科學合理診治阿司匹林性哮喘

100多年來，由于阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥物（NSAID）的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝作用，使其在臨床上得到了廣泛的應用。特別是近年來為了預防心腦血管病的發(fā)生，不少人每天都服用阿司匹林。但臨床上常發(fā)現少數患者在服藥后數分鐘至數小時（一般為0.5～2小時）出現過敏樣不良反應，表現為急性血管性水腫、蕁麻疹、鼻炎、鼻竇炎和支氣管哮喘等。這些癥狀被統稱為阿司匹林性哮喘（AIA）。根據美國心肺血液病研究所及WHO的工作報告，全球范圍內AIA的發(fā)病率占哮喘總數的4%~28%，以中年女性為多，AIA在我國也并不少見。值得關注的是，AIA病因復雜，患者一般病情較重，在診斷、治療和預防方面具有一些特殊之處。

AIA病因復雜

目前關于AIA的發(fā)病機理已有許多理論，如氣道慢性炎癥、環(huán)氧化物通道、轉軌假說等，其實質都是環(huán)氧化酶被抑制，最終因白三烯（LT）等炎性介質的代謝異常而導致哮喘的發(fā)生。LTC4S基因遺傳多態(tài)性研究證明，在第一個密碼子上游第444位核酸發(fā)生了A至C的易位，即攜帶C444等位基因的人群產生了較多數量的白三烯，更易發(fā)生AIA。

AIA呼吸系統臨床表現主要有三種類型：哮喘基礎型、發(fā)作型和鼻炎基礎型。哮喘基礎型患者在首次AIA發(fā)作之前就已有支氣管哮喘?；颊咴诓挥冒⑺酒チ诸愃幬飼r，哮喘也常有發(fā)作，但每次使用阿司匹林后，哮喘必發(fā)作且癥狀明顯加重。哮喘發(fā)作型患者原無哮喘病史，哮喘的第一次發(fā)作系由應用阿司匹林或其他解熱、鎮(zhèn)痛藥引起。哮喘一旦發(fā)作，以后的發(fā)作也可由別的原因引起，而尤以應用阿司匹林引起的最為嚴重，此類型比較少見。鼻炎基礎型也較少見，患者先有常年變應性鼻炎、鼻竇炎或鼻息肉，在此基礎上又發(fā)生了AIA。

AIA首先出現的癥狀可能是鼻炎，表現為漿液性鼻分泌物增多。癥狀出現于服用阿司匹林數小時后，第一次發(fā)病后常有一段間歇期；當再次口服同一藥物出現癥狀后，則呈常年性發(fā)病。除上述癥狀外，患者常表現為雙側性、持續(xù)性鼻塞，并有嗅覺減退或消失，應用減充血劑和抗組胺藥常無效，而停用阿司匹林和應用皮質激素可能有效。鼻腔檢查可見增殖性鼻炎和鼻竇炎?；颊叽蠹s在鼻炎發(fā)病5～10年后出現鼻息肉和支氣管哮喘，鼻息肉為雙側、多發(fā)性；哮喘屬內因性，發(fā)作一般較嚴重。當鼻息肉形成和(或）支氣管哮喘發(fā)作后，停用阿司匹林對癥狀的改善常無明顯效果。

雖然典型的臨床表現是診斷AIA的重要依據，但一般認為診斷AIA的金標準應根據口服或吸入阿司匹林的激發(fā)試驗。激發(fā)劑量可根據患者的反應嚴重程度估計，一般用兩毫克是安全的。在激發(fā)前和激發(fā)后4小時做肺功能測量。

聯合用藥提高療效

防止AIA最好的辦法是絕對禁用阿司匹林等非甾體抗炎藥，包括該類藥物的緩、控釋制劑。有關AIA的治療通?？砂聪M行，輕癥者可口服或注射茶堿類藥物，并配合β2受體激動劑，重癥者需要應用皮質激素控制上、下呼吸道的癥狀。在所有哮喘診療指南中，可的松的吸入療法（ICS）是一線方案，其可以與其他長效吸入型β2受體激動劑聯合使用，主要針對慢性哮喘、單用ICS不能控制的患者。

來自臨床的證據已顯示白三烯調節(jié)因子在AIA治療中的作用，且具有抗炎和擴張支氣管的雙重作用。目前具有調節(jié)LT作用的藥物有兩類，白三烯受體拮抗劑和5-LO抑制劑。已上市的藥物有通過阻止5-LO而抑制LT生物合成的藥物苯噻羥脲（Zileuton，齊留通），或通過阻止LT1特異性受體而抑制其生物合成的藥物扎魯司特（Zafirlukast，安可來）、孟魯司特（Montelukast，順爾寧）和普侖司特（Pranlukast）。苯噻羥脲可改善肺功能、減少搶救藥物的使用、改善阿司匹林誘發(fā)的癥狀，對AIA起輔助治療作用。孟魯司特對第1秒呼出氣流量（FEV1）、最大峰流速（PEFR）和哮喘特別相關的生活質量都有改善，并使疾病的惡化程度降低54%，與正常安慰組相比，其減少了支氣管擴張劑的使用。扎魯司特可阻斷肺部慢性炎癥過程，改善AIA患者的肺活量和臨床癥狀，這與尿中LTE4分泌水平下降相關。普侖司特能抑制AIA患者痰中嗜酸性陽離子蛋白（ECP，由嗜酸性粒細胞釋放的一種炎性介質）水平的上升，降低阿司匹林誘發(fā)的不良反應。

雖然多項研究顯示，治療前使用白三烯受體拮抗劑可以減輕所有患者由阿司匹林誘發(fā)的鼻息肉及支氣管反應，但最新研究顯示，在口服阿司匹林激發(fā)試驗中，其僅僅使誘發(fā)于上、下呼吸道的反應轉為上呼吸道的反應。對于嚴重患者來說，與ICS聯合治療，白三烯受體拮抗劑作為輔助治療手段在長期的維持治療中是有效的。

此外，還可通過阿司匹林脫敏療法，使患者耐受阿司匹林。小劑量逐步遞增口服阿司匹林劑量，2~3天后，患者就可耐受400~650毫克的阿司匹林量。其機制可能是由于LT1受體的下調，導致呼吸道對LTE4反應性降低。

新制劑展現希望

選擇性COX-2抑制劑開發(fā)領域已取得了進展，已開發(fā)了能夠被很好地耐受的高效、專一的COX-2抑制劑。

據文獻報道：色苷酸鈉可預防AIA發(fā)作，其機制與支氣管高敏狀態(tài)的改善有關。經一周的色苷酸鈉治療，與安慰劑組和基礎水平組相比，患者的癥狀有所改善，血、痰樣本中嗜酸性粒細胞記數明顯下降。另外，長效β2受體激動劑沙美特羅（salmeterol）可預防AIA，對AIA患者而言，沙美特羅有效地阻止了支氣管對吸入性賴氨酸-阿司匹林的反應，同時可降低由阿司匹林誘發(fā)的尿液中LTE4、PGD-M（尿液中PGD2的主要代謝產物）的分泌。這顯示了沙美特羅對白三烯的直接抑制作用，特別是對那些AIA患者。

（本文第一作者為上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床藥理研究室主任藥師）

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