阿德福韋酯(賀維力)可供慢性乙肝長(zhǎng)期治療一線選擇的抗病毒藥物

大多數(shù)慢性乙肝患者對(duì)一定療程的α干擾素或核苷類藥物的治療往往不能獲得完全應(yīng)答,從而需要長(zhǎng)期治療。因此,抗病毒藥物長(zhǎng)期治療的療效、安全性以及耐藥情況一直是為乙肝患者制定方案時(shí)需要考慮的重要問(wèn)題。研究證實(shí),阿德福韋酯(賀維力)適用于治療HBeAg陽(yáng)性或HBeAg陰性慢性乙肝、拉米夫定耐藥的HBV感染、因HBV感染而需要進(jìn)行肝移植手術(shù)前后的病例,或者合并HIV感染的慢性乙肝患者。有關(guān)阿德福韋酯長(zhǎng)期治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果在近期公布,以下對(duì)阿德福韋酯長(zhǎng)期治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜述。

阿德福韋酯長(zhǎng)期治療的療效

多個(gè)治療終點(diǎn)可以用來(lái)衡量慢性乙肝患者對(duì)藥物的應(yīng)答。然而,治療的主要目標(biāo)是為了充分抑制病毒復(fù)制,從而減輕肝臟的炎癥壞死病變,預(yù)防肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌的發(fā)生。因此,在阿德福韋酯核心Ⅲ期臨床研究437和438中,主要終點(diǎn)為肝臟組織學(xué)改善,次要終點(diǎn)則包括了生化學(xué)改善(血清ALT復(fù)常)和病毒抑制(血清HBV DNA下降)等。

兩項(xiàng)核心Ⅲ期臨床研究顯示,在主要終點(diǎn)即肝臟組織學(xué)改善方面,阿德福韋酯的效果顯著優(yōu)于安慰劑(P

HBeAg血清轉(zhuǎn)換亦是研究者關(guān)注的問(wèn)題。437研究顯示,分別有14%、33%和46%的患者在治療1、2和3年后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。血清轉(zhuǎn)換率隨著阿德福韋酯治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸上升。437研究中也觀察了發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換的患者在停用阿德福韋酯后持續(xù)應(yīng)答的時(shí)間。結(jié)果顯示,91%發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者,停藥后在平均3年的隨訪中仍然保持HBeAg血清轉(zhuǎn)換。而發(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)的患者(抗HBe消失、HBeAg重現(xiàn))接受阿德福韋酯治療的平均療程短于那些獲得持續(xù)血清轉(zhuǎn)換的患者。

拉米夫定耐藥患者的治療

阿德福韋酯治療YMDD變異患者的文獻(xiàn)已經(jīng)很多,其中,在435研究中,監(jiān)測(cè)了兩組伴拉米夫定耐藥進(jìn)行肝移植的患者接受阿德福韋酯治療的長(zhǎng)期療效。在接受原位肝移植(OLT)前,59%(45/76例)的患者在接受阿德福韋酯治療1年后的HBV DNA

435研究是目前在慢性乙肝失代償患者中進(jìn)行的規(guī)模最大的研究,在開(kāi)始治療時(shí),共有60%的OLT前和25%的OLT后患者的Child-Pugh Turcotte(CPT)分級(jí)在B或C級(jí)。OLT前患者經(jīng)過(guò)1年治療后(32例),CPT評(píng)分中位數(shù)改善了2分,而且在治療2年后仍然能夠保持CPT評(píng)分改善(5例)。OLT后患者經(jīng)過(guò)1年(20例)、2年(11例)和3年(7例)治療后,CPT評(píng)分中位數(shù)改善了3分。另一項(xiàng)研究中,29例LAM耐藥的CHB患者采用阿德福韋治療52周。結(jié)果顯示,獲得HBeAg消失、HBeAg血清轉(zhuǎn)換以及獲得生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答的幾率分別為23.5%、11.8%、82.8%和48.2%。

在35例合并HIV感染患者中,460i研究對(duì)阿徳福韋酯治療拉米夫定耐藥患者的長(zhǎng)期療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)?；颊咴诔跏贾委煏r(shí)的HBV DNA水平均較高(中位水平為9.8log10copies/ml)。治療4年后,58%的患者獲得了HBV DNA

阿德福韋酯已成為拉米夫定耐藥患者治療的主要藥物。

阿德福韋酯長(zhǎng)期治療的安全性

在研究阿德福韋酯治療HIV感染的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)高劑量用藥與可逆性的腎毒性有關(guān)。在任何一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中,阿德福韋酯10mg/d治療1年后,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的與藥物相關(guān)的血肌酐上升和血磷下降。在持續(xù)采用10mg/d治療5年后的HBeAg陰性患者中(438研究),無(wú)1例出現(xiàn)血磷水平

在移植患者中應(yīng)用阿德福韋酯的安全性也得到了很好評(píng)價(jià)。需要特別指出的是,這些患者同時(shí)在服用具有腎毒性的藥物(如環(huán)磷酰胺、他克莫司),而且往往已經(jīng)有了腎臟損害。由于阿德福韋通過(guò)腎臟清除,因此根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整藥物劑量是很重要的。結(jié)果顯示,無(wú)論這些患者原先存在的腎臟損害情況怎樣,在治療1年和3年中分別只有2%和4%的患者由于腎損害原因沒(méi)有繼續(xù)使用阿德福韋。最近有研究者對(duì)42例OLT前或OLT后患者進(jìn)行了研究,結(jié)果沒(méi)有報(bào)道治療1年后因?yàn)槟I毒性而停用阿德福韋酯的病例。另外,阿德福韋酯被證實(shí)也可以成功用于治療接受過(guò)腎移植存在腎功能不全的患者以及由于HIV感染而存在腎功能損傷危險(xiǎn)性的合并感染、機(jī)會(huì)感染、多藥物治療的慢性乙肝患者。

耐 藥

目前已經(jīng)在HBV多聚酶區(qū)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)阿德福韋耐藥相關(guān)的突變位點(diǎn):rtN236T和rtA181V。其中,rtA181T目前已經(jīng)被證實(shí)當(dāng)聯(lián)合rtN236T突變時(shí),會(huì)引起病毒反彈。

在438研究中,阿德福韋酯治療HBeAg陰性患者第1年沒(méi)有耐藥突變。2~5年的臨床耐藥發(fā)生率分別為2%、6%、10%和11%,見(jiàn)圖2。另一項(xiàng)412研究也證實(shí)基因型耐藥的發(fā)生率較低,研究對(duì)象包括了HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者(3年治療的耐藥發(fā)生率為5%)。

438研究還采用多變量分析來(lái)確定是否任何在基線或治療后的因素可以預(yù)測(cè)阿德福韋耐藥,結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基線因素[包括HBV DNA水平、ALT、HBV基因型、炎癥壞死評(píng)分、年齡、種族、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和性別]可以預(yù)測(cè)耐藥的發(fā)生。然而,治療1年后的血清HBV DNA載量是耐藥發(fā)生的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素,病毒滴度小于PCR檢測(cè)水平的患者發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)明顯降低。

在435研究中,移植患者治療3年后,對(duì)所有可以檢測(cè)到血清HBV DNA的患者進(jìn)行基因序列分析,發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯的累計(jì)耐藥率為2%。值得注意的是,德福韋耐藥突變只發(fā)生在1例沒(méi)有繼續(xù)使用拉米夫定的患者中,阿德福韋聯(lián)合拉米夫定治療3年發(fā)生阿德福韋耐藥突變的病例為0。在460i研究中,所有患者除阿德福韋酯外也接受拉米夫定的治療(HAART方案的一部分)。經(jīng)過(guò)5年治療,沒(méi)有1例患者(25例)出現(xiàn)rtN236T或A181V耐藥變異。在這兩個(gè)研究中觀察到的較低耐藥發(fā)生率提示我們,聯(lián)合拉米夫定治療可以延緩阿德福韋酯耐藥的發(fā)生。最近還有一項(xiàng)研究支持這個(gè)觀點(diǎn)。拉米夫定耐藥HBeAg陰性患者采用聯(lián)合治療(285例)與阿德福韋單獨(dú)治療(303例)進(jìn)行基因型耐藥發(fā)生率的比較,結(jié)果顯示,在平均2年的治療中前者顯著低于后者(0.8%對(duì)5%,P

上述研究數(shù)據(jù)證實(shí),阿德福韋酯耐藥發(fā)生率低,長(zhǎng)期療效穩(wěn)定遞增,持續(xù)治療5年可以獲得組織學(xué)不斷改善,而且長(zhǎng)期治療安全性良好。參考國(guó)際和國(guó)內(nèi)慢性乙肝治療指南,對(duì)比現(xiàn)有核苷類似物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),阿德福韋酯無(wú)疑是慢性乙肝長(zhǎng)期治療一線選擇的抗病毒藥物,是YMDD變異患者的首選藥物。

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