多肽類藥物經眼給藥研究亮點紛呈

多肽類藥物經眼給藥研究亮點紛呈

隨著基因工程及生物技術的發(fā)展，許多用于預防和治療疾病的多肽類藥物由于迅速被胃腸道消化酶降解破壞，臨床應用受到很大限制，加之此類藥物的生物半衰期普遍較短，故需頻繁注射給藥，造成患者心理和身體的痛苦。而眼部給藥系統的發(fā)展在一定程度上克服了上述部分缺點，為多肽類藥物的全身和局部用藥開辟了一條新途徑。盡管其研究進展緩慢，亦存在很多問題，但隨著眼科學的發(fā)展、眼疾病病理和多肽類藥物研究的深入，很多多肽類藥物的經眼給藥正在由研究進入應用階段。

途徑一：經眼實現藥物的全身吸收

胰島素

人們在多肽給藥的研究中，已經確定了很多適用于眼部給藥的多肽。其中，胰島素是研究最廣泛的全身給藥多肽。早在1931年國外研究人員證實，胰島素滴眼可降低家兔的血糖。但在當時，對于人，由于經眼不易給予足夠劑量而達不到治療目的。之后國內外許多學者研究提高胰島素滴眼劑生物利用度的方法，主要是使用促吸收劑以增加胰島素的經眼吸收，以及適當增加滴眼劑的黏度來延長藥物在眼內的停留時間，從而增強藥物的作用，使多肽藥物經眼給藥具備可行性。

滴眼液：國外研究人員曾配制了胰島素滴眼液，降糖時間持續(xù)了5小時，但是生物利用度很低。此后，國外多位研究人員陸續(xù)進行了研究，發(fā)現促滲劑的使用可以改善胰島素的眼部生物利用度。有人考察了Brij-78對于胰島素眼部吸收的作用，發(fā)現隨著促滲劑量的增加（20~50微克），胰島素的降血糖作用越大且持續(xù)時間越長。他們還制備了不含促滲劑的醋酸處理過的胰島素鹽滴眼液，發(fā)現其降血糖效果和持續(xù)時間都大大增加，而胰島素用量則減少了一半。

脂質體：國外研究人員將胰島素包裹在脂質體中，并以正電荷修飾以延長角膜前滯留，將家兔血糖降低到65％~70％，持續(xù)5小時。

植入劑：日本研究人員對植入劑進行了多方面的研究：有人總結出植入劑因能延長胰島素的眼內滯留時間，從而可提高其作用效果；還有人制備了一種眼內植入劑，使胰島素作用時間比普通滴眼劑延長了10倍多，而Brij-78的用量是以前研究者用量的1/10。

RNA構成酶

國外研究人員以聚丙烯酸為載體的RNA構成酶的眼內滯留時間延長了5~10倍，可以實現控釋釋放。

隨著新的吸收促進劑的研究和眼部藥物傳遞系統的發(fā)展，大分子多肽的眼部給藥全身吸收不但可以達到治療濃度，還可以提高生物利用度和角膜滯留時間等，這為用量小、不穩(wěn)定的多肽類藥物的全身給藥提供了一條新途徑。

途徑二：局部吸收治療眼部疾病

環(huán)孢素A

用于眼部疾病的多肽藥物中，研究最多的是環(huán)孢霉素A，眼局部應用可以治療自身免疫性疾病、眼葡萄膜炎、Bechet's病、Sj觟gren's綜合征、病毒性角結膜炎和角膜移植，而且可以避免全身給藥產生的副作用。0.05％的環(huán)孢素乳劑已被美FDA批準用于角膜炎和干眼癥。

納米粒：有人用殼聚糖為載體制備環(huán)孢素A眼用納米粒，藥物的包封率為73%。在兔眼給藥后48小時，外眼組織（如角膜和結膜）中環(huán)孢素A仍可測得，而且明顯高于對照組（環(huán)孢素A溶液或混懸液）；而內眼組織（如虹膜和房水）和血液中藥物的濃度處在檢測限以上。環(huán)孢素A眼用納米粒對提高外眼組織的治療效果將是十分有益的。有人對離體牛角膜研究表明，環(huán)孢霉素A的聚異丁基丙烯酸樹脂毫微球的角膜吸收為5.8％，而普通的油性滴眼液僅為2.5％。

脂質體：國外研究人員將環(huán)孢素A加入橄欖油、脂質囊體以及膠原保護層中，證明脂質體有明顯的優(yōu)越性。國內研究人員用薄膜－分散超聲法制備了環(huán)孢素A脂質體，在家兔眼中和橄欖油滴眼液相比，相對生物利用度為308％，而達峰時間沒有顯著性差異。

納米囊：國外研究人員用聚ε－己內酯包裹含環(huán)孢素A的Migliol840制備的納米囊用于眼部給藥，極大地提高了載藥率（約50％）和眼部生物利用度；他們還比較了環(huán)孢素A毫微囊和油性溶液劑的有效性，發(fā)現毫微囊劑型的角膜的藥物濃度是對照組的5倍，并持續(xù)了3天。還有研究人員開發(fā)了一種納米囊凝膠系統，將生物黏附性的聚丙烯酸和包裹環(huán)孢素A的納米囊聚合到一起。這種新的藥物傳遞系統比聚合物凝膠、納米囊及油性載體對照組的角膜吸收速度要快。

水性滴眼劑：盡管環(huán)孢素A是脂溶性的，但日本研究人員用聚氧乙烯單硬脂酸酯作為增溶劑制備了環(huán)孢素A的溶液。研究表明，角膜、結膜和淚腺中的環(huán)孢素A的濃度要比w/o型乳劑大。

膠原保護層：有研究表明，環(huán)孢素A的膠原保護物對于橄欖油滴眼液有更好的角膜吸收。

前藥：國外研究人員制備的環(huán)孢素A前藥的溶解度達到2.6毫克/毫升，相當環(huán)孢素A0.2％（w/v），達到了治療濃度。

植入劑：國內研究人員將載藥乙交酯－丙交酯－己內酯共聚物植入玻璃體內用于治療慢性眼葡萄膜炎，1~3周玻璃體內環(huán)孢素A的濃度維持在102.2~45.5納克/毫升；4~10周內維持在491.0~575.2納克/毫升，第14周環(huán)孢素A的濃度為257.3納克/毫升，而且?guī)缀鯖]有毒性。

硫酸軟骨素和干擾素

用于眼局部病變的多肽類藥物還有硫酸軟骨素和干擾素。國外研究人員等用硫酸軟骨素聯合妥布霉素和環(huán)丙沙星治療慢性角膜上皮損傷和潰瘍性角膜炎，兩周后治愈率分別為53.6％和17.6％，4周后分別為81.0％和23.5％。

7名Bechet's病患者的干擾素開放性臨床試驗顯示，其中6名患者的癥狀得到明顯改善，慢性復發(fā)的損害很小，另外一名患者則沒有復發(fā)。兩周后視網膜不再浸潤，4周后血管炎、黃斑水腫、前房和玻璃體浸潤得到完全緩解。國內研究人員研究了干擾素對人眼Tenon囊成纖維細胞的增殖抑制作用，發(fā)現其48小時半數有效抑制量為60.578毫克/升，不及抗代謝藥物的作用強。

重組人表皮生長因子

國外研究人員以卡波姆凝膠為載體制備了表皮生長因子（EGF）半固體藥物傳遞系統，其眼內滯留時間可以達到8小時，對角膜切除術導致的角膜損傷治療效果要顯著優(yōu)于安慰劑。另有研究人員考察了不同濃度的重組人表皮生長因子（rhEGF）對損傷角膜的修補作用，發(fā)現其治療作用呈劑量依賴性，最佳治療濃度為5微克/毫升。國內研究人員也對rhEGF衍生物滴眼劑進行了研究，證明了其用于干眼癥等眼部疾病是安全有效的。

水蛭素

國內研究人員制備了不同處方的水蛭素滴眼液，利用硼酸、二乙胺四乙酸（EDTA）和殼聚糖作為促滲劑，發(fā)現其在12個月內保持穩(wěn)定。

血管抑素國內研究發(fā)現，血管抑素對于眼內新生血管有很好的抑制作用，因此對于視網膜病變等新生血管引起的眼部疾病有較好的治療效果。該多肽用于眼內新生血管的治療只處于開始階段，劑型、用量等問題還待進一步研究。

萬古霉素

微球：國外研究結果證明，聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA）微球作為萬古霉素眼局部應用的載體，包封率為84.2％~99.5％，粒徑為11微米，與水溶液相比藥時曲線下面積（AUC）提高了兩倍，羥丙甲纖維素的加入并沒有提高眼部的生物利用度。

脂質體：國外研究人員將萬古霉素包封于脂質體中，和水溶液相比，2天和3天后生物學評價有顯著性差異。HPLC分析表明，萬古霉素脂質體的半衰期比水溶液要長，而且證明萬古霉素對角膜沒有毒性。

軟膏劑：國外有研究人員考察了1％的鹽酸萬古霉素眼用軟膏劑的兔眼內動力學，發(fā)現在枯草芽孢桿菌感染的兔眼外組織和房水中可以達到有效的治療濃度。

植入劑：Alza公司上市了一種乙烯-醋酸乙烯共聚物的載萬古霉素植入劑來實現藥物的控釋，可以在下眼瞼持續(xù)釋放一周。

滴眼液：國外研究人員考察了連續(xù)給藥3.3％的萬古霉素滴眼液的角膜基質濃度，發(fā)現角膜內藥物濃度顯著高于MIC90，因此可以有效治療角膜感染。

利尿排鈉激素

國內研究人員在兔玻璃體內注射心房利尿排鈉激素后眼內壓明顯下降，其效果持續(xù)數小時至數日，其他利尿排鈉激素也有相似的效果，且結膜下和前房的注射給藥也能達到降低眼內壓的結果。

對于眼局部作用的多肽類藥物，脂溶性的運用合適的運輸載體才能達到希望的治療效果；水溶性的雖然可以制成合適的水性滴眼液，但是仍然無法克服多肽水溶液不穩(wěn)定和眼內滯留時間短、需頻繁給藥的缺點，因此，進一步研究合適的運輸載體和藥物釋放系統用于水溶性多肽藥物的眼部給藥是非常必要的。

肽是什么藥,是傳銷嗎

一、肽主要分為醫(yī)用類多肽藥物，肽類抗生素，疫苗，農用類抗菌肽，飼料小肽，日化用化妝品，食品用大豆多肽，玉米多肽，酵母多肽，海參肽。

從功能角度來分，可以分為，降壓肽，抗氧化肽，降膽固醇肽，類鴉片活性肽，高F值寡肽，食品強味肽等等。

活性肽，與營養(yǎng)，荷爾蒙、酵素抑制、調節(jié)免疫、抗菌、抗病毒、抗氧化有非常緊密關系。多肽大體上分為：多肽類藥物和多肽類保健品。傳統的多肽類藥物主要是多肽類激素，2011年對多肽類藥物的開發(fā)已經發(fā)展到疾病防治的各個領域，特別是在以下各領域發(fā)展較快。

1、抗腫瘤多肽

腫瘤的發(fā)生是多種因素作用的結果，但最終都要涉及癌基因的表達調控。2013年已發(fā)現很多與腫瘤相關的基因以及對腫瘤產生作用的調控因子，篩選與這些基因及與調控因子特異結合的多肽，已成為尋找抗癌藥物的新熱點。

如生長抑素已用于治療消化系統內分泌腫瘤；美國學者發(fā)現了一個能在體內顯著抑制腺癌的六肽；瑞士科學家發(fā)現一個能誘導腫瘤細胞凋亡的八肽。

2、抗病毒多肽

病毒通過與宿主細胞上的特異受體結合吸附細胞，依賴其自身的特異蛋白酶進行蛋白加工及核酸復制。因此可從肽庫內篩選與宿主細胞受體結合的多肽，或能與病毒蛋白酶等活性位點結合的多肽，用于抗病毒的治療。

2013年，加拿大、意大利等國家已從肽庫內篩選到很多具有抗病毒性的小肽，有些小肽已進入臨床試驗階段。

2004年6月中國科學院微生物研究所傳出消息，該所承擔的中科院知識創(chuàng)新工程重要方向項目“SARS冠狀病毒細胞融合機制和融合抑制物研究"，由中科院微生物研究所和武漢大學生命科學院現代病毒學研究中心合作取得重大進展。

實驗證明，所設計的HR2多肽能夠高效抑制SARS病毒對培養(yǎng)細胞的感染，有效抑制濃度在幾個納摩爾（nmole）濃度水平，合成和表達的HR1多肽的病毒感染抑制實驗以及HR1與HR2的體外結合實驗也取得了重要進展。

所研制的阻止SARS病毒融合的多肽藥物可以預防病毒的感染，對于已感染病毒的患者，則可阻止病毒在體內的進一步擴展。該多肽藥物具有預防和治療雙重功能。第四軍醫(yī)大學細胞工程研究中心的科研人員已合成出能有效阻止和抑制SARS病毒侵入細胞的9個多肽。

3、細胞因子模擬肽

利用已知細胞因子的受體從肽庫內篩選細胞因子模擬肽，2011年成為國內外研究的熱點。

國外已篩選到了人促紅細胞生成素、人促血小板生成素、人生長激素、人神經生長因子及白介素-1等多種生長因子的模擬肽,這些模擬肽的氨基酸序列與其相應的細胞因子的氨基酸序列不同，但具有細胞因子的活性，并且具有相對分子質量小等優(yōu)點。2013年這些細胞因子模擬肽正處于臨床前或臨床研究階段。

4、抗菌活性肽

當昆蟲受到外界環(huán)境刺激時會產生大量具有抗菌活性的陽離子多肽，2013年已從中篩選出百余種抗菌肽。體內外實驗證實,很多抗菌肽不僅有很強的抗菌、殺菌能力，而且還能殺死腫瘤細胞。

5、多肽疫苗

多肽疫苗與核酸疫苗是2013年疫苗研究領域內較受重視的研究方面之一，2013年世界上對病毒多肽疫苗進行了大量的研究和開發(fā)。

如1999年美國NIH公布了兩種HIV-I病毒多肽疫苗對人體進行的臨床試驗結果；國外學者從丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2內篩選出一種多肽，它可刺激機體產生保護性抗體；美國正在開發(fā)瘧疾多價抗原多肽疫苗；宮頸癌人乳頭瘤病毒多肽疫苗已進入II期臨床試驗。中國在多種多肽疫苗研究方面也已做了大量的工作。

6、診斷用多肽

多肽在診斷試劑中最主要的用途是用作抗原，檢測相應病原生物的抗體。多肽抗原的特點是比天然微生物或寄生蟲蛋白抗原的特異性強，且易于制備。

2013年用多肽抗原裝配的抗體檢測試劑包括：甲、乙、丙、庚型肝病病毒、艾滋病病毒、人巨細胞病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒、梅毒螺旋體、囊蟲、錐蟲、萊姆病及類風濕等檢測試劑。使用的多肽抗原大部分是從相應致病體的天然蛋白質內分析篩選獲得，有些是從肽庫內篩選獲得的全新肽。

二、截止2018年11月5日，肽尚未被認定為傳銷。海參肽為百德福生物醫(yī)藥科技有限公司旗下產品。

2018年7月16日，樂亭縣商務局積極組織巾幗企業(yè)樂亭縣英芳商貿有限公司、農業(yè)產業(yè)化龍頭企業(yè)唐山綠昕農業(yè)發(fā)展有限公司，以及高新生物醫(yī)藥企業(yè)百德福生物科技有限公司三家企業(yè)赴烏茲別克斯坦參加了“2018年中國品牌商品（塔什干）展覽會”。

境外參展是企業(yè)開展對外貿易的主要營銷渠道。為幫助企業(yè)打入國際市場，該縣商務局牽線天津市外促會國際展覽有限公司負責展會籌備工作，并為企業(yè)提供了包括文字翻譯等各種便利和幫助。另外，此展會被列入2018年國家重點境外展覽計劃，將享受國家外經貿發(fā)展專項資金的政策和資金支持。

參展期間，來自樂亭的特色產品吸引了中亞、歐洲、俄羅斯等各國來客的關注和購買，并與多個專業(yè)客商洽談了合作意向。通過參展，企業(yè)不僅推介了產品，還深入了解了國外的市場及同行的產品性價，發(fā)現了潛在的商業(yè)需求，對本行業(yè)的現狀有了更全面的認識，同時學習了各國參展企業(yè)的參展布展經驗等，極大開闊了眼界。

百德福生物醫(yī)藥科技有限公司的海參肽產品吸引了當地的醫(yī)生并約定來中國洽談合作。

擴展資料：
企業(yè)信息查詢方法：

一、打開百度搜索“國家企業(yè)信用信息公示系統”。

二、在國家企業(yè)信用信息公示系統搜索框輸入“百德福生物科技有限公司”并點擊搜索。

三、點擊搜索出的結果暨百德福生物科技有限公司。

四、通過搜索可知，該企業(yè)為正常存續(xù)狀態(tài)，未列入經營異常目錄，不屬于傳銷。

-肽

中國網-樂亭縣商務局助推企業(yè)走出去赴境外參展

藥物分析：生化藥物分析概論

一、生化藥物的定義
中國藥典分化學藥品、生化藥品、抗生素、放射性藥品、生物制品。
生物制品系指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始材料，采用生物學工藝或分離純化技術制備，并以生物學技術和分析技術控制中間產物和成品質量制成的生物活性制劑。包括疫（菌）苗、毒素、類毒素、免疫血清、血液制品、免疫球膽白、抗原、變態(tài)反應原、細胞因子、激素、酶、發(fā)酵產品、單克隆抗體、dna 重組產品、體外免疫診斷試劑等，供某些疾病的預防、治療和診斷用。
生化藥物一般是系指從動物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化學半合成或用現代生物技術制得的生命基本物質，如氨基酸、多肽、蛋白質、酶、輔酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的結構修飾物等。
二、生化藥物的種類、結構和特點
按結構按功能分類如下：
（一）氨基酸類藥物
1.單氨基酸 亮氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、色氨酸、丙氨酸、賴氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、天門冬氨酸、精氨酸、蘇氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、胱氨酸、酪氨酸、谷氨酸。
2.氨基酸衍生物 n-乙酰-l-半胱氨酸、l-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、s-氨基甲酰半胱氨酸、s-甲基半胱氨酸、谷胺酰胺、s-羥色氨酸、二羥基苯丙氨酸。
3.復合氨基酸注射液 有3s、6s、9s、11s、13s、14s、15s、17s、18s復合氨基酸注射液。s代表氨基酸的種類。
（典型結構）
（二）多肽類藥物
1.垂體多肽 促腎上腺皮質激素（39肽）、促胃液素（5肽）、加壓素（9肽）、催產素（9肽）、α-促黑素（13肽）、-促黑素（18肽）、人-促黑素（22肽）。
2.消化道多肽 促胰液素（胰泌素，27肽）、胃泌素（14肽，17肽和34肽三種）、膽囊收縮素（33肽和39肽、另外還有4肽和8肽）、抑胃肽（43肽）、血管活性腸肽（28肽）、胰多肽（36肽）、神經降壓肽（13肽）、蛙皮肽（10肽和14肽）。
3.下丘腦多肽 促甲狀腺素釋放激素（3肽）、促性腺激素釋放激素（10肽）、生長激素抑制激素（14肽和28肽）、生長激素釋放激素（10肽）、促黑細胞激素抑制激素（3肽和5肽）。
4.腦多肽 由人及動物腦和腦脊液中分離出來的多肽、蛋氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽（均為5肽），由豬或牛垂體、下丘腦、十二指腸得到系列與腦啡肽相關的多肽，有新啡肽（25肽），-內啡肽（31肽），腦活素（由二個肽以上組成的復合物）等。
5.激肽類 血管緊張肽i（10肽）ii（8肽）、iii（7肽）等活性肽。
6.其它肽類 谷脫甘肽（3肽）、降鈣素（32肽）、睡眠肽（9肽）、松果肽（3肽）、素高捷療（分子量為3000的肽為主成分，亦稱血活素），胸腺素（肽）有：a1胸腺素（28肽）、胸腺生長肽2（49肽）、循環(huán)胸腺因子（9肽）、胸腺體液因子（31肽）。
（典型結構）
（三）蛋白類藥物
豬或牛的纖維蛋白原、纖維蛋白、胃膜素（糖蛋白）、明膠、明膠海綿、精蛋白、抑素（糖蛋白）、唾液素（糖蛋白）、腮腺素、水蛭素、肝細胞生長因子。屬蛋白質類的激素尚有生長素、甲狀旁腺素、催乳素、促甲狀腺素、促泡激素（fsh）、人絨毛膜促性腺激素豆、hcg，促黃體激素（lh）。此外，植物來的蛋白類藥物有植物凝集素、天花粉蛋白、蓖麻和相思豆毒蛋白等。
（典型結構）
（四）酶類藥物
1.助消化酶類胃蛋白酶、胰酶、胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶、纖維素脂、脂肪酶（微生物發(fā)酵）、麥芽淀粉酶。
2.蛋白水解酶類 靡蛋白酶、溶菌酶、胰dna酶、菠蘿蛋白酶、天花果蛋白酶、木瓜蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、黑曲霉蛋白酶、膠原蛋白酶、彈性蛋白酶、胰腺、頜下腺及尿激肽釋放酶。
3.凝血酶及抗栓酶 凝血酶（豬、牛血）、凝血酶致活酶、立止血、纖溶酶、尿激酶、鏈激酶、蛇毒凝血酶（ancrod，國內稱溶栓酶、抗栓酶）、蚓激酶、曲纖溶酶。

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