羅格列酮增加心血管不良事件?《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》文章引爭(zhēng)議

羅格列酮增加心血管不良事件?《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》文章引爭(zhēng)議

2007年5月21日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示,口服降糖藥羅格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡危險(xiǎn)。

美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心Nissen等進(jìn)行的該薈萃分析,共納入42項(xiàng)隨訪時(shí)間至少24周的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,其中約15560例患者服用羅格列酮,12283例患者接受安慰劑或其他活性降糖藥物治療。

羅格列酮組共發(fā)生86例心肌梗死和39例心源性死亡,相應(yīng)地,對(duì)照組分別為72例和22例。與對(duì)照組相比,羅格列酮組患者發(fā)生心肌梗死的比值比(OR)為1.43(95%CI:1.03~1.98,P=0.03),心源性死亡的OR值為1.64(95%CI:0.98~2.74,P=0.06)。研究者指出,當(dāng)與安慰劑或活性藥物相比時(shí),羅格列酮的心血管事件OR值相似,提示羅格列酮組心梗和死亡危險(xiǎn)的升高,并非因與活性對(duì)照藥物的心血管保護(hù)作用對(duì)比所致。

同時(shí),研究者在文中列舉了此項(xiàng)薈萃分析的一些不足之處,如缺乏患者的原始資料,只能采用文獻(xiàn)發(fā)表的數(shù)據(jù),因此無法進(jìn)行時(shí)間事件分析(time to event analysis)。而且由于事件數(shù)較少,事件分類的微小變化很可能導(dǎo)致OR值的改變。另外,納入分析的很多研究最初也不是為了觀察心血管轉(zhuǎn)歸而設(shè)計(jì)。

盡管存在不足,主要研究者Nissen仍表示,“結(jié)果令人擔(dān)憂,因?yàn)樘悄虿』颊弑旧砭褪切难苁录母呶Ｈ巳?而羅格列酮正在這些患者中被廣泛使用。我個(gè)人認(rèn)為,我們所發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)是存在的。”他同時(shí)敦促美國FDA盡快采取措施,評(píng)估所有已獲得的數(shù)據(jù)。

羅格列酮升高心血管事件危險(xiǎn)的原因目前尚不清楚,研究者認(rèn)為,可能是多種原因綜合作用。首先,羅格列酮可對(duì)血脂產(chǎn)生不良影響,FDA批準(zhǔn)的羅格列酮產(chǎn)品標(biāo)簽上標(biāo)明,與安慰劑相比,患者每天服用8mg羅格列酮26周后,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高18.6%。而且,羅格列酮還可能導(dǎo)致充血性心力衰竭,并輕度降低血紅蛋白水平。

羅格列酮片的不良反應(yīng)

據(jù)國外研究資料報(bào)道：在臨床試驗(yàn)中，約4600名2型糖尿病患者接受馬來酸羅格列酮治療，其中3300人治療達(dá)6個(gè)月以上，2000人治療達(dá)12個(gè)月以上。由于馬來酸羅格列酮與本品具有相同的活性成份，國內(nèi)臨床研究表明兩者具有相似的安全性，因此，本品的不良反應(yīng)可參照馬來酸羅格列酮的資料。羅格列酮單用和與其它口服降糖藥合并用藥的研究單用羅格列酮治療，不良反應(yīng)的發(fā)生率及類型見表2。 少數(shù)患者服用羅格列酮后可出現(xiàn)輕-中度的貧血和水腫，但毋需中斷羅格列酮的治療。雙盲試驗(yàn)中，貧血的發(fā)生率分別為：羅格列酮組1.9%，安慰劑組0.7%，磺酰脲類組0.6%，二甲雙胍組2.2%；水腫的發(fā)生率分別為：羅格列酮4.8%，安慰劑組1.3%，磺酰脲類組1.0%，二甲雙胍組2.2%。羅格列酮與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時(shí)，所發(fā)生的不良反應(yīng)類型與單用羅格列酮相似。羅格列酮與二甲雙胍合用，貧血的發(fā)生率為7.1%，明顯高于單用羅格列酮或與磺酰脲類藥物合用，這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關(guān)（參見實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常-血液學(xué)部分）。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常血液學(xué)：羅格列酮可致患者的平均血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降，且與劑量相關(guān)（個(gè)別試驗(yàn)中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達(dá)1g/dL和3.3%）。單用羅格列酮或與二甲雙胍/磺酰脲類藥物合用時(shí)，血液學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)間和程度是相似的。羅格列酮與二甲雙胍合用組患者貧血的發(fā)生率較高，可能與羅格列酮治療前患者血紅蛋白和血球壓積水平較低有關(guān)。羅格列酮亦可致白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度下降。血液學(xué)指標(biāo)降低可能與羅格列酮可增加血容量有關(guān)。血脂：羅格列酮可使患者血脂指標(biāo)發(fā)生改變（見臨床作用部分）。血清轉(zhuǎn)氨酶：在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共有4598例患者接受本品治療，服用時(shí)間約為3600病人年，無證據(jù)表明有藥物所致的肝毒性反應(yīng)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生。在安慰劑或陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常上限3倍的可逆性升高的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.2%，安慰劑組0.2%，陽性對(duì)照組0.5%。高膽紅素血癥的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.3%，安慰劑組0.9%，陽性對(duì)照組1%。在長(zhǎng)期開放的臨床試驗(yàn)中，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的升高超過正常上限3倍的發(fā)生率分別為：羅格列酮組0.35/100病人年，安慰劑組0.59/100病人年，陽性對(duì)照組0.78/100病人年。本品上市前的臨床實(shí)驗(yàn)中，無一例特發(fā)性藥物反應(yīng)性肝功能衰竭（詳見注意事項(xiàng)章節(jié)）。

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