傳統(tǒng)NSAID雙氯芬酸鈉的新劑型——雙釋放片

傳統(tǒng)NSAID雙氯芬酸鈉的新劑型——雙釋放片

疼痛是困擾人類最嚴重的醫(yī)學(xué)問題之一,其中以骨、關(guān)節(jié)和軟組織疾病引發(fā)的疼痛最為常見,我國僅各種關(guān)節(jié)炎、軟組織風(fēng)濕病和軟組織運動性損傷等的患病者就數(shù)以億計。選擇非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)進行鎮(zhèn)痛被公認為是最安全有效而經(jīng)濟的方法。雙氯芬酸是臨床常用的非選擇性NSAIDs之一,1974年首次在日本上市,1993年進入中國市場,迄今已有120多個國家的數(shù)億患者接受過它的治療。在歐洲、美洲和亞洲進行的大量研究和30余年的臨床使用經(jīng)驗已經(jīng)充分證實了雙氯芬酸的療效和安全性。鎮(zhèn)痛治療的目的是提高患者的生活質(zhì)量,藥物的鎮(zhèn)痛效果直接關(guān)系到患者生活質(zhì)量的改善程度。為了提高鎮(zhèn)痛效果和使用便利性,制藥公司不斷研制推出雙氯芬酸的各種新劑型。目前,赫素制藥又開發(fā)出全球首個雙氯芬酸鈉雙釋放片(Diclac?,中文商品名迪克樂克?),將速釋和緩釋技術(shù)結(jié)合,以期實現(xiàn)快速而持久的鎮(zhèn)痛作用,充分滿足患者的鎮(zhèn)痛需要。

制劑學(xué)特點

有別于普通緩釋片,迪克樂克是一個獨特的雙層片。它采用歐洲專利技術(shù)來控制雙氯芬酸鈉的釋放速率。其速釋層(粉色)含活性成分12.5mg,采用干粉直接壓片技術(shù),目的是使一部分藥物快速溶出,迅速發(fā)揮藥效;緩釋層(白色)含活性成分62.5mg,加入羥丙基甲基纖維素,形成膠體骨架,從而延緩藥物的溶出速率。體外實驗表明,藥物全部釋放需要15h。由圖1可以看出,與普通緩釋片不同,雙釋放片具有一個快速溶出的初始階段,在60min后,兩種制劑的溶出曲線呈平行趨勢,表明二者以基本相同的速率釋放藥物。

藥物動力學(xué)

雙氯芬酸口服后迅速吸收,血漿蛋白結(jié)合率99.7%。在關(guān)節(jié)滑液中濃度較高:注射給藥2h后,在滑液中的濃度為血漿濃度的70%;4h后,滑液濃度超過血漿濃度;多次給藥后,滑液濃度比血漿濃度高3~5倍。雙氯芬酸經(jīng)肝臟大量代謝,全身生物利用度50%,代謝物主要是無活性的芳香族羥化物及結(jié)合型代謝物。雙氯芬酸65%以結(jié)合物形式經(jīng)腎臟排泄,在尿中可檢測到微量原形藥物,另外35%經(jīng)膽汁排泄。原形藥物的血漿消除半衰期為2h,滑液消除半衰期為6h。

清晰顯示了雙氯芬酸鈉雙釋放片經(jīng)人體口服后,其制劑學(xué)特點所帶來的藥物動力學(xué)變化。雙氯芬酸鈉雙釋放片具有以下藥物動力學(xué)特點:(1)達峰時間比普通緩釋片縮短,從2h縮至1h;(2)有效血藥濃度可維持24h;(3)吸收不受進食影響,可以餐后服用或進餐同時服用,減少對胃的刺激。而普通片劑在進食后給藥時,達峰時間延后2.5~6h,峰濃度降低約40%,而且個體差異較大,有可能造成臨床療效的波動。上述藥物動力學(xué)特點在臨床上的意義可以概括為兩點:一是起效快,可迅速緩解急性疼痛;二是長時間持續(xù)止痛,可以每日給藥1次。對于需要長期用藥的患者,尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎患者來說,這兩點對于提高他們的生活質(zhì)量及治療依從性顯得更為重要。

臨床應(yīng)用

雙氯芬酸在臨床上主要用于急慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急慢性關(guān)節(jié)炎、急慢性強直性脊椎炎、骨性關(guān)節(jié)炎,肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎,腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷,急性痛風(fēng),痛經(jīng)或附件炎、牙痛和術(shù)后疼痛,創(chuàng)傷后的疼痛與炎癥,用于嚴重的耳鼻喉感染性疼痛和炎癥(如扁桃體炎、耳炎、鼻竇炎等)時,應(yīng)同時使用抗感染藥物。

雙氯芬酸對上述病癥引起的疼痛具有與其他NSAIDs相似的鎮(zhèn)痛效果,如阿司匹林、雙氟尼酸、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛以及特異性COX-2抑制劑塞來昔布。臨床試驗表明,雙氯芬酸在減輕骨性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)疼痛和僵硬及行走能力等方面的效果顯著優(yōu)于阿司匹林,對足踝扭傷的療效顯著優(yōu)于布洛芬。雙氯芬酸起效快于布洛芬和吲哚美辛。耐受性與雙氟尼酸、依托度酸和布洛芬相似,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良反應(yīng)發(fā)生率較吲哚美辛低,胃腸道刺激作用較阿司匹林或吲哚美辛輕,但比塞來昔布重。

對于容易發(fā)生NSAIDs相關(guān)性潰瘍的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者(如老年人、有潰瘍病史者)來說,與雙氯芬酸單藥治療相比,雙氯芬酸-米索前列醇聯(lián)合治療可以減少并發(fā)癥,從而節(jié)約治療費。但對于一般類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群,聯(lián)合治療產(chǎn)生了額外費用。當(dāng)然,這部分額外費用低于其他預(yù)防性措施的費用。聯(lián)合治療(50mg/200mg)對強直性脊柱炎、腱炎/滑囊炎、急性膝/踝關(guān)節(jié)損傷、急性牙痛、髖或膝骨關(guān)節(jié)炎的療效與雙氯芬酸相同。

所有NSAIDs都具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用,彼此的效果差異很小,在治療學(xué)上可以認為是等效的?？偟恼f來,NSAIDs具有相似的副作用,但不同藥物的發(fā)生頻率和嚴重程度有差異。NSAIDs之間的差別在于藥物動力學(xué)特點、具體的藥理作用和臨床特點。每例接受NSAIDs治療的病人都各不相同,因此臨床醫(yī)生在選擇藥物時,應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥物的不良反應(yīng)特點、現(xiàn)行的治療方案、給藥方案的簡便性、患者的依從性及治療總體費用等因素。除了藥物價格外,綜合費用應(yīng)當(dāng)包括門診次數(shù)增加帶來的費用、住院費以及用于處理不良反應(yīng)的藥費。目前,還很難說某個NSAID優(yōu)于其他NSAIDs,因此,臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)權(quán)衡每個藥物的獨特之處與治療的總費用,而不應(yīng)只考慮藥品的價格。

用法用量

口服,晚餐后用溫開水送服,需整片吞服,不要弄碎或咀嚼。成人劑量為75mg,1次/日,可增至2次/日。

不良反應(yīng)

可能會出現(xiàn)心血管系統(tǒng)(體液潴留、水腫、高血壓、心肌梗死)、皮膚(接觸性皮炎、多形性紅斑、表皮壞死等)、胃腸道(出血、潰瘍、穿孔、炎性紊亂)、血液系統(tǒng)(貧血、凝血功能障礙)、肝臟(罕見肝壞死、肝炎、黃疸、肝功能衰竭、肝功能檢查指標(biāo)升高)、神經(jīng)系統(tǒng)(腦血管事件)不良反應(yīng),此外還有耳鳴、急性腎功能衰竭(罕見)、腎乳頭壞死、支氣管痙攣(患有阿司匹林哮喘患者)等。

禁忌證

冠狀動脈旁路移植術(shù)的圍手術(shù)期疼痛、對雙氯芬酸過敏者、服用阿司匹林或其他NSAIDs后發(fā)生了哮喘、風(fēng)疹或過敏反應(yīng)的患者。

妊娠毒性與哺乳

本藥可穿透胎盤,妊娠毒性分類C?，F(xiàn)有研究未在乳汁中檢測到雙氯芬酸,但不能排除哺乳對嬰兒的危險,應(yīng)權(quán)衡利弊后決定是否使用。

藥物相互作用

雙氯芬酸與下列藥物合用,可能使患者出血風(fēng)險升高:口服抗凝藥(如華法林)、阿地肝素(ardeparin)、安普利泰(eptifibatide)、抗抑郁藥(非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、法唑酮、齊美定)、銀杏制劑。

與口服磺脲類降糖藥(如格列齊特、甲苯磺丁脲等)合用時,可能使低血糖風(fēng)險升高。

雙氯芬酸可能使阿米洛利、坎利酸鉀的利尿作用減弱,引起高血鉀、腎毒性;與髓袢類和噻嗪類利尿劑(布美他尼、呋塞米、吲噠帕胺、螺內(nèi)酯)合用時,可能降低利尿和降壓效果。

阿司匹林可從結(jié)合位點置換雙氯芬酸,使雙氯芬酸作用減弱;消膽胺、考來替泊可降低雙氯芬酸的生物利用度。

雙氯芬酸可能增加環(huán)孢素、地高辛、氨甲蝶呤、鋰鹽的毒性;與左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星合用時,發(fā)生癲癇的風(fēng)險增加;與他克莫司合用時,可能發(fā)生急性腎功能衰竭。

動物實驗表明,雙氯芬酸與β-葡聚糖合用可能引起嚴重的胃腸道損害;與酮咯酸合用時,胃腸道不良反應(yīng)增加,禁止合用。

小結(jié)

雙氯芬酸是一個已在臨床使用了30多年的老藥,其療效和安全性已為大量臨床研究和實踐所證實,廣大醫(yī)務(wù)工作者也已較全面地掌握了該藥物的藥理作用特點和不良反應(yīng)特征。本文介紹的雙氯芬酸鈉雙釋放片的獨特之處在于它的制劑學(xué)優(yōu)點:速釋層與緩釋層相結(jié)合,在迅速起效的同時發(fā)揮持久的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,從而更全面地滿足患者對治療的需要。對于慢性疾病,這一特點對提高患者的依從性和遠期療效、改善其生活質(zhì)量具有一定幫助。

解決疼痛好幫手，強效消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸鈉，止痛時長怎么樣？

老李是一位膝蓋患有關(guān)節(jié)炎的患者，了解關(guān)節(jié)炎的朋友都知道，關(guān)節(jié)炎病程較長、纏綿難愈，得了關(guān)節(jié)炎的地方是又腫又痛，還會出現(xiàn)患病關(guān)節(jié)處的功能障礙以及關(guān)節(jié)的畸形，嚴重者還導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾。但若要說其中最影響關(guān)節(jié)炎患者生活質(zhì)量的，還是關(guān)節(jié)炎的疼痛。

老李就是因為關(guān)節(jié)炎的疼痛最近很是難過，為啥呢？原來老李的兒媳婦前年給老李家生了個小公主，都說隔輩人最親，老李看著自己的大孫女是怎么看怎么好，大孫女說想吃啥好吃的老李就給做，說出去溜溜老李就抱著出去溜溜，前兩年孫女還小，所以基本都是在家里，今年開始，大孫女長大了每天都要出門玩兒，老李自然是想陪著，但是問題就來了，老李的膝蓋太疼了，老李就想有沒有什么方法可以止痛呢？

常用強效消炎鎮(zhèn)痛藥—雙氯芬酸鈉緩釋片

120例骨關(guān)節(jié)炎患者治療對比試驗顯示：迪根雙氯芬酸鈉緩釋片能迅速且持久地緩解骨關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，且不良反應(yīng)率輕微。

經(jīng)常面對疼痛的患者關(guān)心的1個問題，雙氯芬酸鈉能止痛多久呢？

雙氯芬酸鈉有多種劑型比如：緩釋片、腸溶片、膠囊等，不同的劑型止痛的時長有所不同，一般的腸溶片和膠囊的止痛時長約為6個小時左右，緩釋片劑型，可緩慢釋放藥效，血藥濃度穩(wěn)定，可持續(xù)24小時。

迪根雙氯芬酸鈉緩釋片屬于非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，主要是通過抑制環(huán)氧化酶活性，從而阻斷花生四烯酸向前列腺素的轉(zhuǎn)化，而起到消炎鎮(zhèn)痛的效果，應(yīng)用比較廣泛，常用的適應(yīng)癥，包括炎性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等，還可用于外傷引起的扭傷，和急性上呼吸道感染引起的咽喉痛等，如果合并感染，同時還要使用抗感染藥物。藥物服用過程中需整片吞服，不可咀嚼或掰開服用，以免對患者的胃腸道產(chǎn)生刺激，長期使用可能會對胃有一些損傷，需聯(lián)合保護胃黏膜的藥服用。

第一、①我們需要避免對本病治療不利的各種因素，建立合理的日?；顒臃绞?，如保護受累的膝關(guān)節(jié)，避免長途疲勞奔走、爬山、上下高層樓梯以及各種不良體位姿勢(長久站立、跪位和蹲位等)；②肥胖者應(yīng)減輕身體重量；③保護關(guān)節(jié)，可戴保護關(guān)節(jié)的彈性套，如護膝等;避免穿高跟鞋，穿軟有彈性的運動鞋，用適合的鞋墊。④發(fā)作期減輕受累關(guān)節(jié)的負荷，可使用手杖、助步器等協(xié)助活動。

第二、科學(xué)合理的關(guān)節(jié)肌肉鍛煉:①有氧運動:步行、游泳、騎自行車等有助于保持關(guān)節(jié)功能；②適度進行太極拳、八段錦等運動;③膝關(guān)節(jié)在非負重狀態(tài)下做屈伸活動，以保持關(guān)節(jié)活動度;④進行有關(guān)肌肉或肌群的鍛煉以增強肌肉的力量和增加關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，如下肢股四頭肌等長伸縮鍛煉等。

第三、局部理療，包括按摩、熱療、水療、針灸、推拿等。

迪根是什么藥

成分:
雙氯芬酸鈉。

適應(yīng)癥:
1．急慢性風(fēng)濕性、急慢性關(guān)節(jié)炎、急慢性強直性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎。
2．肩周炎 、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。
3．腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷。
4．急性痛風(fēng)。
5．痛經(jīng)或附件炎、牙痛和術(shù)后疼痛。
6．創(chuàng)傷后的疼痛與炎癥、如扭傷、肌肉拉傷等。
7．耳鼻喉嚴重的感染性疼痛和炎癥（如扁桃體炎、耳炎、鼻竇炎等），應(yīng)同時使用抗感染藥物。

用法用量:
口服：一日1次，一次0.1g?；蜃襻t(yī)囑。晚餐后用溫開水送服，需整片吞服，不要弄碎或咀嚼。

禁忌:
1、已知對本品過敏的患者。
2、服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患者。
3、禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)(CABG)圍手術(shù)期疼痛的治療。
4、有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。
5、有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患者。
6、重度心力衰竭患者。

注意事項:
1．避免與其它非甾體抗炎藥．包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。
2、根據(jù)控制癥狀的需要，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使不良反應(yīng)降到最低。
3、在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風(fēng)險可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎，克隆氏?。┑幕颊邞?yīng)謹慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當(dāng)患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時，應(yīng)停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險可能是致命的。
4、針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險增加，其風(fēng)險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風(fēng)險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風(fēng)險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟。
患者應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。
5、和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs)．包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。
6、有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應(yīng)慎用。
7、NSAIDs、包括本品可能引起致命的、嚴重的皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應(yīng)的其他征象時，應(yīng)停用本品。
8、血液系統(tǒng)異常、高血壓，心臟病患者慎用。
9、因含鈉，對限制鈉鹽攝入量的病人應(yīng)慎用。
10、對那些有胃腸道癥狀或曾有胃腸潰瘍病史，嚴重肝功能損害患者，如需應(yīng)用雙氯芬酸，應(yīng)置于嚴密的醫(yī)療監(jiān)護之下。
11、心、腎功能損害者正在應(yīng)用利尿藥治療、進行大手術(shù)后恢復(fù)期患者以及由于任何原因細胞外液丟失的患者慎用，應(yīng)慎用雙氯芬酸。
12、用藥過程中，如出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，應(yīng)停藥。
13、服用需整片吞服，不能弄碎。
14、個別需要長期治療的患者，應(yīng)定期檢查肝功能和血象，發(fā)生肝功損害時應(yīng)停用。
15、有眩暈史或其他中樞神經(jīng)疾病史的患者在服用期間，應(yīng)禁止駕車或操縱機器。
16、應(yīng)注意與鋰制劑、地高辛制劑、保鉀利尿劑、抗凝血劑、降糖藥和甲氨喋呤等配合使用的劑量及不良反應(yīng)。
17、體重較輕的患者應(yīng)降低用量。

不良反應(yīng):
1、可引起頭痛及腹痛、便秘、腹瀉、胃燒灼感，惡心、消化不良等胃腸道反應(yīng)。
2、偶見頭痛、頭暈、眩暈。血清谷氮酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)升高。
3、少見的有腎功能下降、可導(dǎo)致水鈉潴留，表現(xiàn)為尿量少、面部水腫、體重驟增等。極少數(shù)可引起心率不齊、耳鳴等。
4、罕見：皮疹，胃腸道出血、消化性潰瘍、嘔血、黑便、胃腸道潰瘍、穿孔、出血性腹瀉、困睡．過敏反應(yīng)如哮喘、肝炎、水腫。
5、有導(dǎo)致骨髓抑制或使之加重的可能。

相互作用:
雙氯芬酸可增高地高辛與含鋰制劑的血漿濃度．減少腎對甲氨喋呤的排泄。因此，與這些藥合用時應(yīng)特別謹慎。

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