老年性癡呆的藥物治療模式日趨多樣化

由中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)腦保健專業(yè)委員會(huì)舉辦的第三次全國(guó)腦功能障礙治療模式學(xué)術(shù)研討會(huì)于日前在北京舉行。專家們就中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、基礎(chǔ)研究、臨床用藥及科學(xué)的飲食保健等進(jìn)行了專題講座，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科張新卿主任醫(yī)師詳細(xì)介紹了老年性癡呆(AD)的藥物治療模式及研究趨勢(shì)。

老年性癡呆(AD)的病理變化，在形態(tài)上主要表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)明顯萎縮，以額葉、顳葉、頂葉為主；腦回萎縮變窄，腦溝增寬，腦室擴(kuò)大。張新卿說，AD主要的組織病理學(xué)變化是在大腦細(xì)胞外出現(xiàn)了由β-淀粉樣蛋白的42個(gè)氨基酸肽（Aβ-42）的亞型聚集形成的淀粉樣斑塊，以及在神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)了由細(xì)胞微管和過度磷酸化的Tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。由于β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生增多或清除減少，聚集的β-淀粉樣蛋白啟動(dòng)了一系列在神經(jīng)退行性變性與癡呆發(fā)病中的病理過程，即淀粉樣蛋白假說。Aβ-42的聚集導(dǎo)致了淀粉樣斑塊的形成，并啟動(dòng)一系列與神經(jīng)元和突觸功能異常、炎性反應(yīng)，Tau蛋白的過度磷酸化、神經(jīng)纖維纏結(jié)形成、神經(jīng)元死亡、神經(jīng)遞質(zhì)異常相關(guān)的改變，最終導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。

治療藥物種類較多

對(duì)于老年性癡呆的藥物治療，張新卿總結(jié)主要有以下幾類：改善膽堿能傳遞藥物、影響自由基代謝的藥物、促代謝藥物、改善血液循環(huán)藥物、谷氨酸受體拮抗劑、抗精神病藥物改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物 這種治療方法的理論基礎(chǔ)是基于AD的膽堿能缺乏學(xué)說。因此，膽堿酯酶抑制劑是目前最為廣泛使用的藥物.對(duì)于AD患者的認(rèn)知功能及非認(rèn)知功能均有一定的改善作用，然而，迄今為止還沒有證據(jù)表明膽堿酯酶抑制劑對(duì)AD的基本病理過程有效。

影響自由基代謝的藥物 氧化自由基被認(rèn)為參與了AD腦細(xì)胞的死亡過程。自由基引起Aβ沉積，與細(xì)胞膜產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化過程，造成自由基釋放.神經(jīng)膜損傷可能是AD的病理變化的重要原因，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示維生素E可以改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶?？寡趸瘎┳鳛锳D一種治療方法，可以減少自由基生成和對(duì)大腦的氧化損傷。因此，抗氧化劑可能有治療AD的作用。

張新卿還特別介紹了部分中藥提取物治療AD的進(jìn)展。他說，銀杏葉提取物的主要成分是銀杏銀杏黃酮甙和銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯。動(dòng)物試驗(yàn)證明，銀杏葉提取物具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和拮抗腎上腺素收縮血管的藥理作用，對(duì)動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管有調(diào)節(jié)作用，降低血管阻力，使血流量增加；拮抗血小板活化因子，降低全血黏稠度，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用：改善腦代謝、保護(hù)大腦免受缺氧的損害；清除自由基，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而保護(hù)細(xì)胞膜，防止自由基對(duì)機(jī)體的損害。由于其改善血液循環(huán)及抗自由基作用，除了常用于腦血管病的治療之外，也用于老年性癡呆的治療。

促代謝藥物 這一類藥物能夠促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，增強(qiáng)神經(jīng)元代謝，提高注意力、學(xué)習(xí)能力及記憶力，而不是作用于某—個(gè)特定的神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)。臨床應(yīng)用的主要依據(jù)來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明這一類藥物能夠改善動(dòng)物完成學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)的能力。但在臨床使用中，這類藥物對(duì)AD患者認(rèn)知功能的改善程度并不像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果那樣令人興奮，有人認(rèn)為可能與劑量有關(guān)。

改善血液循環(huán) 在正常情況下，細(xì)胞膜具有將細(xì)胞內(nèi)的鈣離子泵出細(xì)胞外的功能，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在患AD的病理情況下，這一功能受損，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷和凋亡。鈣離子拮抗刑可以抑制鈣離子的超載，減輕血管的張力，預(yù)防血管痙攣，保持組織的活力，改善學(xué)習(xí)和記憶功能，延緩認(rèn)知功能的下降過程。還有一些藥物通過增加腦血流量促進(jìn)細(xì)胞代謝.這些藥物包括血管擴(kuò)張藥物、受體阻滯劑等。

谷氨酸受體拮抗劑 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性氨基酸，谷氨酸的NMDA受體興奮可以導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流。在病理情況下，谷氨酸大量釋放，使NMDA受體過度興奮，鈣離子大量?jī)?nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)損傷?？构劝彼崮芩幬锿ㄟ^作用于谷氨酸受體，減輕由興奮性氨基酸過度釋放引起的神經(jīng)損傷，從而有助于治療AD。美金剛是一種谷氨酸受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，根據(jù)國(guó)外的研究報(bào)道，可以延緩AD患者的認(rèn)知減退。

抗精神病藥物 癡呆患者常有精神癥狀，如興奮躁動(dòng)、情緒不穩(wěn)，幻覺、妄想等癥狀，可酌情選用抗精神病藥物，在一定程度上可以改善臨床癥狀。氟哌啶醇、利培酮和奧氮平等，對(duì)AD患者的激越、錯(cuò)覺和幻覺等精神癥狀均有控制作用，但藥物的使用劑量應(yīng)慎重。抗抑郁藥物能夠改善癡呆患者的抑郁癥狀和易激惹性。

臨床治療多頭發(fā)展

AD的藥物治療趨勢(shì)有那些？張新卿認(rèn)為，根據(jù)目前的研究，AD的藥物將著重在阻止淀粉樣蛋白合成和沉積、防止tau蛋白過度磷酸化、β肽免疫、降脂、中藥治療等方面展開。

阻止淀粉樣蛋白合成和沉積 這一類藥物的理論基礎(chǔ)是基于AD發(fā)病機(jī)制的淀粉樣蛋白假說。AD患者的腦組織病理變化的特點(diǎn)之一是β-淀粉樣蛋白沉積、老年斑形成。老年斑的核心成分是Aβ，是其前體蛋白APP的酶解產(chǎn)物，對(duì)細(xì)胞膜，突觸及軸索產(chǎn)生損害作用.由于γ—分泌酶和β-分泌酶在形成Aβ中的具有關(guān)鍵作用，干擾γ—或β-分泌酶活性、增加Aβ的清除、阻止β-淀粉樣蛋白的沉積，成為尋求改變AD病程治療的焦點(diǎn)，一些藥物正在開發(fā)研究中。

防止tau蛋白過度磷酸化 tau蛋白過度磷酸化是神經(jīng)元纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要磷酸化的tau蛋白促進(jìn)了神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成，其含量與癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)激酶與磷酸酶之間的平衡失調(diào)與tau蛋白異常磷酸化密切相關(guān)。調(diào)節(jié)這些激酶或磷酸酶，減少tau蛋白過度磷酸化，有可能用于AD的治療。研究發(fā)現(xiàn)，某些化合物可對(duì)抗tau蛋白的過度磷酸化，但在臨床上是否也有效有待研究。

β肽免疫 從AD的病理機(jī)制上來說，使用Aβ衍生物活性免疫或使用人抗Aβ單克隆抗體進(jìn)行被動(dòng)免疫的方法，均可以增加Aβ的清除或者防止淀粉樣斑塊的形成.國(guó)外在對(duì)AD患者進(jìn)行免疫治療的臨床研究中，由于用β-淀粉樣蛋白進(jìn)行免疫治療的幾例病人發(fā)生了無菌性腦膜腦炎，使得研究終止，但在免疫治療AD方面的探索仍在進(jìn)行。

降脂治療 細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量增高能增加Aβ形成，而低膽固醇水平可以增強(qiáng)β-淀粉樣蛋白前體的代謝。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，降膽固醇藥物可以減少癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，有報(bào)道降脂藥物辛伐他汀可輕微改善認(rèn)知功能，實(shí)際治療效果尚需進(jìn)一步證明。目前尚無可靠的證據(jù)支持該藥可用于AD的治療。

中藥治療 通過對(duì)患者進(jìn)行整體調(diào)理和辨證施治對(duì)疾病進(jìn)行治療，是中醫(yī)特有的優(yōu)勢(shì)。由于中藥的成分復(fù)雜，其有效成分難于確定，使中醫(yī)治療老年性癡呆的機(jī)制研究存在一定的困難。目前多為復(fù)方制劑，需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒛軌蝮w現(xiàn)中醫(yī)診斷治療特色的大樣本療效觀察。近年來國(guó)內(nèi)對(duì)某些具有益智作用的中藥進(jìn)行了研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

張新卿說，除了藥物治療以外，還可以對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練。幫助患者記住居住的環(huán)境、周圍的人、新近發(fā)生的事情，訓(xùn)練患者的記憶力能力。如讓患者看電視，然后提問電視演播的大概內(nèi)容，反復(fù)詢問，讓患者回答。通過讓患者做一些簡(jiǎn)單的分析、判斷、推理訓(xùn)練，改善患者的思維能力。根據(jù)不同的文化教育背景選擇閱讀材料，讓患者讀書看報(bào)，鼓勵(lì)患者進(jìn)行語言交流，改善語言能力。選擇一些帶有趣味性的數(shù)學(xué)運(yùn)算作業(yè)，鼓勵(lì)患者計(jì)算，訓(xùn)練患者的計(jì)算能力等。

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