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    疾病防治新思路——氧化應激窗口期干預假設(shè)
    
        
    
            醫(yī)案日記
            2023-06-19 17:03:08
        
    

        
    
           
    疾病防治新思路——氧化應激窗口期干預假設(shè)
    關(guān)鍵詞解析■
    氧化應激(OS)：是由于某種或多種原因破壞了機體內(nèi)強氧化劑和抗氧化劑的平衡
    ，致使機體內(nèi)出現(xiàn)過量的非正常水平含量的自由基
    ，從而導致的潛在傷害。現(xiàn)在
    ，氧化應激被認為是造成多種重大疾病和一些常見病
    ，如糖尿病和糖尿病慢性并發(fā)癥
    、肺纖維化、癲癇
    、高血壓
    、感冒、動脈粥樣硬化和相應的心血管疾病
    、癌癥、腎病變和帕金森病等疾病的重要原因
    。與基因組學和蛋白質(zhì)組學理論從大分子的水平認識和研究疾病不同
    ，氧化應激理論提供給人類的是從小分子水平來認識和研究疾病的思想。
    盡管高氧化應激水平對機體的損傷是立即的
    ，但是造成機體的臨床疾病表現(xiàn)還需要一定的時間
    ，也就是說存在一個“潛伏期”。2003年
    ，美國的研究人員首次提出氧化應激窗口期干預假設(shè)：每種疾病發(fā)病前的高氧化應激水平至少會有一天或者更長時間的窗口期
    ；可通過對窗口期的某些特異指標的檢測進行疾病的早期診斷；可利用某種方法或手段
    ，迅速降低機體的高氧化應激水平，將機體調(diào)整到正常狀態(tài)
    ，從而預防因氧化應激所致的疾病
    ，并對已有疾病進行輔助治療。近年來
    ，各國科研人員將氧化應激理論應用于疾病的早期診斷和預防研究上
    ，取得了一些積極進展
    。
    進展一：診斷標志物的研究不斷深入
    利用氧化應激窗口期進行疾病的早期診斷
    ，需要滿足三個方面的條件：一是造成疾病的高氧化應激狀態(tài)存在獨特的標志物，二是這些高氧化應激狀態(tài)的標志物具有一定的穩(wěn)定性且能夠被定量化檢測
    ，三是發(fā)病前的高氧化應激狀態(tài)應能維持一段足夠長的時間
    。
    當前的相關(guān)研究主要集中在高氧化應激狀態(tài)標志物的判斷方面
    。當體內(nèi)出現(xiàn)大量的富余自由基時
    ，過量的自由基會和構(gòu)成機體的重要組分（包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)DNA與RNA等）發(fā)生反應
    ，產(chǎn)生不同的變性物質(zhì)
    。如自由基與脂質(zhì)體反應生成的產(chǎn)物有丙二醛(MDA)、F2異構(gòu)前列腺素
    、多種膽固醇氧化物
    、8-異前列腺素等；與蛋白質(zhì)反應生成的產(chǎn)物有非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）
    、谷胱甘肽結(jié)合血紅蛋白
    、糖化血紅蛋白、硫氧還原蛋白
    、硝基酪氨酸
    、單核細胞趨化蛋白MCP-1等
    。與DNA或RNA反應生成的產(chǎn)物則更多
    ，因為自由基既可與堿基的雙鍵發(fā)生反應，生成幾十種衍生物（8-羥基脫氧鳥苷等）
    ，又可與DNA或RNA的長鏈發(fā)生反應
    。另外，自由基和脂質(zhì)體反應生成的產(chǎn)物也會與DNA或RNA發(fā)生反應
    ，生成更多的不同產(chǎn)物
    ，使整個高氧化應激水平的體系更加復雜。
    上述化合物與人體內(nèi)用于對抗高氧化應激水平的蛋白質(zhì)類生物酶
    ，如谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）
    、過氧化氫酶
    、超氧化物歧化酶（SOD）
    、谷胱甘肽還原酶(GR)等，均滿足具有一定的穩(wěn)定性
    、與疾病密切相關(guān)
    、能被定量檢測等要求，可以用作相應疾病的標志物
    。
    科研人員已找到分析方法來定量檢測這些標志物。蛋白質(zhì)的分析一般使用酶免疫分析技術(shù)
    ，其他物質(zhì)或者直接測定它們的含量
    ，或者通過某種衍生反應來測定其衍生物：如用高效液相色譜硫代巴比妥酸法（HPLC-TBA）檢測丙二醛、用高效液相色譜法（電化學檢測器HPLC-ECD）檢測非對稱性二甲基精氨酸和8-羥基脫氧鳥苷
    、用光化學發(fā)光法（PCL）或液質(zhì)聯(lián)用法（LC-MS）檢測8-異前列腺素、用31P活體核磁共振譜（31PMRS）方法檢測肌酸激酶/磷酸肌苷之間的比值（CK/PCr）等
    。
    從1988年到現(xiàn)在
    ，研究人員已經(jīng)確認超過兩百多種疾病與高氧化應激水平相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)各自特異的氧化應激標志物
    。如糖尿病
    、阿爾茨海默病等可看作是高氧化應激水平窗口期長的疾病
    ，而普通感冒
    、流感或人體的亞健康狀態(tài)等通常被認為是高氧化應激窗口期較短的疾病。2003年發(fā)布的一項研究表明
    ，阿爾茨海默病發(fā)病前出現(xiàn)大量的F2異構(gòu)前列腺素，同時會有大量的4-羥基壬烯醛生成
    ，而后者能和多種氨基酸的氨基側(cè)鏈發(fā)生反應，造成大腦內(nèi)多種蛋白質(zhì)變性
    。這些變性蛋白質(zhì)被作為阿爾茨海默病的氧化應激標志物
      。隨著研究的逐步深入
      ，氧化應激標志物的定量結(jié)果也被不斷發(fā)現(xiàn)。例如
      ，健康人的腦室液中4-羥基壬烯醛濃度低于15微摩爾
      ，而即將發(fā)病和已經(jīng)發(fā)病的阿爾茨海默病患者腦室液中的該物質(zhì)濃度高達25微摩爾
      。同時
      ，一些能夠快速檢測部分簡單氧化應激標志物的定量方法已經(jīng)被發(fā)明出來，這些方法雖然還需要進一步完善
      ，但是它們對測算人體的氧化應激水平能起到相當重要的幫助
      。
    進展二：抗氧化應激制劑研究漸受關(guān)注
    通過降低高氧化應激水平來預防疾病
      ，主要是有效且安全地將過量自由基從體內(nèi)除去
      。在內(nèi)源性干預方面，人體可通過某種方法增加體內(nèi)用于對抗過量自由基的物質(zhì)
      ，如GPx
      、過氧化氫酶、SOD
      、和/或GR等蛋白質(zhì)的分泌，和/或增強這些蛋白質(zhì)之間的協(xié)同作戰(zhàn)能力
    ，這主要是通過增強身體鍛煉來實現(xiàn)的
    。
    但這種內(nèi)源性干預很容易受限，如人們無法堅持足夠的鍛煉等
    ，而且隨著年齡增長和機體老化
    ，自體自由基的產(chǎn)生在數(shù)量上急劇升高
    ，而自身分泌的抗氧化應激物質(zhì)有限
    ，協(xié)同能力也大幅下降。這就使得外源性干預極為重要
    ，即通過某種方法將外來化合物送進人體內(nèi)
    ，協(xié)助清除過量的自由基。
    開發(fā)外源性抗過量自由基的物質(zhì)需要滿足幾個條件：一是該物質(zhì)應有很高的安全性
    ；二是其能夠很快到達潛在病灶區(qū)捕捉過量的自由基；三是其作用機理類似于人體內(nèi)特異生物酶（如GPx
    、過氧化氫酶
    、SOD），確保外源性物質(zhì)不會過量基，維持人體內(nèi)的自由基含量處于正常水平
    ；四是外源性物質(zhì)的用量有限，最好具有再生循環(huán)能力
    。
    目前的相關(guān)研究著重于兩個方面
    。一方面是開發(fā)大分子蛋白質(zhì)類的自由基捕捉劑。由于其結(jié)構(gòu)與機體內(nèi)部產(chǎn)生的基本相同
    ，容易滿足上述條件
    。但研究現(xiàn)實表明，開發(fā)這類物質(zhì)的生產(chǎn)成本非常高
      ，而且這類位置需要采用注射方法進行輸送，方便度和舒適性差
      。另一方面是開發(fā)滿足上述條件的小分子化合物
      ，經(jīng)口服途徑進入機體內(nèi)部。這方面的研發(fā)剛剛起步
      ，距離臨床應用還有很長的一段路要走
      。
    例如
      ，糖尿病的真正危害是高氧化應激水平所致的慢性并發(fā)癥
      ，如糖尿病性眼病、糖尿病性腎病
      、糖尿病性心腦血管病變等
      。使用降糖藥控制血糖并沒有妥善治療糖尿病，因為產(chǎn)生糖尿病的兩大病理基礎(chǔ)——胰腺的β細胞受損和肝功能異常沒有得到真正解決
      ，還可能導致氧化應激水平的升高
      ，即使應用胰島素，也沒有改善機體的氧化應激狀態(tài)
      ，而只是穩(wěn)定一下病情
      。所以對于糖尿病來說，妥善的治療方法是在控制血糖的同時
      ，降低患者體內(nèi)的高氧化應激水平。
    在沒有開發(fā)出滿足上述條件的外源性抗過量自由基的物質(zhì)前
    ，有沒有辦法來預防這類疾病呢
    ？近年來的研究顯示，有一些小分子化合物和微量元素能夠刺激人體分泌GPx
    、過氧化氫酶
    、SOD等內(nèi)源性物質(zhì)
    ，本身也具有部分捕捉過量自由基的功能
    ，如維生素E、維生素C
    、硫辛酸
    、鋅、釩和硒等
    。雖然它們每一種組分的單獨作用均不理想
    ，但在一定的配比條件下
    ，會表現(xiàn)出強大的降低氧化應激協(xié)同能力
    ，促進糖尿病等的治療，預防高氧化應激所致疾病的發(fā)生
    ，其中一些配方（如那吡康普
    、克呋普等）已獲國際專利。另外
    ，一些可食用的草本植物也被報道過具有捕捉過量自由基的功能
    ，如金銀花
    、荊芥
    、姜、連翹
    、板藍根等
    。通過不同配方來應用的這些物質(zhì)，目前還無法滿足再生循環(huán)的要求
    ，但具有容易獲得性和較高的安全性，在現(xiàn)階段已經(jīng)成為部分研究人員重點關(guān)注的內(nèi)容
      。
    

          
    本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/77283.html.
    
          
    
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