會受到限制，一些靶點事實上是由各種亞基組成的復(fù)雜多聚體蛋白等等。作這樣一個假設(shè)，如果已經(jīng)證實了有相關(guān)藥理活性的蛋白數(shù)目降低50％，那么324個靶點，對于人體基因組而言將擴(kuò)展到604個基因。將這項分析擴(kuò)展到包括所有相近的同系物(35％一致或相似)，那么基因數(shù)目將增加到1048個(占基因組的3.5％)。這一連串的推理可以對藥用基因組的大小作一個初步的評估。了解現(xiàn)有藥物真實的藥理學(xué)足跡，不但可以為我們研發(fā)新藥提供很多機(jī)會，而且可以優(yōu)化我們對藥物的選擇，從而選擇更有效的藥物，優(yōu)化治療方案。

目前的生物制品有76個蛋白靶點，當(dāng)前已經(jīng)上市的單克隆抗體治療藥物作用于15個不同的人類靶點。到目前為止，同時被小分子藥物和生物制品調(diào)節(jié)的靶點只有9個，不同類型的藥物通常作用于靶點的不同區(qū)域或者與不同的位點結(jié)合。比如，近年剛剛上市的生物制品西妥昔單抗和帕尼單抗作用于受體酪氨酸激酶(EGFR)的細(xì)胞外區(qū)域，而小分子藥物吉非替尼和埃羅替尼的靶點則為EGFR中細(xì)胞溶酶區(qū)域與ATP結(jié)合位點的腺嘌呤片斷。

一項統(tǒng)計顯示，F(xiàn)DA在1989年~2000年之間批準(zhǔn)的361個新分子實體藥物，其中76％的靶點是已有的，僅僅只有6％的靶點是以往的藥物作用區(qū)域沒有提到過的。剩下的或者是作用靶點未知(4％)或者是被認(rèn)為沒有確切的分子靶點。在過去20年里，新藥物靶點的發(fā)現(xiàn)率有著驚人的穩(wěn)定性，平均每年發(fā)現(xiàn)5.3個新的藥物靶點。隨著伊馬替尼的上市，最近以多激酶為靶點的藥物研發(fā)受到追捧。作用藥物最先被批準(zhǔn)的新適應(yīng)證通常是針對罕見疾病，這表明創(chuàng)新主要出現(xiàn)于市場的邊緣。相反，由于要證明一種新藥在安全有效性方面優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物必須在臨床試驗中大量投入，因此在治療發(fā)病率高的主要病癥中的藥物創(chuàng)新率很低，幾乎10年才有一次。

大多數(shù)靶點潛力期待挖掘

研究者發(fā)現(xiàn)，所有的藥物靶點大概有130個“特定藥物結(jié)合域”。這個數(shù)目與蛋白質(zhì)家族和折疊的數(shù)目相距甚遠(yuǎn)(1萬個折疊以及超過1.6萬個家族)。一項研究通過小分子藥物和生物制品分析這些靶點的基因族分布，結(jié)果表明超過50％的藥物靶點僅僅作用于4類關(guān)鍵點，即l型G-蛋白耦聯(lián)受體，細(xì)胞核受體，配體門控性離子通道和電壓門控性離子通道。目前已批準(zhǔn)藥物的靶點大多是作用于糖皮質(zhì)激素受體和Hl組胺受體。蛋白激酶可以相對地代表針對這些靶點的少數(shù)上市藥物。目前批準(zhǔn)的有5個藥物針對蛋白催化區(qū)域，作用于18個蛋白激酶。

將FDA批準(zhǔn)的所有藥物的作用靶點以基因族進(jìn)行分類并計算各類型靶點所占的比例，會發(fā)現(xiàn)除了l0種最常見的藥物靶點之外，另外還有120個結(jié)合域和某些只針對少數(shù)藥物的單個作用靶點。

目前大多數(shù)藥物靶點都位于細(xì)胞膜的表面，這個比例能占到60％，并且都具有高度的結(jié)構(gòu)特征，其中105個藥物靶點就是膜自身，并且超過92％的藥物靶點與在蛋白數(shù)據(jù)庫中已知蛋白的構(gòu)象相似。雖然這一發(fā)現(xiàn)能否給人類帶來利益，還存在著激烈的爭論，但高度的結(jié)構(gòu)重疊性已清楚地揭示，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)展能夠很好地服務(wù)于藥物開發(fā)。

有關(guān)資料顯示，少數(shù)疾病直接與某一個特定的基因有關(guān)。分析這些數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)有1620個不同的人體蛋白片斷直接與基因疾病相關(guān)。其中，105個藥物靶點與47％的與人類疾病相關(guān)靶點一致。一項針對早期版本的人類基因組的分析顯示，只有7％(22218中的1620)的基因與人體疾病有關(guān)。這些數(shù)據(jù)收集為我們進(jìn)一步找到已上市的小分子藥物其他特征和性質(zhì)提供了可能性。

簡述抗高血壓藥物的作用靶點有哪些

不同意樓上的觀點，樓上的一定不是醫(yī)務(wù)人員。事實上最新的高血壓治療指南提倡多種藥物小劑量聯(lián)合達(dá)到良好的降壓效果和降壓外效應(yīng)，減少副反應(yīng)。

就替米沙坦和美托洛爾兩種藥來說這種搭配并不是很恰當(dāng)。他們作用的靶點和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)有關(guān)，所以互補性不強，降壓協(xié)同作用不夠大，歐洲的降壓指南并不推薦兩者合用。如果單藥先考慮替米沙坦?？刂蒲獕翰缓玫脑捊ㄗh甲鈣離子拮抗劑，比如拜新同，可力洛，或絡(luò)活喜之類。

藥物靶點類型及代表藥（每類一例）

1，以受體為靶點 尤其以G蛋白偶聯(lián)受體靶點占絕大部分，如西咪替丁
2，以酶為靶點，主要為酶的可逆性抑制劑 如卡托普利
3，以離子通道為靶點，如奎尼丁
4，以核酸為靶點 如阿霉素

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